1、孕期营养对成年健康的影响孕期营养对成年健康的影响早期发育与表观遗传早期发育与表观遗传隔代效应隔代效应健康和疾病发育起源健康和疾病发育起源(DoHaD)假说假说Barker等发现，在新生儿死亡率高的地区，心等发现，在新生儿死亡率高的地区，心血管原因死亡率较高。血管原因死亡率较高。后来有很多研究显示，出生体重与心血管病、后来有很多研究显示，出生体重与心血管病、高血压、高血压、2型糖尿病发生率的升高呈逆相关。型糖尿病发生率的升高呈逆相关。动物模型研究也得出了这些结果，在这些模型动物模型研究也得出了这些结果，在这些模型研究中，母亲营养不均衡可引起高血压、肥胖研究中，母亲营养不均衡可引起高血压、肥胖和和
2、2型糖尿病。型糖尿病。早期发育对成年后健康的影响早期发育对成年后健康的影响现有的大量动物试验、临床研究和流行病学研究的证据明现有的大量动物试验、临床研究和流行病学研究的证据明确指出：早期发育模式（一般测评指标是出生体重）与日确指出：早期发育模式（一般测评指标是出生体重）与日后发生非传染性疾病的危险性密切相关后发生非传染性疾病的危险性密切相关代谢综合征代谢综合征:肥胖、胰岛素抵抗与肥胖、胰岛素抵抗与2型糖尿病、心血管病型糖尿病、心血管病骨质疏松症骨质疏松症心境障碍心境障碍乳腺癌和卵巢癌乳腺癌和卵巢癌Biol neonate 1982;41:16-21低出生体重发生成年肥胖的比例高低出生体重发生成
3、年肥胖的比例高出生体重出生体重成年BMIDiabetes Care 2019;21:1652-1658.女性出生体重和成年后体质指数女性出生体重和成年后体质指数可预示冠心病的发生风险可预示冠心病的发生风险18岁时的岁时的BMI 百分位数百分位数出生体重出生体重(kg 百分位数百分位数)11th 11th-42nd43rd-87th 87th2.50(11th)1.01.31.33.62.50-3.18(11th-42nd)1.41.01.31.83.19-3.86(42nd-87th)1.41.01.0(ref)1.7 3.87(87th)1.10.91.01.5BMJ 2019;330(75
4、00):1115宫内发育迟缓可影响血糖水平宫内发育迟缓可影响血糖水平Biol neonate 1982;41:16-21出生体重和出生体重和2型糖尿病的发生呈反比型糖尿病的发生呈反比Ann Intern Med,2019,130:278-284 低出生体重儿发生糖尿病的风险大低出生体重儿发生糖尿病的风险大年龄组2型糖尿病发病率%Diabetes Care 2019;22:944950低出生体重与血压、血脂异常有关低出生体重与血压、血脂异常有关低出生体重儿成年后高血压的风险高低出生体重儿成年后高血压的风险高Law等对等对346名名22岁受试者的研究显示：岁受试者的研究显示：出生体重每降低出生体重
5、每降低1kg，成年后收缩压升高，成年后收缩压升高2.7mmHg，舒，舒张压升高张压升高1.6mmHg低出生体重且在儿童早期（低出生体重且在儿童早期（1-5岁）体重增加迅速的受试岁）体重增加迅速的受试者血压最高者血压最高Circulation.2019;105:1088-1092.出生体重与儿童和青春期高血压风险呈反比出生体重与儿童和青春期高血压风险呈反比Hypertension 2019;38;389-393出生体重与成年后高血压有关出生体重与成年后高血压有关P0.001Circulation.2019;94:3246-3250 胎儿规划导致高血压和肾脏疾病的机制胎儿规划导致高血压和肾脏疾病的
6、机制Hypertension 2019;47;502-508 子宫内事件遗传因素早产 肾单位数目较少 肾小球内高压肾小球肥大 肾小球硬化 肾单位进一步减少高血压钠排泄减少肾衰低出生体重对动脉硬化的影响低出生体重对动脉硬化的影响Arch Dis Child 2019;89:217221低出生体重早产儿组正常出生体重早产儿组正常出生体重足月儿组*与低出生体重早产儿组相比P40001.01.0P值值0.0030.03低出生体重和低体重指数与后期冠心病风险低出生体重和低体重指数与后期冠心病风险的升高密切相关：纵向研究的升高密切相关：纵向研究N Engl J Med 2019;353:1802-9.早期
7、生长和后期冠心病密切相关：纵向研究早期生长和后期冠心病密切相关：纵向研究00.511.5210.0Birthweight(lb)Relative riskNo BMI adjustmentBMI-adjustedN Engl J Med 2019;353:1802-9.出生体重与骨密度相关出生体重与骨密度相关图图1：出生体重与老年男性和女性腰椎骨密度以及维生素：出生体重与老年男性和女性腰椎骨密度以及维生素D受体基因型之间的相关性受体基因型之间的相关性N Engl J Med 2019,59,61-73.出生体重对长期健康的影响出生体重对长期健康的影响WHO TRS 916(2019)这这2只小
8、鼠在遗传上相同，但在妊娠期间，只小鼠在遗传上相同，但在妊娠期间，2只小鼠妈妈的饮食不同。只小鼠妈妈的饮食不同。这只小鼠的妈妈吃的是低叶酸饮食。这只小鼠的妈妈吃的是低叶酸饮食。Agouti基因没有甲基化，皮毛由褐基因没有甲基化，皮毛由褐色变成黄色。小鼠肥胖色变成黄色。小鼠肥胖这只小鼠的妈妈吃的是高叶酸饮食。这只小鼠的妈妈吃的是高叶酸饮食。Agouti基因被甲基化，皮毛仍是褐色。基因被甲基化，皮毛仍是褐色。小鼠体重正常小鼠体重正常Work from the Jirtle laboratory,Duke University发育可塑性由表观遗传所介导，对母体营养敏感发育可塑性由表观遗传所介导，对母体
9、营养敏感可塑窗口期从孕前直到断奶可塑窗口期从孕前直到断奶孕前期孕前期卵母细胞卵母细胞成熟期成熟期胎儿期胎儿期婴儿期婴儿期 J Physiol.2019;586(8):2231-44 卵母细胞成熟过程中单纯低蛋白饮食卵母细胞成熟过程中单纯低蛋白饮食可使后代出现行为和心血管异常可使后代出现行为和心血管异常早期胚胎发育对母体营养不良易感，可导致出生早期胚胎发育对母体营养不良易感，可导致出生后出现疾病相关表型后出现疾病相关表型孕前给于孕前给于MF-1雌鼠低蛋白饮食，幼仔会出现焦虑雌鼠低蛋白饮食，幼仔会出现焦虑行为，其收缩压也有所升高。行为，其收缩压也有所升高。研究提示，卵母细胞成熟过程中限制性蛋白饮食
10、研究提示，卵母细胞成熟过程中限制性蛋白饮食可使后代出现行为和心血管异常可使后代出现行为和心血管异常 J Physiol.2019;586(8):2231-44 婴儿期营养过剩可增加心血管疾病的风险婴儿期营养过剩可增加心血管疾病的风险Circulation.2019;115(2):213-20 NoImage宫内发育迟缓可引起胰岛素抵抗宫内发育迟缓可引起胰岛素抵抗探讨胰岛素敏感度异常是否是有宫内发育迟缓史的儿童的探讨胰岛素敏感度异常是否是有宫内发育迟缓史的儿童的特征特征结果显示：结果显示：有宫内发育迟缓史的儿童胰岛素敏感指数显著低于正常的儿童有宫内发育迟缓史的儿童胰岛素敏感指数显著低于正常的儿童
11、6.9 vs.16.9 10-4min-1(U/mL);P=0.0048急性胰岛素反应有宫内发育迟缓史的儿童具有更高的胰岛素水急性胰岛素反应有宫内发育迟缓史的儿童具有更高的胰岛素水平平(445 vs.174 U/mL;P=0.005)J Clin Endocrinol Metab.2019;82:402-6.低出生体重与孕期营养不良低出生体重与孕期营养不良低出生体重的影响因素很多，概括起来可包括：低出生体重的影响因素很多，概括起来可包括：孕期的能量摄入量与婴儿出生体重呈正相关。孕期的能量摄入量与婴儿出生体重呈正相关。孕期体重的增长与婴儿出生体重高度相关。孕期体重的增长与婴儿出生体重高度相关。孕
12、期血浆总蛋白和白蛋白低，产低体重儿的发生率高。孕期血浆总蛋白和白蛋白低，产低体重儿的发生率高。贫血孕妇产低体重儿的发生率较高。贫血孕妇产低体重儿的发生率较高。吸烟、酗酒可能是低出生体重的一个因素，有报告过量饮吸烟、酗酒可能是低出生体重的一个因素，有报告过量饮酒的孕妇，其新生儿低体重的发生率可增加酒的孕妇，其新生儿低体重的发生率可增加2.7倍。倍。孕期营养不良对胎儿的影响孕期营养不良对胎儿的影响 孕期营养影响男性冠心病的发生孕期营养影响男性冠心病的发生妊娠后期母亲的能量摄入量妊娠后期母亲的能量摄入量(kcal/d)9岁时的体重岁时的体重(kg)颈动脉颈动脉IMT(mm)30.5 30.5 26.
13、3体重比较重的儿童和妊娠期能量摄入比较少的母亲所生儿童，体重比较重的儿童和妊娠期能量摄入比较少的母亲所生儿童，9岁时颈动脉内岁时颈动脉内-中膜厚度中膜厚度(IMT)比较厚比较厚对性别和收缩压进行校正对性别和收缩压进行校正母亲的能量摄入量 P=0.005儿童体重 P=0.006ATVB 2019 26:1877-82 孕妇营养差对儿童心血管的影响孕妇营养差对儿童心血管的影响孕鼠低蛋白饮食使刚断奶大鼠发生高血压孕鼠低蛋白饮食使刚断奶大鼠发生高血压Clin Nutr.1994;13(5):319-24.缺氧和营养不良可诱导心脏重构缺氧和营养不良可诱导心脏重构动物实验中通过对动物实验中通过对3组妊娠组
14、妊娠15d的的S-D大鼠大鼠(缺氧组、缺氧组、营养限制组、对照组营养限制组、对照组)监测发现：监测发现：妊娠晚期因孕鼠处于缺氧环境和营养限制而生长妊娠晚期因孕鼠处于缺氧环境和营养限制而生长受限的胎仔将会在受限的胎仔将会在4-7个月龄诱导心脏重构，并且个月龄诱导心脏重构，并且对缺血再灌注损伤的修复作用减弱对缺血再灌注损伤的修复作用减弱。这说明在发育过程中，遭遇缺氧和营养不良环境这说明在发育过程中，遭遇缺氧和营养不良环境的胎儿将会产生成人期病理性心脏重构、舒张功的胎儿将会产生成人期病理性心脏重构、舒张功能受限、对缺血损伤的敏感性增加。能受限、对缺血损伤的敏感性增加。Faseh J，2019;20：
15、E536-45小小 结结早期发育模式与日后发生非传染性疾病的危险性早期发育模式与日后发生非传染性疾病的危险性密切相关密切相关低出生体重儿在青春期或成年后患糖尿病、高血低出生体重儿在青春期或成年后患糖尿病、高血压等疾病的风险更高压等疾病的风险更高发育可塑性由表观遗传所介导，对母体营养敏感，发育可塑性由表观遗传所介导，对母体营养敏感，孕期营养不良可孕期营养不良可诱导慢性病易感性诱导慢性病易感性子宫内环境差可使代谢作用发生改变，可诱导以后对疾病的易感性，子宫内环境差可使代谢作用发生改变，可诱导以后对疾病的易感性，这些作用是通过改变胎儿基因的表观遗传调控产生的吗这些作用是通过改变胎儿基因的表观遗传调控
16、产生的吗?健康和疾病发育起源健康和疾病发育起源(DoHaD)假说假说以上这些研究说明，哺乳动物出生前和出生后以上这些研究说明，哺乳动物出生前和出生后发育的关键阶段，对一些发育途径有影响，可发育的关键阶段，对一些发育途径有影响，可诱导代谢作用发生永久性变化，可诱导慢性病诱导代谢作用发生永久性变化，可诱导慢性病易感性。易感性。早期发育及孕期营养对成年健康的影响早期发育及孕期营养对成年健康的影响早期发育对表观遗传的影响早期发育对表观遗传的影响隔代效应隔代效应早期发育与表观遗传早期发育与表观遗传基因基因表观遗传表观遗传早期生活环境早期生活环境(营养营养)表型表型疾病易感性疾病易感性表观遗传表观遗传字面
17、意思是字面意思是“遗传的外表遗传的外表”表观遗传学是研究表观遗传学是研究DNA序列未变化的情况下基因活性发生序列未变化的情况下基因活性发生可遗传变化的学科可遗传变化的学科表观遗传过程主要包括：表观遗传过程主要包括：DNA甲基化甲基化组蛋白修饰组蛋白修饰微小微小RNA体内受精卵体内受精卵8细胞胚细胞胚神经细胞神经细胞心肌心肌血细胞血细胞表观遗传过程在发育中起着关键作用表观遗传过程在发育中起着关键作用基因组印迹基因组印迹女性女性X染色体失活染色体失活组织分化组织分化表观遗传的作用表观遗传的作用允许一个基因型能够有多个表型允许一个基因型能够有多个表型可影响基因表达，但不改变遗传密码可影响基因表达，但
18、不改变遗传密码不仅仅是对印迹基因有作用不仅仅是对印迹基因有作用DNA甲基化甲基化组蛋白乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化组蛋白乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化小小RNA基因型 母亲营养不均衡母亲营养不均衡疾病易感性表观遗传表观遗传?代谢改变生理改变生命早期表观遗传是否起作用生命早期表观遗传是否起作用表观遗传与疾病表观遗传与疾病癌症癌症 甲基化是造成肿瘤抑制基因失活最常见的机制。甲基化是造成肿瘤抑制基因失活最常见的机制。发育异常发育异常Angelman综合征综合征Beckwith Wiedermann综合征综合征 散发性散发性Prader willi综合征综合征Rett综合征综合征精神障碍精神障碍 如
19、精神分裂症和双相障碍如精神分裂症和双相障碍 慢性病慢性病?如心血管病、如心血管病、2型糖尿病、肥胖、高血压型糖尿病、肥胖、高血压 母体蛋白质摄入受限母体蛋白质摄入受限高血压高血压血脂异常血脂异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗可改变后代基因的表观遗传调控可改变后代基因的表观遗传调控如糖皮质激素受体如糖皮质激素受体(GR)过氧化物酶体增殖物激活受体过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)在健康和疾病的发育起源方面，在健康和疾病的发育起源方面，DNA甲基化改变有没有起到什么作用甲基化改变有没有起到什么作用对照对照限制蛋白质摄入限制蛋白质摄入分析了分析了用用PN34的后代中的后代中GR和和PPAR 的甲基化情况
20、的甲基化情况孕期限制蛋白质摄入是否孕期限制蛋白质摄入是否可影响基因的表观遗传调控可影响基因的表观遗传调控Br J Nutr.2019;97(3):435-9 Br J Nutr.2019;97(3):435-9 PPAR mRNA表达表达PPAR 甲基化甲基化AOX表达表达GR mRNA表达表达GR甲基化甲基化PEPCK表达表达ControlPR0100200300400500各母体饮食组各母体饮食组与对照组相比，与对照组相比，mRNA浓度（浓度（%）*ControlPR0200400600800100012001400各母体饮食组各母体饮食组与对照组相比，与对照组相比，mRNA浓度（浓度（%
21、）*ControlPR708090100110120*各母体饮食组各母体饮食组与对照组相比，与对照组相比，DNA的甲基化的甲基化(%)ControlPR0100200300400500*各母题饮食组各母题饮食组与对照组相比，与对照组相比，mRNA浓度（浓度（%）ControlPR0255075100125150*各母体饮食组各母体饮食组与对照组相比，与对照组相比，mRNA浓度（浓度（%）ControlPR708090100110120各母体饮食组各母体饮食组与对照组相比，与对照组相比，DNA的甲基化的甲基化(%)*限制蛋白质饮食可诱导表观遗传调控发生变化限制蛋白质饮食可诱导表观遗传调控发生变化
22、C R 与与PPAR 启动子结合的启动子结合的MeCP2P0.001与对照饮食组相比在低蛋白饮食母体所生后代中，在低蛋白饮食母体所生后代中，甲基甲基CpG结合蛋白结合蛋白2与与PPAR-启动子的结合减少启动子的结合减少GRPPAR甲基化减少甲基化减少 转录转录转录转录限制母体的蛋白质摄入量限制母体的蛋白质摄入量甲基化减少甲基化减少靶基因靶基因表型改变表型改变靶基因靶基因限制母体的蛋白质摄入量影响子代的表型限制母体的蛋白质摄入量影响子代的表型PPAR 甲基化GR 甲基化P0.04P0.02P0.008甲基化%甲基化%+瘦素-瘦素+瘦素-瘦素+瘦素-瘦素+瘦素-瘦素妊娠期全面限制饮食改变后代基因的
23、甲基化妊娠期全面限制饮食改变后代基因的甲基化小小 结结表观遗传过程在发育中起着关键作用，与多种疾表观遗传过程在发育中起着关键作用，与多种疾病密切相关病密切相关孕期限制蛋白质摄入可影响基因的表观遗传调控，孕期限制蛋白质摄入可影响基因的表观遗传调控，导致后代表型改变导致后代表型改变孕期营养对成年健康的影响孕期营养对成年健康的影响早期发育与表观遗传早期发育与表观遗传隔代效应隔代效应甲基化方式是否会从一代传到下一代甲基化方式是否会从一代传到下一代?F0F1F2PR高血压高血压血脂异常血脂异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗高血压高血压血脂异常血脂异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗表型的隔代传递表型的隔代传递在大鼠中，在大鼠
24、中，F0代在妊娠期间用限制蛋白质饮食喂养，结果代在妊娠期间用限制蛋白质饮食喂养，结果造成造成 F1代和代和F2代血压升高，发生了胰岛素抵抗，尽管代血压升高，发生了胰岛素抵抗，尽管 F1代在妊娠期间的营养正常代在妊娠期间的营养正常隔代效应的定义隔代效应的定义隔代效应隔代效应隔代遗传隔代遗传DOHaD中的隔代效应中的隔代效应遗传遗传文化文化表观遗传表观遗传通过对子辈的影响，祖母的个性和育儿方法可通过对子辈的影响，祖母的个性和育儿方法可对孙子辈产生间接影响。对孙子辈产生间接影响。通过其育儿活动，祖母和父母的行为通过其育儿活动，祖母和父母的行为(如吸烟如吸烟)可对婴儿的可对婴儿的情感发育情感发育产生不
25、良影响。产生不良影响。结论：危险因素代代相传结论：危险因素代代相传从祖父母传给父母，从祖父母传给父母，再传给婴儿。再传给婴儿。Psychol Rep.2019 Aug;85(1):227-41危险因素在危险因素在3代之间的传递代之间的传递大鼠子宫内糖皮质激素暴露对胎儿出生体重的影响大鼠子宫内糖皮质激素暴露对胎儿出生体重的影响Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2019;288:R34R38大鼠子宫内糖皮质激素暴露对大鼠子宫内糖皮质激素暴露对PEPCK的影响的影响Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2019;28
26、8:R34R38大鼠子宫内糖皮质激素暴露对胎儿程序的隔代效应大鼠子宫内糖皮质激素暴露对胎儿程序的隔代效应Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2019;288:R34R38Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2019;288:R34R38大鼠子宫内糖皮质激素暴露对胰岛素与血糖水平的影响大鼠子宫内糖皮质激素暴露对胰岛素与血糖水平的影响J Physiol 2019;566:225-236F1 代雌性代雌性F2代雌性代雌性妊娠期妊娠期/哺乳期限制蛋白质摄入量大鼠哺乳期限制蛋白质摄入量大鼠(R)或或对照饮食大鼠对照饮食大
27、鼠(C)后代的胰岛素抵抗指数后代的胰岛素抵抗指数(IRI)胰岛素抵抗的隔代效应胰岛素抵抗的隔代效应糖尿病死亡率取决于祖父母缓慢生长期营养糖尿病死亡率取决于祖父母缓慢生长期营养瑞典北部瑞典北部verkalix 1890年、年、1905年和年和1920年出生的年出生的人的记录人的记录如果祖父辈在其缓慢生长期间如果祖父辈在其缓慢生长期间(即青春期生长发育高峰即青春期生长发育高峰之前之前)吃得太多，其孙子辈的糖尿病死亡率就升高吃得太多，其孙子辈的糖尿病死亡率就升高Eur J Hum Genetics(2019)10:882-688过早死亡过早死亡和患病和患病肥胖肥胖胰岛素抵抗胰岛素抵抗妊娠糖尿病妊娠糖
28、尿病由于营养转换由于营养转换，造成出生后的造成出生后的环境营养丰富环境营养丰富巨大儿巨大儿发育迟缓发育迟缓low birth weight出生后出生后的环境的环境非常差非常差孕妇营养不良孕妇营养不良妊娠期体重增加幅度小妊娠期体重增加幅度小孕妇患病孕妇患病胎儿发育欠佳胎儿发育欠佳Modified from Gluckman and Hanson 2019 巨大儿巨大儿母亲肥胖母亲肥胖疾病隔代的恶性循环疾病隔代的恶性循环隔代效应的可能机制隔代效应的可能机制母系可见通过线粒体母系可见通过线粒体DNA产生的效应产生的效应?父系可见通过精子父系可见通过精子产生的效应产生的效应?F0F1 表型表型F2表观
29、遗传表观遗传行为行为文化影响文化影响F1 妊娠妊娠 生长变化生长变化(特别是生殖道特别是生殖道)青春期的时间青春期的时间 适应妊娠的能力适应妊娠的能力(如子宫胎盘如子宫胎盘)诱发诱发GDMF3 印迹基因印迹基因 胚胎胚胎/胎盘干细胞胎盘干细胞 非印迹基因非印迹基因 胚胎胚细胞胚胎胚细胞对对F1的影响的影响 EG细胞消失细胞消失其他影响保留下来其他影响保留下来 小小 结结隔代效应是指表型的隔代传递，而不是隔代遗传隔代效应是指表型的隔代传递，而不是隔代遗传隔代效应可能是通过祖母的表观遗传、行为、文隔代效应可能是通过祖母的表观遗传、行为、文化影响来后代的表型化影响来后代的表型结结 论论早期发育直接影
30、响成年后的健康和疾病易感性，早期发育直接影响成年后的健康和疾病易感性，孕期营养可改变代谢和疾病易感性孕期营养可改变代谢和疾病易感性在健康和疾病的发育起源方面，表观遗传机制可在健康和疾病的发育起源方面，表观遗传机制可能起着关键作用能起着关键作用祖母的饮食对确定孙代患病风险具有重要意义祖母的饮食对确定孙代患病风险具有重要意义展展 望望迫切需要确定发育的关键阶段，确定母体饮食改变可诱导迫切需要确定发育的关键阶段，确定母体饮食改变可诱导哪些组织和基因组位点发生表观遗传变化，从而影响代谢哪些组织和基因组位点发生表观遗传变化，从而影响代谢和疾病易感性和疾病易感性确定在出生后能不能逆转这些表观遗传变化确定在出生后能不能逆转这些表观遗传变化确定人体某个基因位点的变化是不是与以后发生慢性病的确定人体某个基因位点的变化是不是与以后发生慢性病的危险性升高有关危险性升高有关发现隔代效应的关键点，遏制疾病的隔代循环发现隔代效应的关键点，遏制疾病的隔代循环在关键的可塑窗口期，尽早进行营养干预，以促进成年健在关键的可塑窗口期，尽早进行营养干预，以促进成年健康康
