1、急性缺血性卒中静脉应用阿替普酶纳入及排除标准的科学声明（第十部分）2016.12.01心因性/转换性/诈病性卒中模拟病 一些伴有急性卒中症状和体征的患者会被最终证实为非脑血管疾病，即所谓的卒中模拟病（stroke mimics，SM）。急性卒中综合征患者最后证实为模拟病的比例为1%25%。对无急性缺血性卒中的患者错误地应用阿替普酶也会带来一定的风险和伤害，包括不同程度的颅内和颅外出血，过敏现象如血管性水肿，相关药物资源的浪费及应用药物后需强制于重症监护室进行溶栓后的观察。心因性/转换性/诈病性卒中模拟病 Zinkstok等联合了12家欧洲卒中中心进行了一项多中心的观察性研究，共连续纳入了558
2、1例接受静脉阿替普酶治疗的患者。研究者比较了模拟病患者和缺血性卒中患者的症状性脑出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）发生率欧洲协作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）定义。在这些患者中，最终有100例1.8%，95%可信区间（confidence interval，CI）1.52.2的最终诊断为卒中以外的其他原因。心因性/转换性/诈病性卒中模拟病 模拟病患者更年轻，女性更多，除吸烟和既往卒中或短暂性脑缺血发作外，有更少的血管危险因素。模拟病患者较急性缺血性卒中患者接受治
3、疗的时间点更晚。模拟病队列的组成如下：癫痫发作41%，心因性障碍28%，偏头痛12%，脱髓鞘5%，脑炎3%，脑肿瘤2%，周围性前庭疾病1%，后部可逆性脑病综合征1%，臂丛疾病1%，低血糖1%，鼻窦炎1%，药物和酒精中毒1%，颈椎病1%，原因不明（但确定不是缺血性卒中）2%。心因性/转换性/诈病性卒中模拟病 与缺血性卒中患者相比，模拟病患者的sICH（任何定义）发生率更低。无人发生致命的sICH。接受静脉阿替普酶治疗的模拟病患者3个月时有更多地获得了良好（87.5%vs 55.5%）和极好（75.0%vs 39.5%）的结局（两者均P0.0001）。该研究提示接受静脉阿替普酶治疗的模拟病患者比例
4、很小，而且阿替普酶在模拟病患者中的应用是安全的，因为sICH的发生率很低，模拟病患者中发生的死亡也与应用阿替普酶无关。心因性/转换性/诈病性卒中模拟病 建议：模拟病人群发生症状性颅内出血的风险很低，因此，相较于延迟治疗以发现其他诊断，可能更推荐对此类患者启用静脉阿替普酶治疗（a级推荐；B级证据）。导管操作环境/血管内治疗并发症/卒中综合征 FDA说明和2013年AHA/ASA指南均未特别提及冠状动脉或脑血管导管血管造影术后发生缺血性卒中并发症的患者是否可以静脉应用阿替普酶及其风险。导管操作环境/血管内治疗并发症/卒中综合征 血管造影术后静脉应用阿替普酶的常见并发症包括股动脉入口处血肿、脑出血（
5、intracerebral hemorrhage，ICH）和动脉夹层。大部分研究均未发现任何显著地与血管造影术后静脉使用阿替普酶相关的并发症。导管操作环境/血管内治疗并发症/卒中综合征 基于目前有限的病例系列报道，正在进行（或近期进行过）心脏或脑动脉造影手术的急性缺血性卒中患者，若其进行立即的脑血管内介入治疗，包括在适合的情况下局部应用阿替普酶及颅内动脉闭塞适于进行血管造影时，可获得良好结局。导管操作环境/血管内治疗并发症/卒中综合征 建议：对心脏或脑血管造影术后出现急性缺血性卒中并发症的患者进行静脉阿替普酶治疗是合理的，这取决于患者是否满足通常的入组标准（级推荐；A级证据）。无责任能力患者的
6、知情同意 建议：（1）在紧急情况下，当患者无责任能力又没有法定代理人可以立即作出代理同意时，推荐对符合标准的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗（级推荐；C级证据）。（2）直观地展示静脉阿替普酶治疗的获益和风险有助于共同制订治疗方案决策及进行知情同意的告知及签署（a级推荐；B级证据）。合并应用抗血小板药物 FDA说明中警示，静脉给予阿替普酶合并应用抗血小板药物在急性缺血性卒中患者管理中的安全性仍然未知。30%50%接受阿替普酶治疗的患者会同时服用阿司匹林或其他抗血小板药物。抗血小板药物可通过改善血管再通来增强阿替普酶的作用，但也会增加应用阿替普酶后sICH发生的风险。合并应用抗血小板药物 然
7、而卒中登记分析和临床试验数据显示，预防性服用抗血小板药物的患者发生卒中，进行阿替普酶治疗后，其致残率和死亡率较未服用者并无降低。在 2项N IN D S试验、ECAS S试验和第三次国际卒中试验（Third International Stroke Trial，IST-3）的方案中特别指出，应用阿替普酶24 h内应避免使用阿司匹林。合并应用抗血小板药物 一项有关溶栓试验的Cochrane综述发现，溶栓后更早应用抗血小板药物会增加死亡风险，而增加的风险大部分发生于24 h内。有证据显示，阿替普酶治疗后很快给予阿司匹林治疗的患者其伤害风险增加，抗血小板药物联合阿替普酶溶栓治疗缺血性卒中（Antip
8、latelet Therapy in Combination With Alteplase Thrombolysis in Ischemic Stroke，ARTIS）试验的结果与此相一致。合并应用抗血小板药物 意大利多中心急性卒中试验（Multicentre Acute Stroke TrialItaly，MAST-I）将入组患者随机分配至联合应用链激酶和阿司匹林组或单独应用链激酶组，发现合并应用阿司匹林会增加致命性颅内出血的风险。合并应用抗血小板药物 近期的一项早期研究已证实，低剂量静脉应用阿替普酶联合静脉应用抗血小板药物依菲巴特的方案是安全的。一项更大型的研究正在验证这一方案的有效性。合
9、并应用抗血小板药物 单中心研究、小型多中心研究和临床试验对卒中前服用抗血小板药物的sICH风险的结果不相一致。这些矛盾的结果可能是由样本量不足和发表偏倚造成的。总之，目前的证据提示，抗血小板药物单药治疗可能与sICH风险轻度增加相关，而双抗药物治疗可能与更高的出血风险相关。合并应用抗血小板药物 尽管卒中前服用抗血小板药物会增加接受阿替普酶治疗患者的sICH风险，临床试验证据提示此类患者应用阿替普酶仍然有效。NINDS阿替普酶卒中试验和IST-3试验的亚组分析均显示，卒中前服用抗血小板药物的患者其阿替普酶的有效性与未服抗血小板药物者的差异无显著性。合并应用抗血小板药物 卒中前服用抗血小板药物的患
10、者溶栓的获益似乎大于sICH风险增加带来的害处，而使卒中前应用抗血小板药物并接受静脉阿替普酶治疗患者的功能结局整体上有所改善。向卒中前服用抗血小板药物的患者及其家属说明，虽然应用阿替普酶会使出血风险有小幅增加，但出血风险增加并不会抵消使用阿替普酶带来的获益，这样的建议是合理的。合并应用抗血小板药物 建议：（1）不推荐在静脉应用阿替普酶24 h内联合应用阿司匹林（或其他抗血小板药物）（级推荐；C级证据）。（2）在临床试验以外，不推荐联合应用其他可抑制糖蛋白b/a受体的静脉抗血小板药物（级推荐；B级证据）。（3）在有阿替普酶治疗获益超过可能轻度增加的sICH风险的证据时，可推荐接受抗血小板药物单药
11、治疗的患者静脉应用阿替普酶（级推荐；A级证据）。（4）在有阿替普酶治疗获益超过可能增加的sICH风险证据时，可推荐可联合抗血小板药物治疗（例如阿司匹林和氯吡格雷）的患者静脉应用阿替普酶（级推荐；B级证据）。药物使用（可卡因）FDA说明和2013年AHA/ASA指南均未对继发于药物使用的缺血性卒中作出任何特别说明，但大多数情况下此类患者均被排除于参加溶栓试验。非法药物使用，特别是可卡因使用，被认为是年轻人发生急性缺血性卒中的一项危险因素。可卡因相关性缺血性卒中的可能机制包括血管收缩、血小板聚集增加、动脉粥样硬化加速和血管细胞死亡导致血管损伤和夹层。药物使用（可卡因）对29例此类患者与75例接受阿
12、替普酶治疗的无药物滥用的缺血性卒中患者进行了比较。尽管可卡因相关性缺血性卒中患者的病情更为严重，可卡因组并无sICH发生，且两组的总体结局相似。药物使用（可卡因）建议：在无其他排除标准时，对非法药物使用相关性的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗是合理的（a级推荐；C级证据）。镰状细胞病 SCD是一种可影响血红蛋白结构的最常见遗传性疾病，血红蛋白分子的结构改变（称为血红蛋白S）使红细胞变得更加僵硬、不规则和脆弱，不易通过血管且无法变形和有效地输送氧气。SCD患者可因血管闭塞造成的疼痛发作而导致镰状细胞危象。常见的诱发因素包括低氧、发热、感染、缺水和低温暴露。动脉和静脉性卒中是SCD最为严重的
13、并发症，常见于儿童。FDA说明和2013年AHA/ASA指南均未对继发于镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）的缺血性卒中患者使用阿替普酶作出任何特别说明。镰状细胞病 SCD患者发生卒中的常见危险因素包括血红蛋白低水平、白细胞高计数、高血压、无症状脑梗死、急性胸痛病史和经颅多普勒平均高流速（200 cm/s）。STOP研究显示输血治疗可将卒中风险由10%/年降至1%/年。近期的一项单盲随机化临床试验共纳入了190例罹患镰状细胞贫血的患儿儿（平均年龄10岁），研究者揭示规律的输血治疗可降低镰状细胞贫血患儿的脑梗死复发率。对经颅多普勒平均流速升高的患者给予最优水化、纠正低血压
14、和低氧血症及交换输血治疗以使其血红蛋白降至低于30%开始成为标准常规。镰状细胞病 Sidani等报道了一例携带血红蛋白S的21岁男性患者，出现了广泛的静脉窦血栓，而血细胞交换和静脉肝素治疗均无效，应用阿替普酶后静脉得以再通。镰状细胞病 建议：（1）对SCD导致的缺血性卒中，其急性管理应包括最优水化、纠正低氧血症和系统性低血压及血液交换以降低血红蛋白S的水平比例（级推荐；B级证据）。（2）对于伴有SCD的患儿和成年患者出现急性缺血性卒中后静脉应用阿替普酶，目前尚无充足的证据（b级推荐；C级证据）。总结 心因性/转换性/诈病性卒中模拟病：模拟病人群发生症状性颅内出血的风险很低，因此，相较于延迟治疗
15、以发现其他诊断，可能更推荐对此类患者启用静脉阿替普酶治疗（a级推荐；B级证据）。导管操作环境/血管内治疗并发症/卒中综合征：对心脏或脑血管造影术后出现急性缺血性卒中并发症的患者进行静脉阿替普酶治疗是合理的，这取决于患者是否满足通常的入组标准（级推荐；A级证据）。总结无责任能力患者的知情同意：（1）在紧急情况下，当患者无责任能力又没有法定代理人可以立即作出代理同意时，推荐对符合标准的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗（级推荐；C级证据）。（2）直观地展示静脉阿替普酶治疗的获益和风险有助于共同制订治疗方案决策及进行知情同意的告知及签署（a级推荐；B级证据）。合并应用抗血小板药物：（1）不推荐在
16、静脉应用阿替普酶24 h内联合应用阿司匹林（或其他抗血小板药物）（级推荐；C级证据）。（2）在临床试验以外，不推荐联合应用其他可抑制糖蛋白b/a受体的静脉抗血小板药物（级推荐；B级证据）。（3）在有阿替普酶治疗获益超过可能轻度增加的sICH风险的证据时，可推荐接受抗血小板药物单药治疗的患者静脉应用阿替普酶（级推荐；A级证据）。（4）在有阿替普酶治疗获益超过可能增加的sICH风险证据时，可推荐可联合抗血小板药物治疗（例如阿司匹林和氯吡格雷）的患者静脉应用阿替普酶（级推荐；B级证据）。总结 药物使用（可卡因）：在无其他排除标准时，对非法药物使用相关性的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗是合理的（a级推荐；C级证据）。镰状细胞病：（1）对SCD导致的缺血性卒中，其急性管理应包括最优水化、纠正低氧血症和系统性低血压及血液交换以降低血红蛋白S的水平比例（级推荐；B级证据）。（2）对于伴有SCD的患儿和成年患者出现急性缺血性卒中后静脉应用阿替普酶，目前尚无充足的证据（b级推荐；C级证据）。
