1、妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期药代动力学生理变化胎儿胎盘的形成哺乳期制定给药方案妊娠期哺乳期合理用药人类畸形的原因（）遗传 20%染色体异常 5%环境因素 10%放射 1%感染 2-3%（风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）药物及化学物质 4-5%多因素/不明 65%（如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）药物对妊娠妇女的影响 妊娠是指卵子与精子结合至分娩的约40周期间-胎儿期 1 3月-妊娠早期 4 6月-妊娠中期 7个月至分娩-妊娠晚期。药物对妊娠的影响 1.受精后1周着床，2周形成胚泡。这一阶段是“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。2.受精后3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容
2、易受药物影响，发生严重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异常或出生后生存适应不良 一、妊娠期药动学特点 妊娠期为了适应胎儿的生长发育的需要，母体各系统发生了一系列的生理改变，而胎儿处于发育过程的不同阶段，各器官发育不完善，生理情况与成年显著不同，如用药不当对孕妇、胎儿可能产生不良的影响。疾病与患者的关系药效学和药代动力学知识用药方案合理用药？药物的吸收 口服：早孕、胃排空时间延长、胃内残存量多 妊娠期间由于雌、孕激素分泌增多，致使胃酸和胃蛋白酶分泌减少，
3、胃排空延迟，胃肠系统的能力和活动力减弱，小肠蠕动减慢、减弱，胃肠道对药物的转运时间约延长30%-50%，致药物吸收时间增加、吸收延缓，吸收峰值后退且峰值常偏低。另外，由于药物通过小肠的时间延长，肠道黏液形成增加，肠腔内pH升高，有利于弱碱性药物（镇痛药、催眠药）吸收较非孕妇增多。如氯丙嗪：在肠道壁被代谢，故在小肠停留时间越长，进入体循环的药物越少，作用降低。由于孕妇心输出量约增加37%,加上妊娠时生理性肺通气过度，肺潮气量和肺泡交换量的增加，可使吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多。心输出量增加，而孕妇的皮肤及黏膜的局部毛细血管开放，血流增加，滴鼻给药易吸收。阴道栓剂、霜剂、软膏、灌洗液等制剂中
4、的药物亦可由阴道粘膜吸收加快和增多；皮肤尤其是手、足部的血流显著增加，将有利于一些皮肤用药如控释贴片、酊剂、搽剂、油膏及洗剂等的透皮吸收。硬膜外腔在妊娠期有更多血管形成，故孕妇硬膜外腔给药可加速吸收，如注入哌替啶后，不但吸收较非孕妇为快，且其血药浓度可相当于静脉注射给药。但是，妊娠晚期由于血流动力学发生改变，尤其是下肢循环不良，将会影响皮下或肌内注射药物的吸收，如孕妇站立时，股静脉压力随妊娠增加而增加，下肢血流通过变慢，若于股静脉回流肌内注射药物，则吸收将有所下降。2、药物的分布 影响药物体内分布因素较多，如血流量、体液pH值、药物与血浆蛋白或组织的结合等，但对孕妇来说，主要是血浆容量的扩大与
5、血浆蛋白浓度的减低两大因素影响药物的体内分布。孕妇血容量增加40-50%，血浆增加多于红细胞的增加，因此，血液稀释，心排出量增加，同时，随着子宫、乳腺及胎体等的增大而体液总量也增多，可达平均增加8升左右，尤其是细胞外液显著增加。由于体液容量的扩大导致许多水溶性药物浓度被稀释，在靶器官往往达不到有效药物浓度，尤其对于分布容积较小的药物更为显著 妊娠期妇女的药物应用剂量应大于非妊娠妇女。部分药物在血液与血浆蛋白结合型游离型药物生理性血浆蛋白低下易转运至各房室，使分布容积增大药物作用亦增强可增加药物经胎盘向胎儿转运的比率药物的代谢 药物代谢的主要器官是肝脏，妊娠期间肝血流量的改变不大，但由于受孕激素
6、的分泌量增加的影响，不但可造成胆汁淤积，药物排泄减慢。妊娠期胎盘分泌孕酮，使肝脏生物转化功能下降，易产生药物蓄积中毒，故当具肝毒性的药物时应持十分慎重的态度。药物的排泄n11-14周有排泄功能，14周胎儿膀胱内以有尿。n妊娠的后半期羊水的主要来源是胎儿尿。肾脏是药物排泄的主要脏器 由于妊娠期妇女心搏出量增加 肾血流量亦相应增加约35%肾滤过率增加约50%，肌酐清除率也增加 多种药物的清除率随之增加，尤其是主要从肾脏排出的药物，如注射硫酸镁、庆大霉素、氨苄西林、地高辛、碳酸锂等清除率明显增加。但在妊娠晚期可能孕妇长时间处于仰卧位，肾血流量减少，则药物的清除率反降低，妊娠期妇女用药注意 妊娠期妇女
7、用药的基本原则 1、必须明确诊断和具有确切的用药原则 2、权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可能的损害之间的利弊，若药物虽对胎儿可能产生伤害，但该药是治疗危及孕妇健康或生命的疾病而必须使用时，亦应根据病情随时调整剂量或及时停药，甚至先终止妊娠，再用药。3、当必须用药时也尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，且采取适当剂量、正确的给药途径及合适的给药间隔时间，最好进行血药浓度监测，以更好地调整用药剂量。4、尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方，因这些多属未经对胎儿及新生儿影响的充分验证。妊娠早期的用药注意；1、药物对着床前期的影响：着床前期指受精卵着床于子宫内膜前。虽然此期对药物的影响
8、很敏感，受到药物损害严重时，可能造成早期的流产，但若受损伤只是轻微时，胚胎可继续发育，不一定发生后遗问题。此期，可短疗程的服用少量治疗药物。2、药物对妊娠早期的影响：此期具体的是指妊娠3 12周期间，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，因此，此期是胎儿被药物导致某些系统和器官畸形的最敏感时期，用药应特别慎重。妊娠中、晚期用药注意 妊娠中晚期是指妊娠4个月至分娩期间，此期间胎儿绝大多数器官已形成，药物对胎儿的致畸的敏感性降低而致畸的可能性减少，虽不能造成严重胎儿畸形，但对尚未分化完全的器官系统，如生殖系统、牙齿等仍有可能受到药物的损害，而神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的损
9、害影响一直存在。此外，有些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定都表现在新生儿期，而是在若干年后才表现出来。如：孕妇服用乙烯雌酚可导致生殖道畸形或阴道腺癌，至青春期才明显表现出来，因此，此期用药也要相当慎重，根据用药适应症权衡利弊。分娩期用药注意：分娩虽属正常生理过程，但在分娩过程中会发生产妇并发症或出现胎儿宫内窘迫等，而常需要使用镇痛药、宫缩药或宫缩抑制剂、解痉镇静药、强心利尿药、血管扩张剂及抗菌药。哌替啶：是常用的分娩镇静剂，为使其对胎儿呼吸抑制的不良作用降低至最小程度，于胎儿娩出前1-4h应用最为恰当；或于胎儿娩出潜伏期使用，可能对胎儿心率下降，但又不致造成胎儿窘迫，且能增强宫缩频率与
10、强度，调整不协调宫缩及改善孕妇的一般状况；当然，吗啡类及鸦片制剂因具强力胎儿呼吸抑制作用而不宜采用。若孕妇采用手术分娩时，则应局部麻醉或硬膜外麻醉为宜。引产或促进分娩：缩宫素、麦角、垂体后叶素等。缩宫素：静点 麦角：可导致强直性子宫收缩，胎儿娩出起不能使用 垂体后叶素：可升高血压，妊娠高血压或合并血压高的孕妇禁用。预防、治疗早产：子宫收缩抑制剂：硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇 前列腺素合成酶抑制药：吲哚美辛 预防和控制子痫发作的首选药物：硫酸镁 镁离子可抑制运动神经末梢对乙酰胆碱的释放，阻断神经肌肉接头的传导，从而使骨骼肌松弛。肌肉、静脉注射 易出现中毒现象：可预备钙剂作为解毒剂。多数药物经代谢活
11、性下降，但有些药物如苯妥英钠、经代谢后变成对羟基苯妥英钠，则可竞争核酸合成酶干扰叶酸代谢，导致叶酸缺乏呈现致畸作用，尤其当合并应用苯巴比妥等肝药酶被诱导后，其代谢物增多，致畸作用增强。药物对胎儿的损害 一、药物致胎儿生长发育迟缓 胎儿的体重95%是在妊娠20周后增长的，亦就是在妊娠16周后，胎儿宫内生长迟缓的发生率增高，大约为3%-8%，且新生儿低血糖、低血钙、低血钠、红细胞增多症和呼吸窘迫综合症等并发病率及死亡率较高，胎儿生长发育迟缓虽有营养不良、母体疾病或不良嗜好或遗传因素等原因造成，但母体用药不当可直接或间接地导致胎儿生长发育迟缓。有些药物在大剂量应用或接触可对胎儿致死或畸形，而在小剂量
12、时具有致胎儿生长发育迟缓的作用，如苯妥英钠、乙醇、抗癌药、香豆素类衍生物等，不但具有迟缓作用，也可导致胎儿发育不良。有些药物如氯丙嗪虽无明显致畸作用，但仍导致胎儿发育迟缓。长期接触麻醉药恩佛醚也可导致胎儿发育迟缓。降压药、麻醉药、血管活性药以及有可能造成血液浓缩和血粘度增高的药，均可降低子宫胎盘血流量而损害胎儿血氧交换，故应慎用或禁用。二、药物的致畸作用 胎儿畸形往往源于遗传因素，因为任何畸变均伴有染色体改变，但相当数量的畸形是由于妊娠期用药不良所致，许多药物或代谢产物都成为致畸原，不过并非每个致畸原都必然引起胎儿的某些畸形，畸形不仅可表现在各组织器官的形态和结构上，也可表现在生理功能或生化反
13、应以及行为活动方面。虽由于妊娠不同阶段胎儿发育的特点，药物的致畸作用也各不相同，但就一般来说，妊娠前3个月中因受精卵正处于相继分化阶段，各系统尚未完全形成，此时，孕妇用药易影响而致胎儿畸形。药物对胎儿危害的分类标准 美国药物和食品管理局根据动物实验和临床用药经验及对胎儿致畸相关的影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。A、妊娠初3个月用药，经临床对照观察未发现对胎儿有损害，亦未发现在随后的妊娠期间对胎儿有损害，是最安全的一类。如甲状腺球蛋白等；B、动物生殖试验未显示对胎仔有危害，但尚缺乏临床对照观察资料，或动物生殖实验中观察到胎仔有损害，但尚未在妊娠早期临床对照实验中得到证实，如青霉素、磺胺类
14、药等；C、动物实验中观察到胎仔畸形和其他胚胎发育异常,但是缺乏临床对照观察资料;或者缺乏动物实验和临床对照观察资料。使用此类药物时,应当权衡药物对孕妇的有利性和胎儿的危险性后作出决定.如氯霉素、异丙肾上腺素、吡嗪酰胺等。D类:临床资料显示药物对胎儿有损害,但孕妇严重的疾病又非常需要用药,且无其他替代药物,此时,可权衡其危害性和临床适应症症的大小,以决定取舍.如四环素类、苯妥英钠、氯磺丙脲等。X类：动物实验和临床观察资料显示,本类药物对胎儿的危险性大,且超过治疗应用的有益性,应对妊娠或准备妊娠妇女列为禁用.如己烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林。根据上述分类标准，在临床应用药物中，属A类仅有0.7%、B
15、类为19%，C类占66%，比例较高，D类与X类占7%。如有一些药物，是否胎儿会发生畸形，与孕妇暴露于药物时间长短、剂量大小和胎龄等有关，于发生的几率有关，如丙戊酸钠可导致胎儿畸形，但分娩正常胎儿的几率在95%。妊娠期用药原则 单药有效的-避免联合用药 有疗效肯定的-避免用难确定对胎儿有无不良影响的新药 小剂量有效的-避免用大剂量 孕早期-避免用C类、D类药物 若病情急需，要应用肯定对胎儿有危害的药物，则应该先终止妊娠，再用药。已知对胎儿有害的部分药物：药物 对胎儿的可能危害1、抗癌药药物甲氨碟砱 X环磷酰胺 X无脑儿、脑积水、腭裂肢体畸形、腭裂、外耳缺损2、激素类炔诺酮 D乙烯雌酚 X可的松
16、D女性性器官男性化女性生殖道异常、阴道癌腭裂 药物 对胎儿的可能危害抗菌药四环素类骨骼、牙齿发育受损、先天缺损氯霉素灰婴综合症的危险性增高卡那霉素听力、肾损害抗惊劂药苯妥英钠 D唇裂、腭裂、智力低下三甲双酮 D骨畸形、小头丙戊酸钠 D多发性畸形、发育迟缓降糖药氯磺丙脲 D多发畸形、新生儿低血糖甲苯磺丁脲 C 多发畸形、新生儿低血糖抗凝血药香豆素类 D胚胎病变、中枢、骨骼、颜面畸形抗疟药氯喹 C视网膜及第八对脑神经损害、四肢缺陷沙利度胺 X海豹肢畸形碳酸锂 D心血管畸形丙硫氧嘧啶 D甲状腺先天肿大：二：哺乳期妇女注意 药物对泌乳的影响 1、雌激素类药物：乙烯雌酚、雌二醇、克罗米芬 乳汁分泌减少
17、雌二醇：主要有卵巢成熟滤泡分泌的天然雌激素，能促进乳腺的发育，但较大剂量可干扰催乳素对乳腺的作用，减少乳汁的分泌而起到退乳的作用。克罗米芬：抗雌激素药，亦具有抑制乳汁分泌的作用。类固醇类药物：有相当一部分妇女在使用由雌激素和孕激素配伍组成的类固醇激素避孕药，其中最常用的是短效复方避孕药，这类药的不良反应这一就是使哺乳妇女乳房胀痛，乳汁分泌减少，因此，这类药物有人建议至少在产后半年才开始使用。乳汁中药物对乳儿的影响：由于药物能转运进入乳汁，并随母乳排泄，药物从乳汁中排出的数量和速度与药物的性质，乳腺的血流量和乳汁中脂肪的含量有关，因此，药物间有一定的差异，母乳中不同药物的含量差异也会不同，如口服
18、甲硝唑、红霉素和磺胺类药物，乳汁中各药物浓度可约为哺乳妇女血药浓度的50%，而哺乳妇女服用头孢菌素类药物，其乳汁中的浓度在血药浓度的25%以下。哺乳期妇女应用对乳儿可能产生不良的部分药物：哺乳期妇女应用对乳儿可能产生不良的部分药物：环磷酰胺环磷酰胺 尿潴留尿潴留 氯霉素氯霉素 骨髓、抑制拒食、呕吐骨髓、抑制拒食、呕吐 四环素四环素 永久性牙齿发黄永久性牙齿发黄 磺胺类磺胺类 增加核黄疸危险性、过敏反应增加核黄疸危险性、过敏反应 地西泮地西泮 镇静、在体内蓄积镇静、在体内蓄积 乙醇乙醇 嗜睡、出汗、生长受限嗜睡、出汗、生长受限 西咪替丁西咪替丁 减低胃酸分泌、降低药物代谢减低胃酸分泌、降低药物代
19、谢 泼尼松泼尼松 抑制生长抑制生长 甲硝唑甲硝唑 对造血系统有影响对造血系统有影响 由此可见，较多的药物通过乳汁进入乳儿体内后可能会产生各种不同的损害，因此，如抗癌药、抗抑郁药、抗癫痫药类等，哺乳妇女应列为禁药。如哺乳妇女因治疗必须用药时，则应注意：1、应严格掌握用药适应症，尽可能选择已明确对乳儿安全无不良影响的药物；2、哺乳妇女用药时间可选择在哺乳刚结束后，并尽快将下次哺乳时间间隔在4小时以上，使乳儿吸收母乳时避开乳汁药物峰浓度，以减少药物随乳汁进入乳儿体内；3、哺乳妇女必须使用的药物，而不能证实该药对乳儿是否安全时，可暂停哺乳，停药后再恢复哺乳，如应用放射性药物时也应暂停哺乳，待放射性消退后再开始哺乳。4、若哺乳妇女应用的药物剂量较大或疗程较长，有可能对乳儿产生不良影响时，最好能监测乳儿血药浓度，由此根据药物的半衰期来调整用药与哺乳的最佳时间；5、若哺乳妇女应用的药物亦适用于治疗乳儿的疾病时，则通常不影响哺乳。
