1、l 巨细胞病毒巨细胞病毒(CMV)是一种疱疹病毒，分布广泛。是一种疱疹病毒，分布广泛。CMV感感染可引起染可引起、等病变，并与恶性肿瘤的发生可能有关。新等病变，并与恶性肿瘤的发生可能有关。新近报道，近报道，与与CMV感染可能有关。感染可能有关。l 不同国家及不同经济状况感染率不同。在中国约不同国家及不同经济状况感染率不同。在中国约的的人口受感染（发达国家人口受感染（发达国家40-60%）l 上海第二军医大学长征医院对上海第二军医大学长征医院对134例病人进行血清检测，例病人进行血清检测，结果结果131例例CMVIgG(+)(感染率感染率97.8%),45例例CMVIgM(+)(感染率感染率33
2、.6%).据上海市儿童医院王丹明主据上海市儿童医院王丹明主任研究任研究,1岁内儿童肝炎岁内儿童肝炎1/3与与CMV感染有关感染有关l 器官移植受者合并器官移植受者合并CMV感染，其死亡率可高达感染，其死亡率可高达7090%。l CMV感染是异体造血干细胞移植后重要并发症及致死原因。感染是异体造血干细胞移植后重要并发症及致死原因。l 对于免疫功能低下的患者（对于免疫功能低下的患者（AIDS、严重粒细胞减少、大剂、严重粒细胞减少、大剂量使用免疫抑制药物如肿瘤化疗、放疗、器官移植等），量使用免疫抑制药物如肿瘤化疗、放疗、器官移植等），CMV感染有致命的危险，它可以引起感染有致命的危险，它可以引起CM
3、V脑炎、脑炎、CMV间质间质性肺炎、性肺炎、CMV胃肠炎、胃肠炎、CMV视网膜炎。视网膜炎。母亲母亲 胎儿新生儿婴幼儿胎儿新生儿婴幼儿 小儿，成人小儿，成人阴道感染，接触感染阴道感染，接触感染（唾液、尿等）（唾液、尿等）输血输血肝肝 炎炎呼吸道感呼吸道感染染隐性感染隐性感染肝炎肝炎呼吸道感染呼吸道感染成熟不良儿成熟不良儿体重增长慢体重增长慢(免疫抑制剂等诱免疫抑制剂等诱发发)肺炎肺炎 无 侵 袭无 侵 袭感染感染胃肠道粘膜胃肠道粘膜病毒尿阳病毒尿阳性的健康新性的健康新生儿生儿传染性单核细胞传染性单核细胞增多症增多症传染性单传染性单核细胞增核细胞增多症多症传染性单核细胞传染性单核细胞增多症样疾患
4、增多症样疾患肝炎肝炎无症状感染无症状感染病毒尿、肝功障碍病毒尿、肝功障碍一过性血小板减少一过性血小板减少隐性感染隐性感染输血输血 不明不明热热全身性巨细胞全身性巨细胞包涵体病包涵体病 即或成活也出现智能障即或成活也出现智能障碍等体征碍等体征 受者受者静止性静止性感染感染 38（1642）受者受者静止性静止性感染感染 40.8（1127）供受者供受者活动性活动性隐性感染隐性感染16（742）供受者供受者活动性活动性隐性感染隐性感染15（727）受者受者活动性活动性隐性感染隐性感染40.5%(17/42)受者受者活动性活动性隐性感染隐性感染37.0%(10/27)CMVIP 19.0%(8/42)
5、CMV-IP 18.5%(5/27)CMV-IP死亡率死亡率62.5%(5/8)CMV-IP死亡率死亡率60（35）O ONaO P C ONa.6H2ONaO CNa3O5P.6H2O 300.04l可耐为焦磷酸盐类似物，不属于核苷类；可耐为焦磷酸盐类似物，不属于核苷类；l其同系物为磷乙酸钠其同系物为磷乙酸钠(Fosfonet Sodium)、磷、磷丙酸钠丙酸钠(Phosphonoformate Sodium)，均具有抗，均具有抗病毒活性，但病毒活性，但以磷甲酸钠为最强以磷甲酸钠为最强；l70年代后期，它作为一种低毒、高效药物替年代后期，它作为一种低毒、高效药物替代了其它焦磷酸盐抗病毒药物。
6、代了其它焦磷酸盐抗病毒药物。同时收录于美同时收录于美国和欧洲药典国和欧洲药典 病毒/细胞 磷酸化酶核苷类抗病毒药Aciclovir；Ganciclovir 等 磷酸化产物膦甲酸钠膦甲酸钠非竞争性抑制非竞争性抑制竞争性抑制病毒病毒DNADNA聚合酶聚合酶直接抑制直接抑制病毒逆转录酶病毒逆转录酶PFA对细胞培养下病毒增殖的作用对细胞培养下病毒增殖的作用病毒病毒IC50(mol/L)CMV50800HSV10130VZV4890EBV500HBV10100HIV2228耐更昔洛韦耐更昔洛韦 CMV190耐阿昔洛韦耐阿昔洛韦 HSV TK突变型突变型1519 DNA 聚合酶聚合酶突变型突变型5443耐
7、齐多夫定耐齐多夫定 HSV1028l 异源异源SCT后，使用膦甲酸钠进行后，使用膦甲酸钠进行preemptive的治疗，和更的治疗，和更昔洛韦具有相似的有效性。相比更昔洛韦，膦甲酸钠发昔洛韦具有相似的有效性。相比更昔洛韦，膦甲酸钠发生严重中性细胞下降的几率更少，而这种血液毒性作用生严重中性细胞下降的几率更少，而这种血液毒性作用将导致抗病毒治疗的中断。将导致抗病毒治疗的中断。After allogeneic SCT,preemptive therapy of CMV infection with foscarnet shows similar efficacy as with ganciclov
8、ir,but is associated with a lower proportion of patients who develop severe neutropenia and who require discontinuation of antiviral therapy due to hematotoxicityRef：Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem
9、 cell transplantation.Blood 2002；99（4）：）：1159 Ref：Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation.Blood 2002；99（4）：）：1159 Ref：Bacigalupo A,et al.Early treatment of CMV infections in allogeneic
10、 bone marrow transplant recipients with foscarnet or ganciclovir BMT 94;13(6):753 Moretti S,et al.BMT 98;22(2):175 Bregante S,et al BMT 2000;26(1):23 75%75%66.70%66.70%96.40%96.40%65.40%65.40%93.70%93.70%65.80%65.80%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%骨髓移植n=24（p0.05)骨髓移
11、植n=24（p0.05)肾移植n=109（p0.05)肾移植n=109（p0.05)总计（p0.05)总计（p0.05)试验组（n=95）试验组（n=95）对照组（n=38）对照组（n=38）期临床研究协作组成员期临床研究协作组成员北京医科大学人民医院北京医科大学人民医院 血液病研究所血液病研究所上海市第一人民医院上海市第一人民医院 上海第一医科大学中山医院上海第一医科大学中山医院第二军医大学长征医院第二军医大学长征医院 上海第二医科大学瑞金医院上海第二医科大学瑞金医院可耐可耐180mg/kg/d 更昔洛韦更昔洛韦10mg/kg/d 诱导诱导3W，见效后减量维持，见效后减量维持3W96.40%
12、96.40%65.40%65.40%0%0%32.40%32.40%0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%CMV-IgM阴转率CMV-IgM阴转率CMV-IgG阳转率CMV-IgG阳转率试验组试验组对照组对照组 可耐可耐180mg/kg/d 更昔洛韦更昔洛韦10mg/kg/d 诱导诱导3W，见效后减量维持，见效后减量维持3W9.70%9.70%47.80%47.80%0.00%0.00%10.00%10.00%20.00%20.00%30.00%30.00%40.00%40.00%50.00%50.00%试验组试验组对照组对照组 耐药耐药CMV的出现致使的出现
13、致使 CMV感染恶化感染恶化 疾病进展疾病进展 移植物排斥移植物排斥 甚至患者死亡甚至患者死亡国外医学流行病学传染病学分册20O3年6月l1986年分离到第一例耐更昔洛韦的年分离到第一例耐更昔洛韦的CMV株株l欧洲欧洲 28的研究中心发生更昔洛韦耐药的研究中心发生更昔洛韦耐药l2002年，年，Limaye等报道耐药的等报道耐药的CMV感染占感染占到肺移植患者的到肺移植患者的10l周琳等报道周琳等报道16例心肺移植患者，例心肺移植患者，LiPA技术检技术检测发现测发现4例患者存在例患者存在HCMVUL97基因突变，基因突变，突变分别发生在编码于突变分别发生在编码于520，595及及6031.Re
14、usser P,et al.BMT 96;17(5):8132.Lirmye AP et dJ Infect Dis，20O2；185(1)：20273.周琳:中华传染病杂志-2002年20卷1期-37-40页 Sall RK et al:Arch Dermatol,1989 Nov,125:11,1548-50 耐药原因主要是病毒株编码磷酸化激酶的耐药原因主要是病毒株编码磷酸化激酶的uL97区区DNA突变使核苷类药不能被激酶磷酸化而失去抗病突变使核苷类药不能被激酶磷酸化而失去抗病毒作用毒作用膦甲酸钠不需磷酸化就能发挥抗病毒效能，故对耐膦甲酸钠不需磷酸化就能发挥抗病毒效能，故对耐药的病毒感染有
15、效。药的病毒感染有效。磷酸化酶突变磷酸化产物病毒病毒DNADNA聚合酶聚合酶核苷类抗病毒药Aciclovir；Ganciclovir 等 膦甲酸钠膦甲酸钠 UL97突变的毒株对突变的毒株对GCV耐药而对耐药而对PFA和和CDV敏感敏感 UL54突变的毒株对突变的毒株对GCV和和CDV交叉耐药交叉耐药 若若UL97和和UL54联合突变的毒株则对联合突变的毒株则对GCV高度耐药，高度耐药，同时也对同时也对PFA和和CDV耐药耐药1.ERICE AClin Microbiol Rev，1999，12(2)：286297 2.SMITH I L，CHERRINGTON J M，JILES R E，et
16、 alJ Infect Dis，1997，176：6977 HCMV耐药株出现的高危因素包括：耐药株出现的高危因素包括：长期用药长期用药 由于组织由于组织(如眼部如眼部)中药物浓度低和生物活性低中药物浓度低和生物活性低(如口服如口服GCV)而采用不恰当的药物浓度；而采用不恰当的药物浓度；由于药物毒性而频繁中断治疗；由于药物毒性而频繁中断治疗；病毒载量过高或增值活跃病毒载量过高或增值活跃(高水平的高水平的DNA血症、抗原血症血症、抗原血症和病毒血症和病毒血症)；HCMV疾病频繁发作；疾病频繁发作；持续严重的免疫抑制状态持续严重的免疫抑制状态(CD4计数计数50个个 uL1)；供者阳性受者阴性供者
17、阳性受者阴性(D R)的器官移植受者；的器官移植受者；肺肺(肾肾)-胰腺联合移植胰腺联合移植1.BALDANTI F，LILLERI D，CAMPANINI G，et a1 J Antimicrob Chemother，2004，53：536539全剂量使用膦甲酸钠（最低全剂量使用膦甲酸钠（最低 60 mg/kg q8h 静脉注静脉注射射)已经被成功的用于更昔洛韦耐药病毒造成的已经被成功的用于更昔洛韦耐药病毒造成的CMV疾病疾病使用磷甲酸钠替换更昔洛韦使用磷甲酸钠替换更昔洛韦87的病例病毒得到的病例病毒得到了清除了清除1.Sia IG,Patel R.New strategies for pr
18、evention and therapy of cytomegalovirus infection and disease in solid-organ transplant recipients.Clin Microbiol Rev 20002.Reusser P,et al.BMT 96;17(5):813 由于血细胞减少或骨髓衰竭，约由于血细胞减少或骨髓衰竭，约1/3的病例不能持续接受更昔的病例不能持续接受更昔 洛韦的预防方案。洛韦的预防方案。39例来自多中心的因骨髓抑制无法接受更昔韦者，其中例来自多中心的因骨髓抑制无法接受更昔韦者，其中2439（62）为实施）为实施TCD（T细胞移除，
19、细胞移除，T-cell depletion）者，给予可耐）者，给予可耐60mg/kg/d的预防方案（共的预防方案（共22 60d）。结果）。结果CMVAg 阳性率阳性率639（15），），CMV感染相感染相 关死亡率关死亡率239（5）。）。Ref：Pierre Reusser et al.Blood 2002；99（4）：）：1159 Ippoliti C,et al.BMT 97；20(6):491CMV Infection in Transplant Patients and Antiviral Prophylaxis HERPES 7:1 2000疾病状况疾病状况治疗药物治疗药物持续时
20、间持续时间无症状的无症状的CMV感染感染可耐 (2 x 60 mg/kg/day)全剂量使用两周后，以半剂量维持致病毒的清除CMV 疾病疾病可耐 (2 x 60 mg/kg/day)四周联用方案：联用方案：可耐可耐180mg/kg/d更昔洛韦更昔洛韦10mg/kg/d 诱导诱导15d 可耐可耐180mg/kg/隔日隔日更昔洛韦更昔洛韦10mg/kg/隔日隔日 维持维持2W以上以上结果：结果：32例例allo-HSCT后后CMVAg(+)者，均在诱导者，均在诱导15天内获清除，天内获清除，一年移植相关死亡率一年移植相关死亡率23。具可比性的同期具可比性的同期18例联合者，一年移植相关死亡率例联合
21、者，一年移植相关死亡率13 15例单用者，一年移植相关死亡率例单用者，一年移植相关死亡率47（P0.02）联用者较单用者，能更迅速清除联用者较单用者，能更迅速清除CMV，尤利于，尤利于CMVAg阳性细胞阳性细胞 数目较高者。数目较高者。Bacigalupo A,Transplantation 96;62(3):376Stocchi R认为认为:两者在两者在CMVAg(+)率及率及CMVIP发生率方面无差异。发生率方面无差异。Pre-emptive Therapy减少用药量及持续时间而副作用发减少用药量及持续时间而副作用发生率减少，三年生率减少，三年TRM较前者减低。较前者减低。Haematologica 99;84(1):71 Ordemann R,et al.Ann Hematol 2000;79(8):432可耐还是对可耐还是对HSV，VZV感染的感染的有效药物有效药物Wagstaff AJ,Bryson HM.Foscarnet:a reappraisal of its antiviral activity,pharmacokinetic properties and therapeutic use in immunocompromised patients with viral infections.Drugs.1994;48:199-226.谢谢谢谢！
