1、呼吸道感染介绍流感病毒介绍可威-磷酸奥司他韦1234流行性感冒1.呼吸道感染介绍1.1 呼吸道介绍1.2 呼吸道感染疾病1.3呼吸道疾病的诊断1.4呼吸道感染性疾病治疗指南341.1 呼吸道介绍上呼吸道下呼吸道上呼吸道感染下呼吸道感染5抗生素抗生素上呼吸道感染：90%左右由病毒引起，继发细菌感染；含有病毒的飞沫、雾滴，污染的用具传播 预后良好，有自限性，一般5-7天痊愈；病毒、细菌、支原体、衣原体、军团菌等微生物引起支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张等下呼吸道感染：？病原体病原体1.2 呼吸道感染疾病6病毒性呼吸道感染上呼吸道病毒感染：急性鼻炎、咽炎和喉炎下呼吸道病毒感染：急性气管炎、支
2、气管炎和肺炎以冬春季发病较多麻疹、风疹上呼吸道感染 下呼吸道感染。特点：发病率高人群易感染 小儿、老人、营养不良及患有慢性病者更易患病区别：儿科的常见病、多发病0102世界5岁以下儿童死亡的首位原因03临床表现易被认识，但引起呼吸道感染的病因却很难明确 04常规方法大约只能明确46%为获得性肺炎病因，对于病毒引起的下呼吸道感染，只有40%能明确病毒病原。儿童病毒性呼吸道疾病流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒是引起儿童下呼吸道感染和毛细支气管炎的常见病毒，仍然有超过1/3的病例不能明确病原。81.3 呼吸道疾病的诊断-“血象”检查“血象”项目：血红蛋白、白细胞计数及分类、血小板计数等。=“血常
3、规”人体血液的常规化验结果指标疾病白细胞数目增高感染、应激（如手术、创伤等）、急慢性白血病等白细胞+中性粒细胞增多细菌性感染白细胞减低病毒感染、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）、各种血液病（如白血病、骨髓异常增生症、骨髓纤维化等）嗜酸细胞增多常见于寄生虫感染（如蛔虫）、过敏、自身免疫病和肿瘤嗜酸细胞减少常见于伤寒白细胞先减少再增高则多见于由细菌性感染转为病毒性感染。“血象高”91.4 呼吸道感染性疾病治疗指南年龄段怀疑细菌性上呼吸道感染、支气管炎、肺炎怀疑非典型性上呼吸道感染、支气管炎、肺炎怀疑病毒性上呼吸道感染、支气管炎、肺炎7岁儿童可选红霉素，强力霉素奥司他韦或扎那米韦(年龄7岁)或帕拉
4、米韦，奥司他韦，扎那米韦，扎那米韦需在患者知情的情况下使用2.流感病毒介绍2.1 流感病毒简介2.2 流感病毒的分类2.3 流感病毒的变异2.4 流感病毒的感染10112.1 流感病毒简介传播血凝素糖蛋白（HA）:高度活跃 黏附作用，启动感染；目前没有针对的药物；神经氨酸酶糖蛋白(NA):相对保守，释放作用；目前针对的药物有奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦。核心：遗传物质、复制信息必须的酶基质蛋白：外壳骨架，有基质蛋白(M1)、少量膜蛋白(M2)。离子（主要是Na+）通道和调节膜内PH值的作用。包膜：包裹在基质蛋白之外的一层磷脂双分子层膜，来源于宿主的细胞膜主要寄宿在呼吸道粘膜细胞，引起各种呼吸道
5、疾病。2022-8-11人、猪、马、禽类均可感染容易发生显著抗原变异；易造成暴发流行或大流行似仅感染人类较少发生重大变异；引起中等流行或小流行感染人和猪一般不发生变异；主要以散发形式，一般不引起流行HNH1,H2,H3,H4N1,N2人类流感病毒、猪流感病毒、马流感病毒以及禽流感病毒等类群；根据流感病毒感染的对象分类：2.2 流感病毒的分类禽流感人类流感 都可以一部分高致病性(H5和H7)低致病性无致病性症状表现：各不相同，可以表现为呼吸道症状、结膜炎、甚至死亡。种属屏障高致病性H5N1-高热等呼吸道症状，很快发展成部分部分H5N1、H5N2、H7N2、H7N3、H7N7、H10N7、H9N2
6、肺炎甚至急性呼吸窘迫综合症和全身器官衰竭，甚至死亡。142.3 流感病毒的感染 流感 高度传染性疾病，能通过咳嗽或喷嚏形成的含病毒的水滴进行传播吸入后，病毒颗粒沉积在整个上下呼吸道，迅速进行复制，在1-3天的潜伏期内，携毒者会不知觉地向其他人进行传播。突然出现症状感染1-2天后感染区域可遍布全身，在中耳、骨骼肌、心脏、肝脏、血液和中枢神经系统均有发现。病毒基因的转录和复制发生在宿主细胞核内。2.3.1 流感病毒的传播152.3.2 流感病毒的复制循环流感病毒复制分5步：(a)、(b)、(c)、(d)、(e)病毒通过血凝素结合宿主细胞表面,进入细胞 进行复制 在宿主细胞内，新合成的病毒在细胞表面
7、出芽在神经氨酸酶作用下从细胞释放 进行新的周期2.3 流感病毒的感染162.3.3 流感症状中枢神经系统-头痛胃部-呕吐呼吸系统-咳嗽全身性症状-发热（通常为高热）、寒颤关节-疼痛鼻咽部流涕或鼻塞 咽喉痛 疼痛肌肉-（极度）疲乏这些症状与病毒复制高峰有关。2.3 流感病毒的感染173.流行性感冒3.1普通感冒和流行性感冒3.2流感的危害3.3流行性感冒的诊断3.4流行性感冒的治疗18区别流感普通感冒致病原流感病毒鼻病毒、冠状病毒流感病原学检测阳性阴性传染性强弱发病的季节性有明显季节性季节性不明显发热程度多高热（3940），可伴寒颤不发热或轻、中度热，无寒颤发热持续时间35天12天疼痛感重。头痛
8、、全身肌肉疼痛、乏力轻或无病程510天57天发病速度来势凶猛发作缓慢并发症可合并肺炎、中耳炎、心肌炎、脑膜炎或脑炎等并发症少见3.1 普通感冒和流行性感冒2022-8-1119流感3.2 流感的危害病情易反复病情易反复传染性强传染性强易突变人群对易突变人群对其无免疫力其无免疫力起病迅速起病迅速可引起严重并发症可引起严重并发症203.3 流行性感冒的诊断自2019年起，国家流感防治中心公布的流感样病例暴发疫情处置指南以流感样病例为核心展开。3.3.1 流感样病例（influenza-like illness,ILI）是指发热（体温38），伴咳嗽或咽痛之一者，同时缺乏其它实验室诊断依据，简称ILI
9、。急性起病 突发性发热（可伴有畏寒）、咳嗽、头痛、头晕、全身酸痛、肌肉痛、乏 力等症状。特征每年就诊的病人中平均有15为流感样病例 （ILI）。非流行季节就诊者中约有7%为流感样病例（ILI）流行季节就诊者中约有20%为流感样病例（ILI）流感病毒是流感样病例（ILI）主要病原体流行季节，因流感样症状就诊的发热患者流感样病例（ILI）67%是流感病毒引起的流感样病例的临床报道美国CDC2019-2019 共有4百多万ILI上报到CDC中国CDC24及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要 了解当地的流感爆发情况 病毒培养或抗流感病毒抗
10、体滴度升高 可从鼻或咽拭子中分离出流感病毒 目前尚无易于应用的诊断性检查手段 现有检查方法的准确性并不可靠 实用性不强 根据患者所表现的临床症状，比较容易正确诊断流感 迅速出现的发热、疼痛感、寒战、乏力3.3 流行性感冒的诊断3.3.2 流感样病例的诊断253.3.3早期临床诊断和病原学治疗的意义：早期抑制病毒在体内的复制传播保护更多正常的呼吸道上皮细胞；抑制病毒对机体免疫系统的进一步影响减轻中毒症状、缩短病程、减少并发症的发生；抑制病毒排出降低传染性，有利于流感流行的控制。同时也保护了其他易感人群、高危病人和广大医护工作者；3.3 流行性感冒的诊断3.4流行性感冒的治疗理想药物OTC不是以病
11、毒作为治疗的靶点 仅能缓解症状 可能会延误恰当的治疗OTC药 建议对所有高危人群采取该项预防性措施 大大减少了流感相关性并发症及死亡的发生，但该方法具有局限性 尽管接种了疫苗，但仍有可能感染流感 疫苗所使用的病毒株是“据推测最可能”在第二年流行的流感病毒株流感疫苗 对病毒无效 治疗继发性细菌感染（并发症）抗生素VACATB273.4.1 国家批准上市的抗病毒药物：血凝素（血凝素（HAHA）神经氨酸酶（神经氨酸酶（NANA）=宿主抗体的靶标宿主抗体的靶标高度活跃，目前没有针对血凝素的抗流感药物相对保守，我国上市的有3种：奥司他韦（Oseltamivir）、扎那米韦（Zanamivir）和帕那米韦
12、（Peramivir）。阻止病毒释放和入侵邻近细胞减少病毒在体内的复制甲、乙型流感均具活性。抗流感药物的靶标抗流感药物的靶标3.4流行性感冒的治疗283.4.2 M2离子通道阻滞剂：阻断流感病毒M2蛋白的离子通道，抑制病毒复制 但仅对甲型流感病毒有抑制作用。金刚烷胺（Amantadine）和金刚乙胺（Rimantadine）活性效谱范围有限 对于乙型流感无效 耐药性产生迅速（发生率70%）副作用较大（胃肠道、中枢神经系统）M2是一种存在于甲型流感病毒中的蛋白质（乙型流感病毒中不存在）3.4流行性感冒的治疗293.4.3神经氨酸酶抑制剂药物对比3.4流行性感冒的治疗抗流感病毒药物仍首选奥司他韦或
13、扎那米韦，帕拉米韦作为二线治疗或替代治疗药物；6岁以下年龄段儿童、孕妇和哺乳期妇女推荐使用奥司他韦；成人、7岁及以上年龄段儿童患者可选择奥司他韦或扎那米韦，而奥司他韦更具有剂型优势；流感病毒感染初期应及早使用奥司他韦或扎那米韦，如病情加重或无法接受吸入或口服药品治疗的患者，则应选择帕拉米韦；304.可威-磷酸奥司他韦4.1 磷酸奥司他韦介绍4.2 作用特点4.4临床用药指引4.4临床用药指引4.3 磷酸奥司他韦的临床疗效2022-8-1131奥司他韦流感病毒神经氨酸酶抑制剂高效、安全、低耐药性用于甲、乙型流感病毒的预防和治疗。规格 15mg*10袋/盒 25mg*10袋/盒规格 75mg*10
14、粒/盒、75mg*2粒/盒 适应症用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感。用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。4.1 磷酸奥司他韦介绍肝脏、肠道酯酶催化口服强效的高选择性的流感病毒神经氨酸酶（NA）抑制剂直接作用于NA表面，使NA去活性，不能继续剪切含唾液酸的受体使病毒不能从被感染的宿主细胞表面释放出去阻止病毒的继续复制，不再感染其它宿主细胞奥司他韦是其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐的乙酯型前药4.2.1 作用机理4.2 作用机制及特点4.2.2 作用特点:高效1、生物利用度高2、生物活性强吸收吸收分布分布代谢代谢清除清除是活性代谢产物羧酸奥司他韦的前药口服给药后在胃肠
15、道被快速吸收至少75%转化为羧酸奥司他韦到达全身血液循环活性代谢产物的血浆浓度与给药剂量成正比，且不受进食的影响活性代谢产物的平均分布容积（Vss）较大活性代谢产物可到达所有受到流感病毒感染的部位活性代谢产物几乎不与血浆蛋白结合（结合率约3%）活性药物的半衰期长(6-10小时)，服药方便，每天两次在肠壁和肝脏中酯酶的作用下，磷酸奥司他韦几乎完全转化为其活性代谢产物不经过细胞色素P450酶代谢途径，未发生药物间相互作用其活性代谢产物主要 经肾脏排泄34儿童流感自然过程和奥司他韦治疗过程的示意图使用磷酸奥司他韦，治疗流感病毒引起的感冒，能有效缩短发热时间、缩短病程、减少并发症、减少抗生素的使用；在
16、患者出现临床症状36小时或48小时内尽早开始磷酸奥司他韦治疗35FDAFDA：截至：截至20192019年年1616岁以下儿童使用岁以下儿童使用59412505941250张处方，结论是安全的。张处方，结论是安全的。4.3 使用安全安全20192019200920192019016岁69631011076793245291443371107559917岁以上884598233894641869606505371594029年龄不确定13459204678896处方总量1581042344685743245510945852670524全球磷酸奥司他韦使用安全性情况全球磷酸奥司他韦使用安全性情况
17、患儿中发生率大于1的不良事件最高的是呕吐，其他比较常见的不良事件是腹痛、耳痛和结膜炎。这些不良事件一般只出现一次，继续服药也可缓解，大多数情况下不会导致停止治疗。不良事件和药物无直接相关性。磷酸奥司他韦组儿童恢复正常的健康和活动的时间较安慰剂组提前约2天。FDA关于 112岁儿童患者临床安全性试验：1032例112岁的患者，其中698名无基础病患儿和334名有哮喘病史的612岁患儿流感病毒很少在治疗期间发生急性奥司他韦耐药现象来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的教授Richard J.Whitley等人，于2019-2019年研究了神经氨酸酶抑制剂的耐受现象及相应的临床转归：研究发现：1、流感病毒
18、很少在治疗期间发生急性奥司他韦耐药现象；2、耐药抵抗大多发生于1-5岁的儿童；3、耐药的流感病毒对免疫功能正常患者的疾病进程没有影响。感染的是甲型流感病毒1281例感染的是乙型流感病毒518例病例总计1799例研究结果在线发表在2019年1月10日的临床感染性疾病（Clincal Infectious Diseases）杂志低耐药性Antiviral resistance among highly pathogenic influenza A(H5N1)viruses isolated worldwide in 20192019 shows need for continued monitor
19、ing Antiviral Research 98(2019)297304 2019-2019世界范围内奥司他韦和扎那米韦对HA的耐药情况表明需要对耐药性继续监测。Detection of Oseltamivir-Resistant Pandemic Influenza A(H1N1)pdm2009 in Brazil:Can Community Transmission Be Ruled Out?PLOS ONE Published November 11,2019巴西：2009、2019、2019社区间病毒传播变异情况2株为S247N，5株为H275Y40 Oseltamivir-resi
20、stant influenza A(H1N1)pdm09 virus in southern Brazil Mem Inst Oswaldo Cruz,Rio de Janeiro,Vol.108(3):392-394,May 2019地区(H1N1)耐药西班牙1.93%澳大利亚1.3%新加坡3.1%日本1.4%亚太1.1%其余多数国家0.5%-1%各级卫生行政部门和各级各类医疗机各级卫生行政部门和各级各类医疗机构要转变将神经氨酸酶抑制剂单纯理解为构要转变将神经氨酸酶抑制剂单纯理解为国家应急储备药品的错误观念，应明确神国家应急储备药品的错误观念，应明确神经氨酸酶抑制剂更是治疗各类流感的常规经氨
21、酸酶抑制剂更是治疗各类流感的常规药品，是常规抗流感药物，不属国家管制药品，是常规抗流感药物，不属国家管制或限制使用药品，应回归抗流感药品的正或限制使用药品，应回归抗流感药品的正常属性常属性。文件明确指出：文件明确指出：文件抄送：国家卫计委医政司4.4临床用药指引4.4临床用药指引神经氨酸酶抑制剂1适应症2使用时机3 用法用量广东省医疗机构神经氨酸酶抑制剂临床用药指引广东省医疗机构神经氨酸酶抑制剂临床用药指引（粤卫明电（粤卫明电201911号）号）4.4临床用药指引适应症适应症甲型流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺早有耐药，对奥司他韦和扎那米韦仍然敏感。乙型流感病毒对奥司他韦或扎那米韦敏感。最新实验室
22、检查结果提示，H7N9禽流感病毒神经氨酸酶类药物敏感，对烷胺类药物耐药。4.4临床用药指引使用时机使用时机神经氨酸酶抑制剂治疗（包括人感染H7N9禽流感）早期使用疗效确切，应尽量在发病48小时内开始使用。对于人感染H7N9禽流感重症病例及临床认为需要使用神经氨酸酶抑制剂的病例，发病。4.4临床用药指引48小时内尽早使用小时内尽早使用1、（已出现临床流感样症状）、和，应尽早足量使用；2、甲型流感病毒抗原快速检测的流感样病例，要及时使用；3、甲型流感病毒抗原快速检测，但具有下列情形之一者，亦要及时使用：（1）有流感样症状，与患者有密切接触（包括医护人员）或在1周内接触过禽类者，或发生聚集性流感样病
23、例（2）有基础疾病如慢性心肺疾病，高龄，孕妇等流感样病例；（3）病情快速进展及临床上认为需要使用抗病毒药物的流感样病例；（4）其他。4、或H7N9禽流感核酸检测的：对有、出现及有接触H7N9禽流感患者或近期有禽类接触史者，要及时使用；对，伴咽痛、鼻塞、流涕等流感样症状且或的患者，亦可根据病情使用。4.4临床用药指引用法用量用法用量：1.成人：剂量75mg每日2次，疗程5-7天。2.儿童：1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药：体重不足15Kg者，予30mg每日2次；体重15-23Kg者，予45mg每日2次；体重23-40Kg者，予60mg每日2次；体重大于40Kg者，予75mg每日2次。对于儿
24、童及吞咽胶囊有困难的患者，可选用奥司他韦颗粒剂。4.4临床用药指引用法用量用法用量 成人及7岁以上青少年用法：每日2次，间隔12小时；每次10mg（分两次吸入）。由于扎那米韦偶可引起和反应，对有的患者要4.4临床用药指引用法用量用法用量 尽管奥司他韦能被危重症患者良好吸收，但仍有部分患者因可疑或明确的胃潴留、消化不良或消化道出血而无法耐受或吸收口服奥司他韦，对于这类患者应考虑使用帕拉米韦氯化钠注射液，或静脉输注扎那米韦。或可用帕拉米韦氯化钠注射液，成人用量为300-600mg，静脉滴注，每日1次，疗程1-5天。4.4临床用药指引1、轻症病例应首选或扎那米韦。2、鉴于目前缺乏吸入扎那米韦治疗严重流感患者的数据，因此，对重症住院病例和病情复杂患者，建议给予()治疗。3、应根据病毒核酸检测阳性情况，决定是否延长疗程。对重症病例，疗程可适当延长至。在考虑是否对重症和病情迁延患者增加剂量（加倍）和延长疗程（5天以上）时，应结合临床判断和下呼吸道样本病毒学检查结果(real time PCR)综合判断。50Thanks !
