1、1抗肿瘤靶向药物研究进展抗肿瘤靶向药物研究进展2lDNA缺失、突变等遗传原因仅仅是部分肿瘤发生、发展的关键因素l环境诱导、基因调控模式改变而引发的基因组不稳定性及细胞信号网络紊乱是多数肿瘤发生、发展的关键因素l针对单一靶点的靶向治疗药物，如TKI，显示出对特定肿瘤明确的治疗作用l针对与肿瘤发生、发展密切相关的多条信号网络改变的重新调控（Reprogramming）可能提供一种全新的治疗或辅助治疗手段，产生更为持久的治疗效果。Hallmarks of Cancer:The Next Generation.Cell,2011,144(5),646-674 3癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖型肿瘤(Onc
2、ogene Addiction)肿瘤：分子病肿瘤：分子病一种肿瘤、一个基因、一个药物一种肿瘤、一个基因、一个药物例如：乳腺癌例如：乳腺癌HER2Herceptin慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病BCR-ABLImatinib恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤B-RAFPLX4032NSCLCEGFRGefitinib、Erlotinibl肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象因的现象Weinstein于于2002年提出年提出4肿瘤是分子信号网络异常的疾病肿瘤是分子信号网络异常的疾病5手术手术局部治疗切除已知肿瘤局部治疗切除已知肿瘤放疗放疗局部杀灭快速分化的肿瘤细
3、胞局部杀灭快速分化的肿瘤细胞免疫治疗免疫治疗 激发机体特异性免疫应答激发机体特异性免疫应答肿瘤治疗的主要方法靶向治疗靶向治疗 特异性抑制肿瘤生长关键途径特异性抑制肿瘤生长关键途径化疗细胞毒药物化疗细胞毒药物杀灭迅速分化的肿瘤细胞杀灭迅速分化的肿瘤细胞Antisense DNACytoplasmmRNADNAprotein6细胞毒细胞毒 分子靶向肿瘤药物分子靶向肿瘤药物 20112011GleevecIressaAvastin7定义：以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点研制出的抗肿瘤药物被称为抗肿瘤分子靶向药物。它的目标是肿瘤细胞某一蛋白家族的某部分分子，或者是一个核苷酸片段，或者是一种基因产物
4、。主要作用于在正常细胞和肿瘤细胞中差别较大的调控细胞增殖生长的关键分子及其信号转导通路,因此增加了对肿瘤的选择性、降低了对正常组织的毒性。靶向治疗靶向治疗 特异性抑制肿瘤生长关键途径特异性抑制肿瘤生长关键途径8l特异性特异性地作用于癌细胞生长、增殖、扩散、转移中地作用于癌细胞生长、增殖、扩散、转移中 起关键作用的分子（起关键作用的分子（选择性较高）；）；l分子靶点广：细胞膜抗原、分子靶点广：细胞膜抗原、EGFR、VEGFR、酪氨酸、酪氨酸 激酶、法尼基转移酶激酶、法尼基转移酶l结构多种多样：小分子化合物、单克隆抗体（鼠抗、结构多种多样：小分子化合物、单克隆抗体（鼠抗、嵌合、人化）、反义寡核苷酸
5、、天然产物；嵌合、人化）、反义寡核苷酸、天然产物；l杀灭化疗不敏感或耐药的细胞杀灭化疗不敏感或耐药的细胞l可与化疗、放疗等合用。可与化疗、放疗等合用。l毒性小毒性小9分子靶向药物的分类分子靶向药物的分类l抗体类靶向抗肿瘤药物抗体类靶向抗肿瘤药物l小分子化合物类靶向抗肿瘤药物小分子化合物类靶向抗肿瘤药物鼠源性抗体鼠源性抗体人源化抗体人源化抗体嵌合抗体嵌合抗体全人源化抗体全人源化抗体10近年近年FDA 批准治疗肿瘤的单克隆抗体药物批准治疗肿瘤的单克隆抗体药物抗体名称抗体名称商品名商品名靶点靶点抗体类型抗体类型适应证适应证RituximabMabtheraCD20嵌合型，IgG1CD20阳性非霍奇金
6、淋巴瘤TrastuzumabHerceptinHer-2人源化，IgG1Her-2 阳性乳腺癌GemtuzumabMylotaryCD33人源化，IgG4，卡奇霉素偶联急性髓性白血病AlemtuzumabCampathCD52人源化，IgG1B 细胞慢性淋巴细胞白血病IbritumomabZevalinCD20鼠源，IgG1，Y90 标记鼠源B 细胞非霍奇金淋巴瘤TositumomabBexxarCD20IgG2a，I131 标记B 细胞非霍奇金淋巴瘤CetuximabErbituxEGFR嵌合型，IgG1结直肠癌/头颈肿瘤BevacizumabAvastinVEGF人源化，IgG1结直肠癌P
7、anitumumab VectibixEGFR全人，IgG2结直肠癌（三线治疗）PD-1/PDL-1/CTLA4黑色素瘤、肺癌11抗体类靶向抗癌药物的特点抗体类靶向抗癌药物的特点阳性表达者常有效单药有效联合传统化疗药物常有协同作用出现耐药后，停药，再用仍部分有效。121358%45%0 1 2 3 4 5年年59%47%62%70%51%57%83%68%020406080100(%)Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10R-CHOPCHOPSurvival benefit(OS)1
8、4HER-2单抗单抗Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀，贺赛汀)15Her 家族、结构及生物学性质家族、结构及生物学性质16Evolution of EGFRHER module 17Two factors determine the fate of internalised receptor complexes 18Degradat i onR Re ec ce ep pt to or re ex xp pr re es ss si i o on nL Li i g ga an nd db bi i n nd di i n ng gH He et te er ro o/h h
9、o om m o od di i m me er ri i z za at ti i o on nT TK K a ac ct ti i v va at ti i o on na an nd d t ty yr ro os si i n ne et tr ra an ns sp ph ho os sp ph ho or ry yl l a at ti i o on nS Si i g gn na al lt tr ra an ns sd du uc ct ti i o on nR Re ec ce ep pt to or ri i n nt te er rn na al l i i z za
10、at ti i o on nD De eg gr ra ad da at ti i o on n o or rr re ee ex xp pr re es ss si i o on nC Cl l a at th hr ri i n n p pi i t t7 71 12 23 34 46 65 5SurvivalProliferationCell-cycle progressionPPPPPPPPPPPPLigandDegradation orreexpression19Her家族信号传导家族信号传导 202122l约约20%30%的晚期乳腺癌的癌组织中有的晚期乳腺癌的癌组织中有HER2受体
11、基因的过度表达受体基因的过度表达l作用机制：与作用机制：与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在人体体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。l适应症适应症：适用于治疗：适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治：作为单一药物治疗已接受过疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治；与紫杉类药物
12、合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。l赫赛汀单用有效率为赫赛汀单用有效率为11.6%21%，与，与PDD、CTX及泰索帝等联合化疗，及泰索帝等联合化疗，有协同作用，与紫杉醇、阿霉素有相加作用。有协同作用，与紫杉醇、阿霉素有相加作用。HER-2单抗单抗23EGFR单克隆抗体单克隆抗体Cetuximab(IMC-C225，Erbitux爱必妥爱必妥)24作用机制作用机制lIMC-C225对对EGFR亲和力较亲和力较EGF、TGF-强，能竞争性地强，能竞争性地与与EGFR结合（结合（Kd=0.39），它可阻断），它可阻断EGF诱导的诱导的EGFR的的磷酸化。磷酸化。lI
13、MC-C225可促发可促发EGFR受体的内吞降解从而减少其细表面受体的内吞降解从而减少其细表面密度，进而减弱细胞生长信号的传递，这有助于它对肿瘤密度，进而减弱细胞生长信号的传递，这有助于它对肿瘤生长的抑制作用。生长的抑制作用。l降低降低 VEGF、碱性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)、白介素、白介素-8(IL-8)表达，抑制血管生成。表达，抑制血管生成。l抑制抑制bcl-2表达，增加表达，增加bax表达，促进细胞凋亡。表达，促进细胞凋亡。l间接作用：包括补体介导的细胞杀伤间接作用：包括补体介导的细胞杀伤(CDC)和抗体依赖的细胞杀伤和抗体依赖的细胞杀伤(ADCC)效应。
14、效应。25EGFR expression in different tumour typesTumour type Proportion of tumours expressing EGFR(%)Colon 2577Irinotecan-refractory colon 7282Head and neck 43100Pancreatic 3095NSCLC 3284Renal 5093Breast 1491Ovarian 3570Glioma 4063Bladder 7226l头颈部肿瘤放化疗增敏头颈部肿瘤放化疗增敏l对对irinotecan耐药的结直肠癌耐药的结直肠癌l肺癌和乳腺癌等肿瘤的治
15、疗肺癌和乳腺癌等肿瘤的治疗临床临床应用应用27Cell growth inhibition did not always correlate with EGFR expression level Growth inhibitory effects of a single administration of 100 nmol/L cetuximab on a panel of NSCLC cell lines with high,moderate,low,and no EGFR expression using MTT assays 28A-B,effects of cetuximab comb
16、ined with radiation on H226(EGFR-positive)and H520(EGFR-negative)NSCLC xenografts in athymic mice 29Synergistic effects of anti-EGFR antibodies plus radiation on A431 tumour xenografts 30Cetuximab plus radiotherapy(RTX)in squamous cell carcinoma of the head and neck 31与与CTP-11合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿合用治疗其
17、他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率瘤缓解率 22.9%，肿瘤进展延迟，肿瘤进展延迟4.1个月。个月。如果如果CPT-11已经治疗失败，可单独使用，肿瘤反应已经治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率率10.8%，肿瘤进展延迟，肿瘤进展延迟1.5个月。个月。临床疗效临床疗效32BOND studyERBITUX+irinotecan prolongs time to progressionPatients free of progression(%)Time to progression(months)Cunningham et al.N Engl J Med 2004;351:337-345.p0.0
18、01n ERBITUX+irinotecan(n=218)n ERBITUX (n=111)K-ras 与疗效与疗效34 耐耐药药相相关关下下游游分分子子35关键耐药分子关键耐药分子36K-ras 突变突变37Activating mutations of k-ras usually occur in codons 12 and 13 in exon 238Progression-Free Survival and Overall Survival for Wild-Type and Mutant K-ras Subsets39v英国英国期临床研究（期临床研究（MRC COIN）显示，）显示，
19、对对1316例无法手术的晚期结直肠癌患者，例无法手术的晚期结直肠癌患者，在奥沙利铂在奥沙利铂+5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）或卡培）或卡培他滨一线化疗的基础上，加入西妥昔单他滨一线化疗的基础上，加入西妥昔单抗不能改善抗不能改善KRAS野生型患者的野生型患者的OS或或PFSv但基线时有但基线时有0-1处转移或处转移或5-FU治疗者有治疗者有可能从西妥昔单抗治疗中获益可能从西妥昔单抗治疗中获益。v（2011ASCO摘要号摘要号3502）。）。K-ras 与疗效与疗效40VEGF单抗单抗Bevacizumab(Avastin)41阿瓦斯丁阿瓦斯丁（AvastinTM）通用名通用名Bevacizu
20、mab 由由Genentech公司生产公司生产 重组的人类单克隆抗体，拮抗血管重组的人类单克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子内皮生长因子VEGF 有效抑制肿瘤新生血管生成有效抑制肿瘤新生血管生成 Genentech公司的抗癌新药公司的抗癌新药Avastin于于2004年年2月月26日获得美国食日获得美国食品和药品管理局（品和药品管理局（FDA)的批准上市用于一线治疗晚期结直肠癌，这的批准上市用于一线治疗晚期结直肠癌，这是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF)抑制剂。抑制剂。42VEGF:Key factor in Tumor angiogenesi
21、s43肠癌治疗无效肠癌治疗无效加快转移？加快转移？44BSC25 monthsSingle-agent platinum68 monthsPlatinum-based doublets810 monthsMedian survival(months)Schiller,et al.NEJM 2002Schiller,et al.NEJM 2002Sandler,et al.NEJM 2006Sandler,et al.NEJM 2006024681012142000s1990s1980s1970s Platinum-based doublet+Avastin12.3 months Avastin
22、使非小细胞肺癌（非鳞癌）生存期延长使非小细胞肺癌（非鳞癌）生存期延长BSC=best supportive careBSC=best supportive care45延长肺癌无进展生存时间延长肺癌无进展生存时间Time(months)06121824304.56.21.00.80.60.40.20Probability of PFSAvastin 15mg/kg+CPHR=0.66(0.570.77);p2年年l加速期疗效比慢性期差，疗效和生存加速期疗效比慢性期差，疗效和生存600mg/日日400mg/日日l急变期疗效比化疗好，先用作为桥梁过渡到干细胞移植急变期疗效比化疗好，先用作为桥梁过渡
23、到干细胞移植l提高单药剂量或与提高单药剂量或与IFN、Ara-C合用安全性好合用安全性好l与异基因干细胞移植如何结合需探索与异基因干细胞移植如何结合需探索70In Vitro Sensitivity of Non-mutant and Mutant BCR-ABL Against TKIsImatinib(nmol/L)Nilotinib(nmol/L)Dasatinib(nmol/L)Native BCR-ABL260130.8M244V2,000381.3G250E1,350481.8Q252H1,325703.4Y253F3,4751251.4Y253H6,4004501.3E255K5
24、2002005.6E255V6,40043011V299L540N/A18F311L480231.3T315A97161125T315I6,4002,000200F317L1,050507.4F317V350N/A53M351T880151.1E355G2,300N/A1.8F359V1,8251752.2V379I1,630510.8L387M1,000492H396P350410.6H396R1,750411.371Imatinib 治疗 GISTl疗效及生存远超过联合化疗疗效及生存远超过联合化疗l提高剂量未能改善疗效和生存提高剂量未能改善疗效和生存l疗效与突变有关疗效与突变有关(外显子外
25、显子11突变突变外显子外显子9无突变无突变)l进一步探索：巩固、维持疗效；进一步探索：巩固、维持疗效；新辅助化疗的价值。新辅助化疗的价值。72Heinrich et al.Hum Pathol.2002;33:484.Corless et al.Proc Am Assoc Cancer Res.2003;44.Abstract R4447.GIST中中 KIT 和和 PDGFRA 突变突变细胞膜细胞质外显子 11(67.5%)外显子 9(11%)外显子 13(0.9%)外显子 17(0.5%)外显子 12(0.9%)外显子 18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突变突变,7.5%P
26、DGFRA突变。突变。总突变率总突变率:87.4%外显子 14(0.3%)73毒副作用 l病人多能良好耐受。最常见的副作用有恶心、呕病人多能良好耐受。最常见的副作用有恶心、呕吐、腹泻、水肿、肌痛，反应多为轻微。吐、腹泻、水肿、肌痛，反应多为轻微。l少数病人可见肝酶升高，血小板减少症，中性粒少数病人可见肝酶升高，血小板减少症，中性粒细胞减少症，剥脱性皮炎等较为严重的副作用。细胞减少症，剥脱性皮炎等较为严重的副作用。74治疗非小细胞肺癌的新药治疗非小细胞肺癌的新药Iressa(Gefetinib)选择性抑制选择性抑制EGFR酪氨酸激酶：酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033 M
27、Other cellular kinases：IC50 3 M2002年年7月，月，Iressa在日本被批准用于治在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌。肺癌。2003年年5月，月，Iressa又被美国又被美国FDA批准用批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉醇化于治疗经过标准含铂类方案和紫杉醇化疗后仍继续恶化的晚期非小细胞肺癌患疗后仍继续恶化的晚期非小细胞肺癌患者者。75The results of Iressa Non-small-cell lung cancer Trials Assessing Combination Treatment
28、(INTACT)1 and 2 INTACT-1 INTACT-2 Gefitinib 500 mg/dGefitinib 250 mg/dPlacebo Gefitinib 500 mg/dGefitinib 250 mg/dPlacebo Complete response(%)2.13.00.90.62.31.0Partial response(%)47.647.243.231.532.732.5Overall response rate(%)49.750.244.132.135.033.5Median survival time(months)9.929.8611.078.749.82
29、9.921-year survival(%)434145374142Time to progression(months)5.555.855.984.675.325.0676NCIC-CTG Study PA.377lIressa在日本与中国的临床试验结果(27%)lIressa循证医学原则l几个重要性指标:19外显子:L858R(CTGCGG)亮氨酸精氨酸,G719S 苷氨酸丝氨酸 746-759 缺失(敏感性指标)20外显子:T790M 苏氨酸蛋氨酸(耐药)Met 基因扩增Her家族成员78EGFR突变与突变与TKI7980Comparison of PFS by mutation sta
30、tus within treatment armsGefitinib,HR=0.19,95%CI 0.13,0.26,p0.0001No.events M+=97(73.5%)No.events M-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI 0.57,1.06,p=0.1103No.events M+=111(86.0%)No.events M-=70(82.4%)04812162024Time from randomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGF
31、R M+(n=132)Gefitinib EGFR M-(n=91)Carboplatin/paclitaxel EGFR M+(n=129)Carboplatin/paclitaxel EGFR M-(n=85)Hazard ratio 6 mon)-13%PR -Demetri et al,ASCO(2004)-Trial recently stopped efficacy endpoint successfully metModified from Leopold86SU11248(Sutent)q Oxindole,ATP competitiveq Orally bioavailabl
32、eqTargets tumor proliferation,angiogensis,and the stromal compartmentq Inhibits VEGFR,PDGFR at low nMq Also inhibits c-Kit and Flt3,which are mutated in GIST and AML respectively Mendel et al,Clin Cancer Res,2003KinaseIC50(m mM)KinaseIC50(m mM)KDR0.009 0.002 Abl0.8PDGFR 0.008 0.003 IGFR-12.4Kit0.001
33、-0.01Met4Flt30.08-0.25EGFR10Src0.6cdk2108788Motzer RJ,et al.ASCO 2007 0 5 10 15 201.00.80.60.40.20.0时间时间(月月)PFS 率率Hazard ratio=0.53895%CI(0.4390.658)P0.000001舒尼替尼舒尼替尼中位中位PFS:11.0 个月个月(95%CI:10.713.4)IFN-中位中位PFS:5.1 个月个月(95%CI:3.95.6)索坦目前是索坦目前是NCCN指南推荐进展期指南推荐进展期RCC一线治疗（一线治疗（I类证据类证据）TTPSU11248 for ima
34、tinib-resistant GIST舒尼替尼对格列卫耐药舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗的治疗OS舒尼替尼对格列卫耐药舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗的治疗91索拉非尼(sorafenib)lBayer和Onyx公司共同研制 l多靶点药物:Raf-1 和B-Raf丝氨酸和苏氨酸激酶(抑制抑制RAS/RAF/MEK/ERK 通路通路)VEGFR和和PDGFR酪氨酸激酶等酪氨酸激酶等 l2005年12月经(FDA)批准 l用于肾癌、肝癌的治疗 92*Independently assessed06054484236302418126随随 机机 入入 组组 时时 间间 (周周)无无 疾疾 病病 进进 展展 患患 者者 百百 分分 数数00.250.500.751.00中位无进展生存期中位无进展生存期索拉非尼索拉非尼=24 weeks安慰剂安慰剂=12 weeks危险比危险比(S/P)=0.44p-value 3个月个月l与以往评估相比，与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加肿瘤负荷快速增加l症状评分症状评分=2缓慢进展缓慢进展l疾病控制疾病控制6个月个月l与以往评估相比，与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加肿瘤负荷轻微增加l症状评分症状评分3个月个月l孤立性颅外或颅孤立性颅外或颅内进展内进展l症状评分症状评分1化疗持续TKI+/-化疗持续TKI+局部治疗
