1、广州市妇女儿童医疗中心广州市妇女儿童医疗中心 邓邓 力力l非典型病原体概述非典型病原体概述l大环内酯类抗生素在治疗儿童非典型大环内酯类抗生素在治疗儿童非典型病原中的地位病原中的地位l难治性肺炎支原体肺炎难治性肺炎支原体肺炎目目 录录一、非典型病原体概述一、非典型病原体概述l国内外非典型病原体流行病学国内外非典型病原体流行病学l儿童非典型病原体肺炎的临床特征儿童非典型病原体肺炎的临床特征内内 容容l支原体支原体 肺炎支原体肺炎支原体(MP)l衣原体衣原体 肺炎衣原体肺炎衣原体(CP)沙眼衣原体沙眼衣原体 鹦鹉热衣原体鹦鹉热衣原体l军团菌军团菌 嗜肺军团菌嗜肺军团菌肺炎支原体，肺炎衣原体是最常见的
2、两种非典肺炎支原体，肺炎衣原体是最常见的两种非典型病原体型病原体病毒病毒呼吸道合胞病毒、呼吸道合胞病毒、A型或型或B型流感病毒、型流感病毒、1、2和和3型副流感型副流感病毒、腺病毒、鼻病毒病毒、腺病毒、鼻病毒*、麻疹病毒、麻疹病毒支原体支原体肺炎支原体肺炎支原体衣原体衣原体沙眼衣原体、肺炎衣原体沙眼衣原体、肺炎衣原体 细菌细菌肺炎链球菌、结核分支杆菌、金黄色葡萄球菌肺炎链球菌、结核分支杆菌、金黄色葡萄球菌、b型流感型流感嗜血杆菌、未分型流感嗜血杆菌嗜血杆菌、未分型流感嗜血杆菌Mcintosh K.Community-acquired pneumonia in children.N Engl J
3、 Med,2002;346(6):429-437Michelow IC,et al.Pediatrics,2004;113(4):701-707.儿童下呼吸道感染病原体检出率（）儿童下呼吸道感染病原体检出率（）细菌病毒肺炎肺炎支原支原体体肺炎肺炎衣原衣原体体6045149该研究纳入154例住院儿童（2月-17岁）下呼吸道感染患者Mark Woodhead,Chest 1998;113:183s-187s肺炎链球菌肺炎链球菌051015202530肺炎衣原体肺炎衣原体病毒病毒肺炎支原体肺炎支原体嗜肺军团菌嗜肺军团菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌革兰阴性肠肝菌等革兰阴性肠肝菌等鹦鹉热衣原体鹦鹉热衣原体伯
4、氏考克斯体伯氏考克斯体金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌卡他莫拉菌其它其它发病率发病率(%)10个欧洲国家26个前瞻性研究5961位CAP住院患者病原检出率（）病原检出率（）肺炎支肺炎支原体原体嗜肺军嗜肺军团菌团菌肺炎衣肺炎衣原体原体肺炎链肺炎链球菌球菌流感嗜流感嗜血杆菌血杆菌混合感混合感染染22.3%2.9%1.9%11.7%8.7%肺炎克肺炎克雷伯菌雷伯菌6.8%5.8%非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在CAP中占据重中占据重要地位，混合感染也不容忽视要地位，混合感染也不容忽视刘又宁等 中华结核和呼吸杂志 2004；27（1）：2730病原检出率（）病
5、原检出率（）肺炎支肺炎支原体原体肺炎衣肺炎衣原体原体嗜肺军嗜肺军团菌团菌细菌和非典细菌和非典型病原体混型病原体混合感染合感染26.7%7%2.9%6.1%黄海辉等 中国抗感染化疗杂志 2003；3(6):321-324非典型病原体在社区获得性肺炎中占重要地位非典型病原体在社区获得性肺炎中占重要地位Bartlett JG,et al.Clin Infect Dis,1998,26:811-838 Am J Respir Crit Care Med Vol 163.P 1730-1754,2001非典型病原体感染在非典型病原体感染在CAPCAP中占重要地位中占重要地位不典型致病原在CAP中占340
6、%肺炎支原体感染在CAP中占2-30%肺炎衣原体感染在CAP中占6-22%军团菌属感染在欧美CAP中占2-15%非典型病原体已成为引起非典型病原体已成为引起CAP前几位的病原体前几位的病原体赵铁梅等 中华结核和呼吸杂志 2002；25（1）：753755肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎支原体肺炎支原体肺炎衣原体肺炎衣原体l国内外非典型病原体流行病学国内外非典型病原体流行病学l儿童非典型病原体肺炎的临床特征儿童非典型病原体肺炎的临床特征内内 容容支气管肺炎支气管肺炎两中下肺野小片状密度增两中下肺野小片状密度增高影，纹理增重、模糊高影，纹理增重、模糊大叶性肺炎大叶性肺炎右肺中叶实变，均匀密度增高，水平叶裂
7、增宽、密右肺中叶实变，均匀密度增高，水平叶裂增宽、密度增高、边缘清楚，为叶间积液度增高、边缘清楚，为叶间积液间质性肺炎间质性肺炎双肺中下叶细网格状影双肺中下叶细网格状影急性间质性肺炎急性间质性肺炎lMP是是5-15岁儿童岁儿童CAP常见病原，占常见病原，占10-30以上以上l沙眼衣原体肺炎主要见于新生儿及沙眼衣原体肺炎主要见于新生儿及6月以内婴儿月以内婴儿l肺炎衣原体是肺炎衣原体是5岁常见的呼吸道感染病原体岁常见的呼吸道感染病原体中华医学会儿科学分会呼吸学组中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童社区获得性肺炎管理指南儿童社区获得性肺炎管理指南(试行试行)（2006,10）l潜伏期约潜伏期约23周周
8、l症状轻重不一：咳嗽、发热、部分有喘鸣、关节痛、症状轻重不一：咳嗽、发热、部分有喘鸣、关节痛、头痛、肺部罗音，眼部粘稠分泌物（衣原体）头痛、肺部罗音，眼部粘稠分泌物（衣原体）l胸片特殊改变：间质浸润、小叶性、大叶性肺实变和胸片特殊改变：间质浸润、小叶性、大叶性肺实变和肺门淋巴结肿大，还可有胸腔积液肺门淋巴结肿大，还可有胸腔积液l实验室检查：实验室检查：MP-IgM,咽试子咽试子PCR,血常规、血沉、血常规、血沉、CRP中华医学会儿科学分会呼吸学组中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童社区获得性肺炎管理指南儿童社区获得性肺炎管理指南(试行试行)（2006,10）l非典型病原体在非典型病原体在CAP机
9、率有日趋上升，因机率有日趋上升，因此，在经验治疗呼吸道感染时，需选择覆此，在经验治疗呼吸道感染时，需选择覆盖非典型菌的药物。盖非典型菌的药物。l对于非典型病原体感染的儿童对于非典型病原体感染的儿童CAP患者，患者，需要根据多种临床特征及检查结果综合评需要根据多种临床特征及检查结果综合评价病情。价病情。l非典型病原体概述非典型病原体概述l大环内酯类抗生素在治疗儿童非典型大环内酯类抗生素在治疗儿童非典型病原中的地位病原中的地位l难治性肺炎支原体肺炎难治性肺炎支原体肺炎目目 录录二、大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素在治疗儿童非典型病原中的地位在治疗儿童非典型病原中的地位OHOCH3NCH3H3CCH
10、3OHOHOHH3COCH3CH3H3CH3CH2COOOCH3OCH3CH3OHOCH3OOOCH3OHCH3CH3CH3OCH3OHOHH3COCH3CH3H3CH3CH2COOOCH3OH3CCH3NCH3HOOOHOCH3NCH3H3CCH3OHOHOHH3COCH3CH3H3CH3CH2COOCH3OCH3CH3OHOCH3ONCH3ERYTHROMYCINCLARITHROMYCINAZITHROMYCIN是一类具有是一类具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素元大环内酯基本化学结构的抗生素l红霉素红霉素 l乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 l麦迪霉素麦迪霉素 l吉他霉素吉他霉素 l交
11、沙霉素交沙霉素（1414元环）元环）（1616元环）元环）蛋白合成蛋白合成（-）（-）与与50S50S亚基结合亚基结合 抑制肽酰基转移酶抑制肽酰基转移酶转肽作用转肽作用 mRNAmRNA移位移位通常为抑菌药，高浓度时杀菌通常为抑菌药，高浓度时杀菌l直接刺激反应：直接刺激反应：口服口服胃肠道反应胃肠道反应静滴静滴血栓性静脉炎血栓性静脉炎 l肝损害：肝损害：表现：转氨酶升高、肝肿大及黄疸等表现：转氨酶升高、肝肿大及黄疸等处理：停药数日可恢复正常处理：停药数日可恢复正常 l过敏反应过敏反应药疹、耳鸣、暂时性耳聋药疹、耳鸣、暂时性耳聋 l克拉霉素（克拉霉素（clarithromycinclarithr
12、omycin）l罗红霉素（罗红霉素（roxithromycinroxithromycin）l阿奇霉素（阿奇霉素（azithromycinazithromycin）l罗他霉素（罗他霉素（rokitamycinrokitamycin）第二代大环内酯类第二代大环内酯类（1414元环）元环）（1515元环）元环）（16元环）元环）l对胃酸稳定，生物利用度提高；l血药浓度及组织浓度高；l半衰期延长；l抗菌谱更广，抗菌活性增强；l有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；l主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；l不良反应较少l特点：抗菌谱 红霉素，增加了对G-菌的作用对某些细菌有快速杀灭作用；耐酸，口服易吸收，生
13、物利用度为37%，组织浓度高，高于同期血浆浓度约500倍；半衰期是大环内酯类中最长者，希舒美的 t1/2长达68hr不良反应轻，经胆道代谢，大部分以原形由粪便排泄l非住院患者服3停4，在停药的4 天中，其组织浓度仍然能达到MP 的MIC90)以上l轻、中度MP 感染采用抗MP 抗生素2 4 周l重症以4 6 周为宜l对于难治性MP感染的住院患者有主张序贯疗法：先静脉滴注红霉素10 天左右，然后口服阿奇霉素3 天，停4 天，如此反复l治疗治疗CAP有效率比较有效率比较l治疗治疗CAP症状改善时间比较症状改善时间比较l治疗组：治疗组：给予注射用头孢呋辛钠1.5g Q12h,联合注射用希联合注射用希
14、舒美舒美0.5Qd；5d后希舒美改为0.5Qd口服续贯治疗，5-7d后停药。l对照组：对照组：给予注射用头孢呋辛钠1.5g Q12h,联合注射用国联合注射用国产阿奇霉素产阿奇霉素0.5Qd。两组均以7-14d为一疗程。lP值均值均50%）治疗组4.921.186.722.077.591.5310.761.99对照组5.671.467.742.578.391.8511.522.23l药物稳定性好，疗效可靠l有效期长l可与食物同服l增结合靶点：泰利霉素(telithromycin)：肝、视力损安万特l赛红霉素(cethromycin)雅培l非典型病原体概述非典型病原体概述l大环内酯类抗生素在治疗非
15、典型病原大环内酯类抗生素在治疗非典型病原体中的地位体中的地位l难治性肺炎支原体肺炎难治性肺炎支原体肺炎目目 录录三、难治性肺炎支原体肺炎三、难治性肺炎支原体肺炎定定 义义lMP肺炎经大环内酯类抗生素治疗效果不佳肺炎经大环内酯类抗生素治疗效果不佳（单用大环内酯类抗生素一周以上病情未（单用大环内酯类抗生素一周以上病情未见好转）见好转）l患儿病情重（除肺部严重病变外尚可有多患儿病情重（除肺部严重病变外尚可有多系统肺外损害）系统肺外损害）l迁延不愈者（病程常大于迁延不愈者（病程常大于4周）周）8712.200.874.622.62.8069.823.23.53.5张冰，陈志敏。浙江大学附属儿童医院研究
16、生论文2008l基因变异（耐药）基因变异（耐药）l免疫机制与炎症反应免疫机制与炎症反应l全身感染（支原体血症全身感染（支原体血症)l肺内阻塞性并发症肺内阻塞性并发症l混合感染混合感染l2001年年Okazaki等首次报道等首次报道MP耐药菌株耐药菌株lMP的耐药问题越来越受到关注。的耐药问题越来越受到关注。1985-2006大环内酯类耐药株检出率 年份 检测MP株数 耐药株l1985-1989 171 0l1990-1994 87 0l1995-1999 38 0l2000-2004 48 7l2005-2006 37 8-Okazaki N,et al.Jpn J Infect Dis,20
17、07;(60):325lMP药物靶点发生碱基点突变lMP药物结合位点发生甲基化或二甲基化lMP产生大环内酯类抗生素纯化酶，破坏抗生素结构lMP细胞膜成分的改变，形成异常膜蛋白，促进药物排出体外l替代药物：第三代的大环酮内酯类增结合靶点：泰利霉素(telithromycin)：肝、视力损安万特赛红霉素(cethromycin)雅培Daxboeck F,Krause R,Wenisch C.Laboratory diagnosis of Mycoplasma pneumoniae infectionJ.Clin Microbiol Infect,2003,9(4):263-273.l基因变异（耐药
18、）基因变异（耐药）l免疫机制与炎症反应免疫机制与炎症反应l全身感染（支原体血症全身感染（支原体血症)l肺内阻塞性并发症肺内阻塞性并发症l混合感染混合感染lMP抗原与人体心、肺、肝、脑、肾和平滑肌组织存抗原与人体心、肺、肝、脑、肾和平滑肌组织存在部分共同抗原在部分共同抗原l诱导严重的诱导严重的自身免疫反应自身免疫反应，损害机体组织，并引起肺，损害机体组织，并引起肺外多系统损害，尤其是中枢神经系统外多系统损害，尤其是中枢神经系统lMP作为过敏原诱导特异作为过敏原诱导特异IgE产生，及持续气道高反应产生，及持续气道高反应性与哮喘发生（尤其在过敏体质患儿）性与哮喘发生（尤其在过敏体质患儿）肺炎支原体感
19、染肺炎支原体感染 高细胞因子血症高细胞因子血症 全身炎症反应全身炎症反应肺部广泛病变肺部广泛病变 感染性休克感染性休克 嗜血细胞综合征嗜血细胞综合征严永东严永东.难治性肺炎支原体肺炎患儿免疫功能变化及匹多莫德的治疗作用难治性肺炎支原体肺炎患儿免疫功能变化及匹多莫德的治疗作用.临床儿科杂志临床儿科杂志,2008,26(7):570-572.Mizukane R,et al.Respiration.2002;69(1):87.Mizukane R,et al.Respiration.2002;69(1):87.Daxboeck F,et al.Wien Klin Wochenschur,2007;
20、119/11-12:379l基因变异（耐药）基因变异（耐药）l免疫机制与炎症反应免疫机制与炎症反应l全身感染（支原体血症全身感染（支原体血症)l肺内阻塞性并发症肺内阻塞性并发症l混合感染混合感染肺炎支原体肺炎支原体黏附宿主气道上皮细胞宿主气道上皮细胞引起广泛性上皮细胞损伤引起广泛性上皮细胞损伤毒素产生毒素产生纤毛损害纤毛损害免疫损害与自身抗体免疫损害与自身抗体支原体血症支原体血症MP的发射电子图显示的发射电子图显示MP顶端吸附结构与上皮细胞紧密顶端吸附结构与上皮细胞紧密结合，结合，Jordan JL&Krause DClMP是胞外寄生菌，主要在宿主细胞外生存是胞外寄生菌，主要在宿主细胞外生存l
21、顶端的特殊结构紧密粘附于宿主细胞膜表顶端的特殊结构紧密粘附于宿主细胞膜表面面l较少侵入血液与组织内较少侵入血液与组织内l有学者应用实时有学者应用实时PCR在患者血清中检测出在患者血清中检测出MPDaxboeck F,et al.Int J Med Microbiol.2005 Aug;295(4):279-85.Narita M,et al.Clin Infect Dis.1996 Sep;23(3):522-5.l少数文献报道从中耳液、脑脊液中检出少数文献报道从中耳液、脑脊液中检出MPChiba N,et al.Infect Chemother.2009 Apr;15(2):92-8.(1/
22、168)Tay ST,et al.Southeast Asian J Trop Med Public Health.2000 Dec;31(4):684-7.(6/244)Storgaard M,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2004 Feb;48(2):97-9(1/150)客观上存在支原体血症客观上存在支原体血症并可能直接侵犯肺外组织并可能直接侵犯肺外组织l基因变异（耐药）基因变异（耐药）l免疫机制与炎症反应免疫机制与炎症反应l全身感染（支原体血症全身感染（支原体血症)l肺内阻塞性并发症肺内阻塞性并发症l混合感染混合感染l由于由于MP对纤毛粘膜上皮的破坏
23、导致大小气道对纤毛粘膜上皮的破坏导致大小气道的炎症明显，并引起气道阻塞的炎症明显，并引起气道阻塞l异常的免疫反应与过强炎症反应异常的免疫反应与过强炎症反应l可引起阻塞性肺炎、胸腔积液、闭塞性支气管可引起阻塞性肺炎、胸腔积液、闭塞性支气管炎、闭塞性毛细支气管炎、肺不张、坏死性肺炎、闭塞性毛细支气管炎、肺不张、坏死性肺炎甚至肺脓肿炎甚至肺脓肿MP肺炎伴闭塞性毛细支气管炎肺炎伴闭塞性毛细支气管炎l基因变异（耐药）基因变异（耐药）l免疫机制与炎症反应免疫机制与炎症反应l全身感染（支原体血症全身感染（支原体血症)l肺内阻塞性并发症肺内阻塞性并发症l混合感染混合感染l由于由于MP对纤毛上皮的破坏作用强，可
24、能为继对纤毛上皮的破坏作用强，可能为继发感染创造条件发感染创造条件l以混合细菌感染最为常见，尤其应注意耐药性以混合细菌感染最为常见，尤其应注意耐药性较高的葡萄球菌等继发感染较高的葡萄球菌等继发感染l也可发生与其它非典型菌、病毒甚至真菌混合也可发生与其它非典型菌、病毒甚至真菌混合感染之可能感染之可能下列情况应考虑联合使用其它抗菌药物：下列情况应考虑联合使用其它抗菌药物：l痰、痰、BALF或胸水细菌培养阳性或胸水细菌培养阳性l胸水常规生化检查示细菌感染胸水常规生化检查示细菌感染l经大环内酯类类抗生素治疗后血经大环内酯类类抗生素治疗后血WBC、CRP等等炎症指标持续升高者炎症指标持续升高者l选择合理
25、的选择合理的抗生素抗生素l免疫抑制与免疫调节治疗免疫抑制与免疫调节治疗l纤维支气管镜干预纤维支气管镜干预l处理并发症处理并发症 l大环内酯类抗生素的选择：阿奇、红霉素同大环内酯类抗生素的选择：阿奇、红霉素同样有效样有效l选择其它选择其它MP敏感的抗生素敏感的抗生素l加用有效抗生素应对存在的混合感染加用有效抗生素应对存在的混合感染l氨基糖苷类氨基糖苷类l呼吸喹诺酮类呼吸喹诺酮类l利福平、利福霉素利福平、利福霉素l多西环素多西环素l选择合理的选择合理的抗生素抗生素l免疫抑制与免疫调节治疗免疫抑制与免疫调节治疗l纤维支气管镜干预纤维支气管镜干预l处理并发症处理并发症 l下列情况可考虑给予激素或下列情
26、况可考虑给予激素或IVIG急性期发展迅速、病情严重的急性期发展迅速、病情严重的MP肺炎肺炎肺部病变迁延并出现并发症者（坏死性肺肺部病变迁延并出现并发症者（坏死性肺炎、闭塞性毛细支气管炎等）炎、闭塞性毛细支气管炎等）l对年龄小、病程长、免疫功能低下而恢对年龄小、病程长、免疫功能低下而恢复缓慢者可适当添加免疫增强剂。复缓慢者可适当添加免疫增强剂。l1515例严重例严重MPMP肺炎，年龄肺炎，年龄6.16.11.91.9岁，男岁，男/女女10/5 10/5 l抗生素治疗无效抗生素治疗无效,持续发热、胸片恶化持续发热、胸片恶化l入院后入院后6 61.51.5天给与予强的松龙天给与予强的松龙1mg/kg
27、1mg/kg，共，共3-73-7天，天，后逐渐减量后逐渐减量l1414例例2424小时内退热，数天后临床与胸片改善小时内退热，数天后临床与胸片改善Lee KY,et al.Pediatr Pulmonol,2006;41(3):263Tamura A,et al.J Infect,2008;57:223Tamura A,et al.J Infect,2008;57:223MP肺炎伴闭塞性毛细支气管肺炎伴闭塞性毛细支气管炎（激素治疗前，炎（激素治疗前，2009.8.4）MP肺炎伴闭塞性毛细支气管肺炎伴闭塞性毛细支气管炎（激素治疗后，炎（激素治疗后，2009.9.1）l选择合理的选择合理的抗生素抗
28、生素l免疫抑制与免疫调节治疗免疫抑制与免疫调节治疗l纤维支气管镜干预纤维支气管镜干预l处理并发症处理并发症 l清除下呼吸道粘稠分泌物甚至痰栓，对大小清除下呼吸道粘稠分泌物甚至痰栓，对大小气道阻塞及其继发性病变（阻塞性肺炎、闭气道阻塞及其继发性病变（阻塞性肺炎、闭塞性支气管炎、肺不张）具有明确的效果；塞性支气管炎、肺不张）具有明确的效果；l清除有害病原；清除有害病原；l协助病原诊断与气道病变的鉴别诊断；协助病原诊断与气道病变的鉴别诊断；l直接给药。直接给药。l适应征：适应征：MP肺炎伴肺不张肺炎伴肺不张临床治疗效果不佳临床治疗效果不佳l通过纤支镜下生理盐水灌洗清除炎性分泌通过纤支镜下生理盐水灌洗
29、清除炎性分泌物，解除气道阻塞情况，因而较快缓解发物，解除气道阻塞情况，因而较快缓解发热和呼吸道阻塞症状。热和呼吸道阻塞症状。罗社声罗社声.陈志敏等。中华儿科杂志，陈志敏等。中华儿科杂志，2008；46（2）：）：145；l选择合理的选择合理的抗生素抗生素l免疫抑制与免疫调节治疗免疫抑制与免疫调节治疗l纤维支气管镜干预纤维支气管镜干预l处理并发症处理并发症 l胸腔积液胸腔积液l脑炎、脑膜炎脑炎、脑膜炎Barreira ER,et al.Clin Pediatr 2009;48:320Oermann,et al.Pediatr Pulmonol 1997;24:61原因原因l免疫机制与炎症反应免疫
30、机制与炎症反应 l肺内和肺外并发症肺内和肺外并发症l混合感染混合感染l大环内酯类抗生素耐药性大环内酯类抗生素耐药性l支原体血症支原体血症对策对策l合理选择抗生素合理选择抗生素l免疫调节治疗（激素、免疫调节治疗（激素、IVIG、免疫增强剂）、免疫增强剂）l纤支镜早期干预纤支镜早期干预l及时处理并发症及时处理并发症 SARS SARS的的X X线和线和CTCT基本影像表现为磨玻璃密度基本影像表现为磨玻璃密度影像和肺实变影像。影像和肺实变影像。SARSSARS胸部影像学检查胸部影像学检查 重症患者胸部重症患者胸部X X线检查可显示单侧或双侧肺线检查可显示单侧或双侧肺炎，少数可伴有胸腔积液等炎，少数可伴有胸腔积液等支原体肺炎支原体肺炎军团菌肺炎军团菌肺炎侵袭性肺曲菌病侵袭性肺曲菌病金黄色葡萄球菌肺炎金黄色葡萄球菌肺炎肺炎链球菌肺炎肺炎链球菌肺炎AIDS-卡氏肺孢子虫肺炎卡氏肺孢子虫肺炎AIDS-AIDS-金葡菌肺炎金葡菌肺炎
