1、1抗菌药物的抗菌药物的PK/PDPK/PD理论及理论及其临床意义其临床意义2细细 菌菌人人 体体 RESISTANCEPDINFECTIONIMMUNITYADRPK抗菌药物抗菌药物 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官,而是致病抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官,而是致病菌,药物菌,药物-人体人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素,药代动力学致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素,药代动力学(PK)与药效动与药效动力学(力学(PD)是决定三要素相互关系的重要依据。)是决定三要素相互关系的重要依据。过去对过去对PK与与PD多是分割看待,近年来国外
2、关于多是分割看待,近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学研究工作已得到许多学者的关注,抗菌药物者的关注,抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。理论成为临床优化给药方案的重要依据。3抗菌药物给药方案融入 PK/PD的概念p研究抗菌药物在人体内动态变化中如何发挥抗菌作用,并用PK与PD参数综合描述药物抗菌特征,以期优化给药方案,使抗菌疗效极大化、不良反应最小化、并避免细菌耐药性出现。4567杀菌曲线与抗菌药物分类8抗菌药物抗菌药物PK/PD研究的临床意义研究的临床意义9n新药用药方案的拟定新药用药方案的拟定n评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量
3、和用药间隔用药间隔n不良反应最小化不良反应最小化n避免或减少细菌耐药性避免或减少细菌耐药性10思考?思考?哌拉西林钠他唑巴坦钠注射液小剂量持续静脉泵入给药方案哌拉西林钠他唑巴坦钠注射液小剂量持续静脉泵入给药方案的可行性?的可行性?(一)(一)新药用药方案的拟定新药用药方案的拟定 在在2020世纪世纪70-8070-80年代日本、美国先后开始研制头年代日本、美国先后开始研制头孢菌素、大环内酯类的缓释制剂,从制剂上延长了体孢菌素、大环内酯类的缓释制剂,从制剂上延长了体内药物浓度超过内药物浓度超过MICMIC时间,不仅提高了药物的杀菌活时间,不仅提高了药物的杀菌活性,而且提高了服药的依从性。像日本野
4、义的头孢氨性,而且提高了服药的依从性。像日本野义的头孢氨苄缓释胶囊、美国礼来的头孢克洛缓释片、美国雅培苄缓释胶囊、美国礼来的头孢克洛缓释片、美国雅培的克拉霉素缓释片等。的克拉霉素缓释片等。11n新药用药方案的拟定新药用药方案的拟定n确定给药方案、推测最佳治疗剂量和用药确定给药方案、推测最佳治疗剂量和用药间隔间隔n不良反应最小化不良反应最小化n避免或减少细菌耐药性避免或减少细菌耐药性1213时间依赖性抗菌作用(TMIC)TMIC(%)402010080600204060801000PSSPPISP-PRSPH.influenzae 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌临床用药目的在于维持药物浓度在
5、细菌MIC之上一定时间,一般为之上一定时间,一般为40%给药间歇以上。给药间歇以上。1415n新药用药方案的拟定新药用药方案的拟定n评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔用药间隔n不良反应最小化不良反应最小化n避免或减少细菌耐药性避免或减少细菌耐药性16n氨基苷类抗菌药物属于浓度依赖性抗菌药氨基苷类抗菌药物属于浓度依赖性抗菌药物,评价该类药物临床疗效的主要物,评价该类药物临床疗效的主要PKPKPDPD参数为参数为CmaxCmaxMICMIC。在日剂量不变的情况下,。在日剂量不变的情况下,单次给药较一日多次给药能够得到更高的单次给药较一日多次给药能够得到
6、更高的CmaxCmax,从而使,从而使CmaxCmaxMICMIC比值增大,提高临比值增大,提高临床疗效。床疗效。n但应注意但应注意CmaxCmax不能超过最低毒性剂量。不能超过最低毒性剂量。17氨基糖苷类对氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图与临床疗效关系图注:结果表明注:结果表明Cmax/MIC越高,临床有效率越高,显示了浓度依赖越高,临床有效率越高,显示了浓度依赖 性的特点,性的特点,当当Cmax/MIC达到达到812时,临床有效率高达时,临床有效率高达90,提示可通过增加给药剂量来,提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。提
7、高临床疗效。1819n日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性的发生率。的发生率。n主要的原因为耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取主要的原因为耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基苷类抗菌药物的过程为饱和过程。在低浓度氨基苷类抗菌药物的过程为饱和过程。在低浓度时,细胞摄取氨基苷类抗菌药物即已达到饱和,时,细胞摄取氨基苷类抗菌药物即已达到饱和,提高药物浓度后摄取量不会增加。提高药物浓度后摄取量不会增加。陈佰义PKPD理论指导下的优化抗菌治疗J中国临床感染病杂志,2009,4(2):697220n新药用药方案的拟定新药用药方案的拟定n评价药物的有效性、推测最佳治
8、疗剂量和评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔用药间隔n不良反应最小化不良反应最小化n避免或减少细菌耐药性避免或减少细菌耐药性2122Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳,无突变疗效佳,无突变MSW 疗效可,易突变疗效可,易突变 MIC 无效,亦无突变无效,亦无突变Time post-administrationFrei CR,Burgess DSPharmacodynamic analysis of levofloxacin against Streptococcus pneumoniae with the use of Monte Carlo simulationJPharmacotherapy,2005,25(9):1161 116723赵旭,吴菊芳,任振义,等左氧氟沙星750 mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺炎的多中心临床研究J中国感染与化疗杂志,2014,10(4):24825724赵旭,吴菊芳,任振义,等左氧氟沙星750 mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺炎的多中心临床研究J中国感染与化疗杂志,2014,10(4):2482572526