1、致致QT延长药物的研究延长药物的研究背 景 I 获得性的长获得性的长QT综合征同许多药物相关综合征同许多药物相关,而这些药物而这些药物因同多种心律失常事件及心源性猝死有关因同多种心律失常事件及心源性猝死有关,已退出市已退出市场场.这些药物大多作用于这些药物大多作用于HERG，导致心肌细胞内特定，导致心肌细胞内特定钾电流钾电流(IKr)减少及延迟心室复极过程减少及延迟心室复极过程.目前将体表心电图目前将体表心电图(ECG)上上QT间期延长作间期延长作为心脏或非心脏性药物的致尖端扭转性室速潜为心脏或非心脏性药物的致尖端扭转性室速潜能的一种标志。最近，继非心脏性药物特非那能的一种标志。最近，继非心脏
2、性药物特非那定定*及西沙比利及西沙比利*致心源性猝死的几项各案报道心源性猝死的几项各案报道后后,美国食品药品管理局美国食品药品管理局(FDA)建议制药公司对建议制药公司对所有新药都需测定其潜在的致所有新药都需测定其潜在的致QT延长作用延长作用.(*)Woosley RL,Chen Y,Freiman JP,Gillis RA.Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine.JAMA 1993 Mar 24;269(12):1532-6.(*)Mohammad S,Zhou Z,Gong Q,January CT.Blockage of t
3、he HERG human cardiac K+channel by the gastrointestinal prokinetic agent cisapride.Am J Physiol 1997 Nov;273(5 Pt 2):H2534-H2538.背 景 II 上述药物对体表心电图上上述药物对体表心电图上QT间期的延长并非一成间期的延长并非一成不变不变,提示以心电图为标记的局限性提示以心电图为标记的局限性.因此，除测定因此，除测定QT间期外，设计一种方法间期外，设计一种方法通过通过依靠其他参数来评价药物诱导的致复极异常心脏毒依靠其他参数来评价药物诱导的致复极异常心脏毒性以及反映性以及
4、反映IKr的阻滞程度显得非常重要。的阻滞程度显得非常重要。先天性或获得性先天性或获得性LQTS中中,QTc超过超过500ms作为尖端作为尖端扭转型室速扭转型室速(TdPs)发生的明确易感因素已被广为接受发生的明确易感因素已被广为接受,而而QTc小于小于500ms时室速的发生风险相对降低时室速的发生风险相对降低.大多数大多数获得性或先天性获得性或先天性LQTS患者表现为患者表现为QTc500ms,该临界该临界值对明确诊断诊及预后评估的意义都模棱两可值对明确诊断诊及预后评估的意义都模棱两可(*).用以用以识别先天性识别先天性LQTS室性心律失常易感性并评价药物对室性心律失常易感性并评价药物对IKr
5、的抑制作用的新的生物标记物的出现的抑制作用的新的生物标记物的出现,弥补了弥补了QT间间期测量的不足，引起了人们极大的兴趣。期测量的不足，引起了人们极大的兴趣。本文阐述了在过去本文阐述了在过去2-3年间纽约罗彻斯特心脏随访研年间纽约罗彻斯特心脏随访研究项目中的五个研究究项目中的五个研究.其中多个研究与药物公司及其中多个研究与药物公司及CROs合作进行合作进行.(*)Couderc JP,McNitt S,Xia J,Zareba W,Moss AJ.Repolarization morphology in adult LQT2 carriers with borderline prolonged
6、 QTc interval.Heart Rhythm 2006 Dec;3(12):1460-6.我们已经在先天性LQTS中掌握了什么?T波形态同先天性 LQTS Moss AJ,Zareba W,Benhorin J et al.ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome.Circulation.1995;92:2929-2934.基于对基于对153个家系成员连锁标记的观察个家系成员连锁标记的观察:染色体染色体 3(n=47),染色体染色体 7(n=30),染色体染色
7、体 11(n=76)1995年发表的先天性年发表的先天性 LQTS患者表型基因患者表型基因型的相关性研究型的相关性研究*支持体表心电图上支持体表心电图上T波形态学波形态学的改变同复极离子流异常动力学的联系的改变同复极离子流异常动力学的联系.3号染号染色体色体SCN5A钠通道基因突变的患者有特征性的钠通道基因突变的患者有特征性的晚发晚发T波波,而这同而这同7号染色体上异常基因携带者号染色体上异常基因携带者(HERG/KCNH2 突变突变,LQT2)的振幅低、中度的振幅低、中度延迟的延迟的T波明显不同，这两种复极形式同波明显不同，这两种复极形式同11号染号染色体异常基因携带者色体异常基因携带者(K
8、CNQ1,LQT1)的基底宽、的基底宽、延迟的延迟的T波也不相同波也不相同.(*)Moss AJ,Zareba W,Benhorin J et al.ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome.Circulation.1995;92:2929-2934.T波形态学研究的合理性 LQTS的早期诊断很必要的早期诊断很必要,因为多种预防性治疗可以有效减因为多种预防性治疗可以有效减少致死性心律失常的发生风险少致死性心律失常的发生风险.尽管基因检测是验证尽管基因检测是验证LQTS
9、患者患者异常基因的金标准异常基因的金标准,但其并不容易实施但其并不容易实施(患者拒绝患者拒绝),过于昂贵过于昂贵,或确或确定结果定结果.因此因此,评价电脑评价电脑ECG对对LQTS疑似患者的临床初筛疑似患者的临床初筛(先于先于基因分型基因分型)是否有效显得非常重要是否有效显得非常重要,该研究有两个特殊目的该研究有两个特殊目的:研究研究 1:T波形态学能否增加波形态学能否增加QT间期接近正常的间期接近正常的LQTS基因突变基因突变携带者的识别率？携带者的识别率？研究研究 2:T波形态是否能鉴别基因特异性的波形态是否能鉴别基因特异性的LQT综合征综合征?LQTS的早期诊断很必要的早期诊断很必要,因
10、为不同预防性治因为不同预防性治疗可以有效减少致死性心律失常的发生风险疗可以有效减少致死性心律失常的发生风险:外科外科去神经、去神经、beta-受体阻滞剂、心脏起搏器及植入型受体阻滞剂、心脏起搏器及植入型除颤器除颤器.诊断依靠患者的心脏病史、校正心率后诊断依靠患者的心脏病史、校正心率后QTc的延长的延长.首先首先,多个国际注册的先天性多个国际注册的先天性LQTS的研究显的研究显示示:QTc的延长并不能作为识别的延长并不能作为识别LQTS的最佳指标的最佳指标,也无助于识别基因突变类型也无助于识别基因突变类型(KVLQT1,KCNH2,SCN5A).体表心电图上体表心电图上:10-15%的的LQTS
11、患者并没有异常的患者并没有异常的QTc延长延长(1),因此因此,人们可能会质人们可能会质疑将异常疑将异常T波形态作为波形态作为LQTS突变表型的益处。突变表型的益处。其次其次,这些患者中这些患者中,仅确定是否有仅确定是否有LQTS是不够是不够的的,明确患者的突变类型极大的利于选择合适的治明确患者的突变类型极大的利于选择合适的治疗策略疗策略.尽管基因检测是明确尽管基因检测是明确LQTS患者基因异常患者基因异常的金标准的金标准,但其并不容易被接受但其并不容易被接受(患者拒绝患者拒绝),过于昂过于昂贵贵,或确定结果太慢或确定结果太慢.因此，评价电脑因此，评价电脑ECG用于用于LQTS疑似患者的临床初
12、筛疑似患者的临床初筛(先于基因分型先于基因分型)的有效的有效性显得非常重要。性显得非常重要。(1)Zareba W,Moss AJ,Schwartz PJ et al.Influence of genotype on the clinical course of the long-QT syndrome.International Long-QT Syndrome Registry Research Group.N Engl J Med 1998 October 1;339(14):960-5 LQT2患者的复极波形 Couderc JP,McNitt S,Xia J,Zareba W,Mos
13、s AJ.Repolarization morphology in adult LQT2 carriers with borderline prolonged QTc interval.Heart Rhythm 2006 December;3(12):1460-6 Couderc JP,McNitt S,Xia X,Zareba W,Moss A.J.Discrimination of hERG carrier from non-carrier patients with borderline prolonged QTc intervals.Computers in Cardiology,Va
14、lencia Spain,IEEE Computers Press,2005 p.125-8 研究研究 1研究#1:-所有所有 QTc 值值(n=159)-接近正常的接近正常的QTc间期间期(390 to 470 ms,n=95)LQT2患者QT间期的分布*Bazet 校正 QT 间期研究研究 1 研究研究1由基因检查确定为由基因检查确定为KCNH2突变的人群组成突变的人群组成.本本组包括国际组包括国际LQTS注册研究中的注册研究中的52个家系个家系.经检测证实的经检测证实的遗传型遗传型LQTS家系成员被分为携带者和非携带者家系成员被分为携带者和非携带者.本分析并本分析并没有包括没有包括17岁
15、以下的受试者岁以下的受试者,因为因为T波形态与年龄有关波形态与年龄有关,且且成年前常观察到复极异常成年前常观察到复极异常.(*).应用标准化基因检测确定每应用标准化基因检测确定每位受试者的位受试者的KCNH2突变突变.所有受试者签署基因和临床研究所有受试者签署基因和临床研究的知情同意书的知情同意书.我们研究该人群中我们研究该人群中QTc值的分布值的分布.此分布显示此分布显示LQT2突突变携带者和非携带者之间有明显重叠区域变携带者和非携带者之间有明显重叠区域.该该“灰色灰色”区区域解释了以域解释了以QT间期作为间期作为LQTS标记的局限性标记的局限性.选择选择QTc在在390至至470ms的心电
16、图的心电图,我们建立了我们建立了QT间期接近正常的亚间期接近正常的亚组组(最初研究人群的最初研究人群的60%).应用数字标准应用数字标准12导心电图对此研究人群进行描记导心电图对此研究人群进行描记.B.Surawicz and S.R.Parikh,Prevalence of male and female patterns of early ventricular repolarization in the normal ECG of males and females from childhood to old age,J.Am.Coll.Cardiol.,vol.40,no.10,pp.
17、1870-1876,Nov.2002 研究人群非非-受体阻滞剂治疗非非-受体阻滞剂治疗390QTc470非携带者非携带者携带者携带者非携带者非携带者携带者携带者 N90694649女性女性(%)61.158.078.359.2*年龄年龄(岁岁)32.914.437.817.032.413.836.716.6既往既往CE5.631.9*6.526.5*心率心率(次次/分分)71.713.867.012.6*76.213.166.712.6*CE:心脏事件*p0.05,p0.01 非携带及携带人群进行比较研究研究 1 该研究集中分析无该研究集中分析无-受体阻滞剂治疗及受体阻滞剂治疗及QTc接近正常
18、的亚组接近正常的亚组.因为钾离子流可被自主神经系统因为钾离子流可被自主神经系统调整调整,所以应用所以应用-受体阻滞剂可以影响复极过程受体阻滞剂可以影响复极过程并潜在影响并潜在影响T波形态波形态.该研究分析了该研究分析了46名名KCNH2/HERG基因突变携带者及基因突变携带者及49名非携带者名非携带者.LQT2携带者中女性比例明显偏低携带者中女性比例明显偏低.同预期一同预期一致的是致的是,基因突变携带者心脏事件发生率高基因突变携带者心脏事件发生率高,且心且心率偏低率偏低(p=0.05).复极参数非携带者非携带者携带者携带者人数人数4649T波幅度波幅度(mV)0.240.120.160.07*
19、QT 峰峰(ms)293.924.5336.233.6*QT(ms)368.928.4428.1 35.5*QTc(ms)412.617.7435.418.6*RR(ms)807.1136.2972.7149.1*R(mV/标准标准)-0.0170.009-.0100.005*L(mV/标准标准)0.0130.0060.0060.003*TpTe(ms)74.79.993.025.8*T 对称对称0.800.360.760.38T波对称是指T波左右支斜率的比率*p0.05研究研究 1 上表显示，测量上表显示，测量LQT2携带者及非携带携带者及非携带者者(QTc接近正常接近正常)的心电图得到的复
20、极参数的心电图得到的复极参数的平均值及标准差的平均值及标准差.大部分参数提示两组间大部分参数提示两组间有统计学差异有统计学差异,如前者如前者QT间期的延长更长、间期的延长更长、T波振幅更低、复极更慢波振幅更低、复极更慢(T波上升和下降斜波上升和下降斜率），但率），但T波对称并没有提示两组有显著差波对称并没有提示两组有显著差异异.应用T波形态鉴别携带及非携带者模型中校正性别Log(p/(1-p)=-44.0+0.083QTc-0.013RR-318L非非-受体阻滞剂治疗,390QTc470研究研究 1 应用多参数统计模式验证应用多参数统计模式验证T波形态的意义波形态的意义.在逐步回归模式中在逐步
21、回归模式中,不管有无不管有无LQT2突变，突变，T波左斜率波左斜率可改善患者的心电图分级可改善患者的心电图分级.此图描述了以此图描述了以QTc,RR及及T波左斜率为模式的波左斜率为模式的ROC曲线曲线.在幻灯片底部列出了最在幻灯片底部列出了最适模式的逻辑方程适模式的逻辑方程.此模式经过性别校正此模式经过性别校正.该预初研究的主要结果证实，当用临界该预初研究的主要结果证实，当用临界QTc区分区分LQT2携带及非携带者时携带及非携带者时,T波形态可作为波形态可作为QT延长的补延长的补充；充；QT间期接近正常的间期接近正常的KCNH2基因突变携带者基因突变携带者T波波形态发生显著改变形态发生显著改变
22、.作为 LQTS表型表达的T波形态 Vaglio M,Couderc JP,McNitt S,Zareba W,Moss AJ.ECG-based method for identifying kvLQT1/KCNE1 or HERG mutation in patients with the long QT syndrome.Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology February 21st,2006,Atlanta,GA in JACC Vol.47 no.4(Supp A):13A Vaglio M
23、,Couderc JP,Xia X,Zareba W.Quantitative Repolarization Patterns Identifying KvLQT1 and KCNH2 Mutation in Patients with the Long QT Syndrome,Heart Rhythm 2007,in press.研究研究2研究研究#2:LQTS是一种由离子通道结构和功能缺陷所是一种由离子通道结构和功能缺陷所致的遗传性心律失常致的遗传性心律失常.由于由于LQTS患者室速可演变患者室速可演变成室颤及心脏停搏成室颤及心脏停搏,所以其心脏猝死的风险较高所以其心脏猝死的风险较高.随着
24、医生及患者对随着医生及患者对LQTS认识的增加认识的增加,越来越多的越来越多的处于处于QTc临界值的患者被怀疑患此疾病临界值的患者被怀疑患此疾病.因此开发因此开发一种心电图方法以利于医生确诊一种心电图方法以利于医生确诊LQTS,并明确不并明确不同基因型的临床需求越来越大同基因型的临床需求越来越大.尽管基因检测是尽管基因检测是验证验证LQTS患者基因异常的金标准患者基因异常的金标准,但其并不易但其并不易被实施被实施(患者拒绝患者拒绝),过于昂贵过于昂贵,或确定结果太或确定结果太慢慢.LQTS基因型常同特殊心电图表型相关基因型常同特殊心电图表型相关,然而然而,同致病基因的外显率相似，目测同致病基因
25、的外显率相似，目测T波形态所得的波形态所得的心电图表型有极大的差别和重叠心电图表型有极大的差别和重叠.因此因此,评价电脑评价电脑ECG用于用于LQTS疑似患者的疑似患者的临床初筛临床初筛(先于基因分型先于基因分型)的有效性显得非的有效性显得非常重要。常重要。由于不同类型由于不同类型LQTs的预后和处理各异，的预后和处理各异，因此临床上很有必要区分不同基因型如因此临床上很有必要区分不同基因型如LQT1及及LQT2。本病例中。本病例中,因为两组因为两组QT间间期都延长期都延长,所以所以QT/QTc的延长并不是有用的延长并不是有用的标记的标记.研究人群 健康组健康组LQT1LQT2人数（女）人数（女
26、）38(29%)49(71%)25(76%)年龄（岁）年龄（岁）27.5 8.134.3 10.2 35.5 9.4 Beta受体受体阻滞剂阻滞剂(%)06344RR(ms)767 74849 110 837 134QT(ms)360 20450 38 466 70 QTc F(ms)394 16478 29 494 49 QTc B(ms)413 17493 29 510 41 Average values and standard deviations for overall diurnal period.Measurements are from lead V5.QTc B:heart-
27、rate corrected QT using Bazetts formula;QTc F:QTc corrected using Fridericia formula.:p 0.05 in comparison to healthy.研究研究 2 研究人群包括研究人群包括26个个LQT1家系和家系和19个个LQT2家系中的家系中的49个个LQT1和和25个个LQT2携带携带者者.标准基因检测方法确定标准基因检测方法确定KCNH2及及KvLQT1 突变，突变，38名无关的健康受试者作名无关的健康受试者作为对照为对照.所有个体行所有个体行24小时小时Holter记录记录:12导数导数字记录器字记
28、录器H12(H-12 记录器记录器,Mortara Instrument,Milwaukee,WI).描记描记LQT1及及LQT2患者慢心率及延长的患者慢心率及延长的QT间期的特间期的特征征.-动态动态 Holter ECGs:-Holter H12记录器提供记录器提供12导心电图信号导心电图信号(Mortara Instrument,Milwaukee,WI).-振幅分辨率振幅分辨率:12 bits(6.25 V)-采样频率采样频率:180Hz-心电图记录时间心电图记录时间:24 hoursHolter ECG 记录研究研究2-静态复极间期测量静态复极间期测量:基于基于10次连续搏动的典型搏
29、动次连续搏动的典型搏动-静态静态:先前五分钟内的先前五分钟内的RR300 ms-HR 稳定性稳定性:|RR|10%-窦性搏动窦性搏动 所有所有Holter心电图均用同类型仪器记录心电图均用同类型仪器记录24小时小时:数数字化字化12导记录器导记录器 H12(H-12 记录器记录器,Mortara Instrument,Milwaukee,WI)提供提供180Hz采样频率及采样频率及12bit振幅分辨率的数字心电图信号。振幅分辨率的数字心电图信号。8个原始导联做记个原始导联做记录录,剩余剩余4导联导联(加压肢体导联加压肢体导联 aVR,aVL,aVF 及及 III导导)做计算做计算.应用应用H-
30、Scribe扫描软件扫描软件(HScribe,Mortara Instrument,Milwaukee,WI)对心搏进行分类对心搏进行分类,比要时进比要时进行手动测量并矫正行手动测量并矫正.测量的测量的QT间期及间期及T波振幅等心搏信波振幅等心搏信息以息以XML格式输出格式输出,用用COMPAS软件软件(复极化综合分析软复极化综合分析软件件,University of Rochester Medical Center Rochester,NY)整合。整合。为确保复极稳定性及增加信号噪声率为确保复极稳定性及增加信号噪声率,我们采用以下我们采用以下方法方法:Holter记录以记录以10个连续窦性搏
31、动进行分段个连续窦性搏动进行分段.典型搏典型搏动动(中位搏动中位搏动)由搏动所在段之前至少由搏动所在段之前至少5分钟内心率稳定分钟内心率稳定的的10个连续搏动计算而得。心率稳定即先前五分钟内个连续搏动计算而得。心率稳定即先前五分钟内,RR间期的变化小于间期的变化小于300ms.如果如果9个个RR间期保持在平均间期保持在平均值值10%范围内范围内,第第10次搏动即为稳定。次搏动即为稳定。QT间期及间期及T波波振幅的测量基于振幅的测量基于II导稳定的典型搏动。导稳定的典型搏动。不同心率的QT 间期延长Baseline vs.320 mg:p0.05 for all RR bins;Baseline
32、 vs.160mg:p0.17,p1100ms).这种这种显著延长与目前关于慢心率下复极过程中显著延长与目前关于慢心率下复极过程中ikr电流起首电流起首要作用的最新认识相一致要作用的最新认识相一致.如果某如果某LQT2患者的患者的IKr离子离子动力下降动力下降,则可预测该患者慢心率下则可预测该患者慢心率下QT延长更为明显。延长更为明显。此外，这张幻灯说明了两组均存在此外，这张幻灯说明了两组均存在QT延长延长,因此用因此用QT间期区分不同的间期区分不同的LQTS突变类型突变类型(lQT1 vs.LQT2)意意义不大。义不大。T波向量测量,HR相关性与LQTS 突变 基础状态 vs.320mg:所
33、有RR bins显著差别 p0.05 基础状态 vs.160mg:所有RR bins显著差别 p0.05160 mg vs.320 mg:RR750 ms时 p=0.05 研究研究 2 这张幻灯显示了两突变组与健康人之间这张幻灯显示了两突变组与健康人之间在不同心率下在不同心率下T波振幅的差异，波振幅的差异，RR bin方法方法表明了它们的相关性表明了它们的相关性.LQT1及及LQT2的的T波波振幅与心率的相关性呈不同特征振幅与心率的相关性呈不同特征.LQT2的的T波振幅同心率不相关，而在健康人及波振幅同心率不相关，而在健康人及LQT1患者中该相关性尚存。患者中该相关性尚存。LQT1及LQT2患
34、者的不同之处 确诊LQT2的敏感度和特异度基于最佳的概率值。模型模型敏感度敏感度特异度特异度Clinical56%57%ECG90%91%VCG96%96%研究研究 2我们研究复极参数区分我们研究复极参数区分LQTS突变类型的意义突变类型的意义.为此开发了了为此开发了了3种多变量模型种多变量模型:1)模式仅依靠模式仅依靠QT及及RR间期间期(QT-RR 模式模式),2)模式基于向量参数模式基于向量参数(QT,RR,T波速度波速度)3)模式基于心电向量参数模式基于心电向量参数（前两种模式参数的组合（前两种模式参数的组合)，选择不同模式来调，选择不同模式来调整参数的数目整参数的数目.使用向量或心电
35、向量信号中的形使用向量或心电向量信号中的形态学参数可显著增加突变类型的区别度，仅使态学参数可显著增加突变类型的区别度，仅使用用QT及及RR,敏感度及特异度接近敏感度及特异度接近50%,而增加复而增加复极形态可使敏感性和特异性都接近极形态可使敏感性和特异性都接近95%。结论 LQTS患者的心电图显示了患者的心电图显示了QT间期的延长及异常的间期的延长及异常的T波形态波形态.计算方法有助于对向量心电图中计算方法有助于对向量心电图中T波形态定量分析波形态定量分析.我们开发的模式提示我们开发的模式提示T波形态测量可有效确诊波形态测量可有效确诊LQT2患者并区别患者并区别LQTS的不同突变类型的不同突变
36、类型(LQT1 vs.LQT2).预初结果尚需独立样本研究资料证实。预初结果尚需独立样本研究资料证实。研究研究 1&2 总之，我们发现数字总之，我们发现数字Holter记录中采用简便参记录中采用简便参数自动量化数自动量化T波形态波形态,可有效区分可有效区分LQT1及及LQT2携携带者，区分两种带者，区分两种LQTS基因型时基因型时,T波形态比波形态比QT间间期更为有效。期更为有效。复极波形在获得性LQTS中的作用 复极波形可能对先天性复极波形可能对先天性LQTS有有效作用有有效作用,但但其在获得性其在获得性LQTS中的作用并未深入研究。先天中的作用并未深入研究。先天性或获得性性或获得性LQTS
37、中中,QTc间期超过间期超过500ms作为尖作为尖端扭转型室速发生的明确易感因素已被广为接受端扭转型室速发生的明确易感因素已被广为接受,QT间期延长小于间期延长小于500ms时室速发生风险相对降低。时室速发生风险相对降低。该临界值对明确诊断诊及预后评估的意义都模棱该临界值对明确诊断诊及预后评估的意义都模棱两可两可(*).用以识别先天性用以识别先天性LQTS室性心律失常易感室性心律失常易感性并评价药物对性并评价药物对IKr的抑制作用的新的生物标记物的抑制作用的新的生物标记物的出现的出现,弥补了弥补了QT间期测量的不足，引起了人们间期测量的不足，引起了人们极大的兴趣。极大的兴趣。分析先天性分析先天
38、性LQTS患者的患者的ECG记录提示，记录提示，T波波形态改变同离子异常有关。大多数致尖端扭转性形态改变同离子异常有关。大多数致尖端扭转性室速药物与心肌细胞快钾电流减少有关。鉴于此，室速药物与心肌细胞快钾电流减少有关。鉴于此，我们研究我们研究T波形态在获得性波形态在获得性LQTS中的作用中的作用.引言 由于大多数药物因减弱心肌细胞快钾电流致由于大多数药物因减弱心肌细胞快钾电流致心脏毒性而已经退出市场。心脏毒性而已经退出市场。快速延迟整流钾通道快速延迟整流钾通道(Ikr)阻滞剂主要延长阻滞剂主要延长M细细胞的胞的APD,增加心室内电压梯度增加心室内电压梯度(1)心室复极过程中心室复极过程中,快钾
39、电流快钾电流(IKr)及慢钾电流及慢钾电流(IKs)的心率依赖性作用不同。的心率依赖性作用不同。(2)(1)Antzelevitch C,Shimizu W.Cellular mechanisms underlying the long QT syndrome.Curr.Opin.Cardiol 2002 Jan;17(1):43-51(2)Jurkiewicz NK,Sanguinetti MC.Rate-dependent prolongation of cardiac action potentials by a methanesulfonanilide class III antiar
40、rhythmic agent.Specific block of rapidly activating delayed rectifier K+current by dofetilide.Circ.Res.1993 Jan;72(1):75-83 该预初试验已经研究了该预初试验已经研究了IKr阻滞剂对阻滞剂对T波波形态及复极信号与心率关系的影响。形态及复极信号与心率关系的影响。研究假设 我们假设快速延迟整流钾电流减少与异常的我们假设快速延迟整流钾电流减少与异常的T波静态及动态特征有关波静态及动态特征有关.基于对基于对IKr阻滞药物的两个回顾性研究阻滞药物的两个回顾性研究,我们研我们研究服用两种
41、药物的健康人的异常心电图特点究服用两种药物的健康人的异常心电图特点:研究研究 3:索他洛尔对索他洛尔对T波形态的影响波形态的影响 研究研究 4:莫西沙星是否同莫西沙星是否同T波形态改变有关？波形态改变有关？在此介绍两个附加研究在此介绍两个附加研究(研究研究3 和和4),服服用索他洛尔及莫西沙星的两组独立健康人用索他洛尔及莫西沙星的两组独立健康人群。研究群。研究3的目的是基于的目的是基于Holter记录的复极记录的复极信号信号,识别索他洛尔诱导的识别索他洛尔诱导的IKr抑制效应，而抑制效应，而研究研究4则应用标准则应用标准12导心电图来评价服用莫导心电图来评价服用莫西沙星的健康人心电图的改变。西
42、沙星的健康人心电图的改变。索他洛尔研究 Sarapa N,Morganroth J,Couderc JP,Francom SF,Darpo B,Fleishaker JC,McEnroe JD,Chen WT,Zareba W,Moss AJ.Electrocardiographic identification of drug-induced QT prolongation:assessment by different recording and measurement methods.Ann.Noninvasive.Electrocardiol.2004 Jan;9(1):48-57 C
43、ouderc JP,Zareba W,Moss AJ,Sarapa N,Morganroth J,Darpo B.Identification of sotalol-induced changes in repolarization with T wave area-based repolarization duration parameters.J Electrocardiol 2003;36 Suppl:115-20.Couderc JP,Vaglio M,Xia X et al.Impaired T-amplitude adaptation to heart rate character
44、izes Ikr-inhibition in the congenital and acquired forms of the long-QT syndrome.Journal of Cardiovascular Electrophysiology.In press 2007.研究研究 3研究研究#3:在获得性在获得性LQTS中中,对快速活化整流钾通道对快速活化整流钾通道(IKr)的抑的抑制是药物诱导的复极延迟及致尖端扭转室速发生风险的主制是药物诱导的复极延迟及致尖端扭转室速发生风险的主要机制。致要机制。致QT延长药物分子与心肌细胞延长药物分子与心肌细胞KCNH2(HERG)通道的不同位点结合
45、通道的不同位点结合,干扰它们的功能。药物诱导的干扰它们的功能。药物诱导的LQTS中所观察到的潜在致尖端扭转室速机制与报道的中所观察到的潜在致尖端扭转室速机制与报道的LQT2综综合征相似。先天性合征相似。先天性LQTS中中,KCNH2基因突变导致离子通基因突变导致离子通道结构缺陷和道结构缺陷和/或细胞内或细胞内“运输运输“异常异常,致功能性致功能性 IKr特异特异离子通道数目减少，进而延长心室复极过程并增加心室复离子通道数目减少，进而延长心室复极过程并增加心室复极的不均一性极的不均一性.本研究中，我们致力于是研究复极波形的静态及动态本研究中，我们致力于是研究复极波形的静态及动态特征，包括各种条件
46、下索他洛尔诱导特征，包括各种条件下索他洛尔诱导IKr动力学异常致心动力学异常致心率变化而造成的率变化而造成的T波振幅变化。波振幅变化。索他洛尔研究(Betapace):3次24h动态心电图:基础状态 单剂量索他洛尔后(160 mg)双倍剂量索他洛尔后(320 mg)39名健康志愿者(11 名女性)年龄:18-45 岁(平均 27 岁)体重:47-108 kg(平均 74 kg)BMI:18.2-30.8 kg/m2(平均 24.4 kg/m2)33名白人,2名黑人,2人种族不明研究人群研究研究 3 研究对象由研究对象由37名健康人组成，目的在于研究名健康人组成，目的在于研究索他洛尔对心电图复极
47、参数的影响，研究对象登索他洛尔对心电图复极参数的影响，研究对象登记入连续治疗研究中，进行记入连续治疗研究中，进行3次次Holter记录记录:基础基础状态状态,服用索他洛尔服用索他洛尔160mg时及索他洛尔时及索他洛尔320mg时，均为早上八点、空腹给药。服用时，均为早上八点、空腹给药。服用320mg索他索他洛尔时洛尔时,服药人数由服药人数由37减少到减少到21；其中；其中10名女性名女性服用服用160mg索他洛尔时，索他洛尔时，QT间期显著延长而均被间期显著延长而均被排除排除.-动态动态Holter ECGs:-Holter H12记录器提供记录器提供12导心电图信号导心电图信号(Mortar
48、a Instrument,Milwaukee,WI).-振幅分辨率振幅分辨率:12 bits(6.25 V)-采样频率采样频率:180Hz-心电图记录时间心电图记录时间:24 hoursHolter ECG 记录研究研究3-静态复极间期测量静态复极间期测量:基于基于10次连续搏动的典型搏动次连续搏动的典型搏动-静态静态:先前五分钟内的先前五分钟内的RR300 ms-HR 稳定性稳定性:|RR|10%-除外窦外搏动除外窦外搏动 使用与研究使用与研究2相同的相同的ECG记录技术及复极分析方法记录技术及复极分析方法(见幻灯见幻灯27页页)。所有所有Holter心电图均用同类型仪器记心电图均用同类型仪
49、器记录录24小时小时:数字化数字化12导记录器导记录器 H12(H-12 记录器记录器,Mortara Instrument,Milwaukee,WI)提供提供180Hz采样采样频率及频率及12bit振幅分辨率的数字心电图信号。振幅分辨率的数字心电图信号。8个原始导个原始导联做记录联做记录,剩余剩余4导联导联(加压肢体导联加压肢体导联 aVR,aVL,aVF 及及 III导导)做计算做计算.应用应用H-Scribe扫描软件扫描软件(HScribe,Mortara Instrument,Milwaukee,WI)对心搏进行分类对心搏进行分类,比要时进行手动测量并矫正比要时进行手动测量并矫正.测量
50、的测量的QT间期及间期及T波振幅波振幅等心搏信息以等心搏信息以XML格式输出格式输出,用用COMPAS软件软件(复极化综复极化综合分析软件合分析软件,University of Rochester Medical Center Rochester,NY)整合。整合。为确保复极稳定性及增加信号噪声率为确保复极稳定性及增加信号噪声率,我们采用以下我们采用以下方法方法:Holter记录以记录以10个连续窦性搏动进行分段个连续窦性搏动进行分段.典型搏典型搏动动(中位搏动中位搏动)由搏动所在段之前至少由搏动所在段之前至少5分钟内心率稳定分钟内心率稳定的的10个连续搏动计算而得。心率稳定即先前五分钟内个连
