1、 慢性慢性心衰患者心率治疗目标及现状心衰患者心率治疗目标及现状 及早控制到靶心率及早控制到靶心率是心衰是心衰治疗进一步治疗进一步改善的关键因素改善的关键因素 f f通道抑制剂伊伐布雷通道抑制剂伊伐布雷定对心衰患者心定对心衰患者心率管理中的率管理中的获益获益 改善远期生存率 降低心衰再入院，以及因此带来的高昂的医疗花费，减轻患者的经济负担 提高生活质量尽快应用 一种受体阻滞剂以及一种ACEI，以:-改善心室重构-降低心源性猝死风险指南推荐治疗方案的应用现状指南推荐治疗方案的应用现状否不适用不适用35.3%35.3%禁忌禁忌22.4%22.4%不耐受不耐受36.3%36.3%原因原因 哮喘哮喘/慢
2、性阻塞性肺慢性阻塞性肺 病（病（COPDCOPD）恶化）恶化28.3%28.3%低血压低血压21.9%21.9%疲劳疲劳20.6%20.6%心动过缓心动过缓19.7%19.7%眩晕眩晕6.4%6.4%其它原因其它原因6%6%目标剂量的患者数量目标剂量的患者数量*14.8%14.8%目标剂量一半或一半以目标剂量一半或一半以上的患者数量上的患者数量51.8%51.8%*当前指南建议下的目标剂量应用应用受体阻滞剂的患者比例为受体阻滞剂的患者比例为 86.7%86.7%中国心衰中国心衰患者基线心率患者基线心率78.4bpm78.4bpm靶剂量:基于既往临床研究的定义 患者存在不同的背景治疗 由精心挑选
3、的研究者完成 未对其他的剂量进行测试靶效应:根据患者个体的有效性和安全性指标确定理想心率应当低于 60 次/分多数患者不能达到受体阻滞剂的目标剂量：真实世界近80%患者未能达到目标剂量(RECO I,RECO II,ESC HF Pilot)，原因包括绝对相对禁忌症、病情反复、副作用等加量过程如出现不良反应处理相对棘手（HFSA指南2010）：如果在增加剂量的过程中出现不耐受的情况，需要调整血管扩张剂及利尿剂用量。有的患者需要延长加量时长，有的甚至需要减少受体用量甚至停用Hall et al.J Am Coll Cardiol.1995;25:1154-61.实际临床实际临床问题：问题：受体受
4、体阻滞剂的剂量上调阻滞剂的剂量上调0.20.250.30.350.4BaselineDay 1Month 1Month 3Standard therapyMetoprololP=0.013 美托洛尔与标准治疗相比左心室射血分数左心室射血分数p0.05p0.000110 0 20 30 40美托洛尔美托洛尔基线基线2 2小时小时左心室每搏功指数左心室每搏功指数,gmgm/m2/m2P0.01 与基线相比剂量上调的第一个月剂量上调的第一个月对左心室功能存在抑制作用对左心室功能存在抑制作用初始期初始期效应表现为左心室每搏输出量效应表现为左心室每搏输出量/每搏功指数下降，心输出量下降每搏功指数下降，心
5、输出量下降Kukin ML et al.Am Heart J 1999;138:261-8标准治疗标准治疗美托洛尔美托洛尔基线基线第第1 1天天第第1 1个月个月第第3 3个月个月 慢性慢性心衰患者心率治疗目标及现状心衰患者心率治疗目标及现状 及早控制到靶心率及早控制到靶心率是心衰是心衰治疗进一步改善的治疗进一步改善的关键因素关键因素 f f通道抑制剂伊伐布雷通道抑制剂伊伐布雷定对心衰患者心率管定对心衰患者心率管理中的理中的获益获益Nat Rev Cardiol.2015 Apr;12(4):220-9.出院后不同阶段再入院率，红色区域代表再入院最高危期，黄色区域代表再入院危险度相对较低的阶段
6、，绿色区域代表假设的不可避免的再入院基线值。易损期（出院后短期）平台期死亡前期心衰住院患者出院 60-90 天内死亡率和再入院率分别达 15%和 30%。这一出院后早期阶段被定义为“易损期”。504030201000612182430月P90 bpmHeart failure readmissions Hazard ratios30 days Adjusted0.87(0.71-1.08)reference1.26(1.04-1.54)P value0.2050.021Cardiovascular disease readmissionsHazard ratios30 days Adjuste
7、d0.93(0.78-1.12)reference1.29(1.08-1.54)P value0.4590.004N=9097 discharged patients with HF(Canada)HabalMVetal.Circ Heart Fail.2014 Jan;7(1):12-20.慢性慢性心衰患者心率治疗目标及现状心衰患者心率治疗目标及现状 及早控制到靶心率及早控制到靶心率是心衰是心衰治疗进一步改善的治疗进一步改善的关键因素关键因素 f f通道抑制剂伊伐布雷通道抑制剂伊伐布雷定对心衰患者心率管定对心衰患者心率管理中的理中的获益获益mVpA500-50-50 ICaL50 IKms0
8、-50 INaCa-50 ICaT-50 If窦房结动作电位和窦房结动作电位和参与的离子流参与的离子流T型钙通道型钙通道L型钙通道型钙通道钾通道钾通道f通道通道窦房结窦房结Robinson RB,DiFrancesco D.Fundamental and Clinical Cardiology;NY;Marcel Decker;2001:151-170.窦房结的离子通道窦房结的离子通道窦房结的窦房结的If电流：心率电流：心率的决定因素的决定因素RR0 mV-40 mV-70 mV 舒张期去极化斜率下降约30%其他离子通道活性保持不变 确保了伊伐布雷定的安全性单纯减慢单纯减慢心率心率伊伐布雷定伊
9、伐布雷定伊伐布雷定选择性抑制伊伐布雷定选择性抑制If电流电流细胞外细胞外关闭关闭开放开放抑制抑制Na+K+伊伐布雷定伊伐布雷定细胞内细胞内Bucchi A,Baruscotti M,DiFrancesco D.J Gen Physiol.2002;120:1-13当多数通道处于关闭状态时(如心动过缓),伊伐布雷定作用减弱伊伐布雷定由细胞内侧阻断伊伐布雷定由细胞内侧阻断If通道通道:一个安全阀门一个安全阀门伊伐布雷定改善左心室功能的作用伊伐布雷定改善左心室功能的作用93878177727068737482444751535757585553662,32,32,32,22,32,22,52,32,
10、22,50204060801000 0,5 1 1,5 2 3 4 6 8 24 时间(小时)心率心率(bpm)(bpm)和每搏输出量和每搏输出量 (ml)(ml)0,01,02,03,04,05,0心脏指数心脏指数 (l/min/m(l/min/m2 2)心率心率每搏输出量每搏输出量心脏指数心脏指数伊伐布雷定静脉注射4 4小时后检测指标小时后检测指标:心率心率:-27%-27%每搏输出量每搏输出量:+51%+51%心脏指数心脏指数 n=10,慢性心力衰竭患者慢性心力衰竭患者 (NYHANYHA心功能心功能III级级;LVEF217%)24小时血流动力学监测小时血流动力学监测De Ferrar
11、i et al.Eur J Heart Fail.2008;10:550-555.受体阻滞剂伊伐布雷定心率每搏输出量 心输出量血压伊伐布雷定与伊伐布雷定与受体阻滞剂受体阻滞剂：初始期效应初始期效应研究目的研究目的1 中至重度慢性心力衰竭2 左心室射血分数 35%3 窦性心律,心率 70 次/分4 已接受了指南推荐的药物治疗 评价伊伐布雷定是否能在以下人群中改评价伊伐布雷定是否能在以下人群中改善患者的远期预后善患者的远期预后:伊伐布雷定平均剂量:1个月随访时 6.4 mg bid 1年随访时 6.5 mg bid 02 2周周148121620242832月月908070605067757580
12、64伊伐布雷定安慰剂心率(bpm)伊伐布雷定 n=793(14.5%PY)安慰剂 n=937(17.7%PY)0612182430月403020100-18%累计发生率(%)伊伐布雷定安慰剂HR=0.82 95%CI p0.0001w心力衰竭病因心力衰竭病因非缺血性因素 缺血性因素w危险比危险比w伊伐布雷定更佳w安慰剂更佳Swedberg K,et al.Lancet.2010;376:875-85.伊伐布雷定组不同基线心率分层终点事件发生率比较*主要复合终点：心血管死亡或因心衰恶化入院*数据不包括入组28天前出现主要复合终点事件的患者基线HR75bpmn=2052Bhm M,et al.Cl
13、in Res Cardiol.2013 Jan;102(1):11-22.联合伊伐布雷定改善慢性心衰患者左心室射血分数联合伊伐布雷定改善慢性心衰患者左心室射血分数wn=69，慢性心力衰竭患者，慢性心力衰竭患者(卡维地洛治疗组卡维地洛治疗组36例例;卡维地洛联合伊伐布雷定治疗组卡维地洛联合伊伐布雷定治疗组33例例)wBagriy et al.Adv Ther.2015;32:108-119.早期联合早期联合受体阻滞剂的治疗作用受体阻滞剂的治疗作用伊伐布雷定有助于慢性心力衰竭患者增加伊伐布雷定有助于慢性心力衰竭患者增加临床应用临床应用：促进促进受体阻滞剂剂量上调受体阻滞剂剂量上调 wBagriy
14、et al.Adv Ther.2015;32:108-119.卡维地洛用量静息心率wn=69，慢性心力衰竭患者慢性心力衰竭患者(卡维地洛治疗组卡维地洛治疗组36例例;卡维地洛联合伊伐布雷定治疗组卡维地洛联合伊伐布雷定治疗组33例例)心脏超声亚组研究心脏超声亚组研究:伊伐布雷定伊伐布雷定对左心室收缩功能的改善作用（对左心室收缩功能的改善作用（590例患者）例患者）左室射血分数左室射血分数02,62,40-0,6-0,2-3-2-101234基线基线3个月个月12个月个月(%)伊伐布雷定伊伐布雷定安慰剂安慰剂Ceconietal.Int J Cardiol.2011;146:408-14.Saru
15、llo et al.,J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15:349-355伊伐布雷定改善运动耐量的同时伊伐布雷定改善运动耐量的同时还可降低还可降低NT-proBNP水平水平n=60n=60,慢性心力衰竭患者慢性心力衰竭患者,NYHA,NYHA心功能心功能II-III级级;LVEF 30;LVEF 30 5%5%伊伐布雷定伊伐布雷定(n=30)vs.(n=30)vs.安慰剂安慰剂(n=30),(n=30),观察观察3 3个月个月(平均值 标准差)总运动时间总运动时间安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂伊伐布雷定伊伐布雷定伊伐布雷定伊伐布雷定伊伐布雷定伊伐布雷定峰值耗氧量峰值耗氧量分钟数分钟数总运动时间总运动时间安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂伊伐布雷定伊伐布雷定伊伐布雷定伊伐布雷定伊伐布雷定伊伐布雷定峰值耗氧量峰值耗氧量分钟数分钟数目前心衰患者心率管理仍不理想，受体阻滞剂疗效确切，但临床使用仍存障碍，尤其在早期控制心率方面心率是心衰患者的独立危险因素，尽早达到靶心率是进一步改善心衰治疗的关键早期联合伊伐布雷定降低心率，进一步降低心衰患者死亡风险，改善患者心功能，促进受体阻滞剂剂量上调
