1、卓乐定针剂早期使用可以快速控制激越和精神病性症状 江开达江开达上海市精神卫生中心上海市精神卫生中心纲要 早期起效 vs 延迟起效 早期起效的意义 早期起效疗效更佳 早期起效患者功能改善更佳 早期起效药物经济学更好 齐拉西酮早期起效研究抗精神病药延迟起效2004年APA指出：判断患者是否对药物有效需要在使用2-4w之后延迟起效（Delay onset）抗精神病药在使用2-3w后才会起效1970s引入这个概念，并成为教科书内容 早期作用是由于激越，兴奋和不合作这些行为改变造成，而不是抗精神病作用延迟起效的理由抗精神病药主要为D2受体阻滞剂口服药达到稳态血药浓度需要数天因此发挥抗精神病药需要数周药物
2、完全发挥效能与起效是否是同一概念？发挥全部效能需要到达稳态血药浓度药物起效是否需要达稳态血药浓度呢？抗精神病药在体内发挥药理作用到底是什么样呢？起效时间是学术焦点抗精神病药在体内发挥作用的曲线如何？越来越多证据表明大多数抗精神病药早期起效 早期起效和晚期起效一直是学术争论的焦点在Pubmed中，以“schizophrenia”和“early onset”为关键词检索 虽然有很多不相干研究，但仍可看出趋势 2000年以后研究开始增多，特别是在2007年以后每年可达50篇以上延迟起效 or 早期起效？延迟起效假说：待药物达到稳态血药浓度后才会发生作用，大概延迟2-3w早期起效假说：当药物达到最低有
3、效血药浓度时即可有抗精神病作用（前几天），其后会持续累积，直至达到平台期。没有明显的延迟起效作用，相反，患者会在前几周达到很大的改善Am J Psychiatry 2005;162:939946延迟起效是真的吗？研究目的：通过Meta分析探究药物延迟起效假说研究方法：在medline(1996-2001)，cumulative index(1982-2001),embase(1980-2001),review multifile database以“精神分裂症”“神经阻滞剂”“氯丙嗪”“氟哌啶醇”“利培酮”“奥氮平”为关键词检索研究时长至少4w研究结果选择1976-2001年42项双盲研究共入
4、选7450名患者，治疗期从4w到28w1w：评分降低13.8%2w：评分降低8.1%3w：评分降低4.2%4w：评分降低4.7%研究结果拒绝延迟起效假说Am J Psychiatry 2005;162:939946急性期疗效主要由前2周决定第一周、第二周下降分别多于第三周及第四周前2周下降之和多于后2周之和PANSS/BPRS总分和精神病症状（除行为改变因素）得出相同结论总分（除安慰剂效应）精神病症状（除安慰剂效应）Am J Psychiatry 2005;162:939946维持期疗效基本上由前4w决定Meta分析研究中进行1年亚组分析4w获得的症状改善明显高于全年剩余时间68%BPRS总分
5、减分和70%阳性症状减分均在前4w内完成BPRS总分核心精神症状J Psychiatry Neurosci 2006;31(2)病情改善第一周起左右最大，快速起效，争取更多时间缓解病情9纲要 早期起效 vs 延迟起效 早期起效的意义 早期起效疗效更佳 早期起效患者功能改善更佳 早期起效药物经济学更好 齐拉西酮早期起效数据快速起效者急性期治疗结局好研究目的：建立早期起效预测短期结局模型研究方法：给予123例受试者合适剂量利培酮治疗有效：2w末PANSS总分减少20%以上研究结果：2w内起效/无效可预测第4w和第6w治疗结局J Clin Psychopharmacol 2006;26:554559
6、3d甚至更早期起效者急性期疗效好FGA早期主观有效预测急性期临床结局-2.5h，24h，48h预测2w，4w早期主观性有效及早期改善可预示短期治疗结局-24h或48h可预测7d，14d，21d 研究目的：检测3d是否能够预测6w治疗结局研究方法：12w，阳性药物（Olan），安慰剂对照研究结果：3d（起效：与安慰剂有差异）起效者6w疗效好 Prog,neuro-psychopharmacol&Biol Psychiat.1990,Vol.14:921-928Prog,neuro-psychopharmacol&Biol Psychiat.1985,Vol.9:585-588European N
7、europsychopharmacology(2013)23,10431050早期起效，功能更佳研究目的：早期起效是否能预测功能改善研究方法：随机，双盲研究Zip vs Olan（n=99）研究结果：2w早期起效可预测功能改善European Neuropsychopharmacology(2013)23,842851早期起效，药物经济学更佳研究目的：比较早期起效与未起效者药物经济学差异研究方法：见右研究结果：早期未起效者比起效者明显昂贵($9951$3626 versus$7974$1886;difference=$1977,P 0.001).差异主要来自于非药物花费 ($9528$3610
8、 versus$7560$1864;difference=$1969,P 0.001),早期起效和未起效者在药物花费差异不大 ($422$86 versus$414$100;difference=$8,P=0.278).ClinicoEconomics and Outcomes Research 2011:3 7987纲要 早期起效 vs 延迟起效 早期起效的意义 早期起效疗效更佳 早期起效患者功能改善更佳 早期起效药物经济学更好 齐拉西酮早期起效数据不同剂型，不同药物起效时间不同口服药物大约1w起效 喹硫平：有效定义：BPRS阳性症状减少15-30%1w与安慰剂有明显差异 阿立哌唑：有效定义
9、：PANSS总分/阳性症状与安慰剂相比有统计学差异 1w与安慰剂有明显差异 齐拉西酮：有效定义：BPRS总分和BPRS核心精神病症状与安慰剂相比有统计学差异 1w后与安慰剂有明显差异速效针剂24h起效Hal IM、Olan IM在24h内所有症状改善明显Hal IM、Olan IM核心精神病性症状在24h即明显改善精神病核心症状的改善独立于非特异行为的改善J Psychiatry Neurosci 2006;31(2)经过推算，体现精神病的核心症状有幻觉、异常思维内容和概念紊乱起效定义：与安慰剂比较有明显差异2h或24hHal针剂或Olan针剂改善精神病症状明显好于安慰剂早期起效早期精神病核心
10、症状改善不是继发于非特性行为(兴奋激越）（P0.0001)2h兴奋激越改变不能预测24h精神病症状改善(P=0.11)，相反，2h精神症状可预测24h精神病症状改善（P0.0001)Am J Psychiatry 2005;162:939946针剂达峰时间越短，起效越快卓乐定肌肉注射剂达峰时间30-60分钟半衰期2-5小时生物利用度100%首过效应无用药后时间(小时)齐拉西酮平均血浆浓度(ng/mL)80mg BID PO20mg IM10mg IMSGAs Oral半衰期较注射针剂长口服药物需经多个环节后入血，针剂直接入血 口服药物经肠道吸收，肝肠循环入肝，进入下腔静脉后入肺循环，再进入体循
11、环入脑，达峰时间较长 注射针剂直接入血，省去首过效应及肺循环的环节，直接达体循环，起到快速起效的作用齐拉西酮针剂15-30min快速控制激越19有效-BARS评分降低2分首剂2h后有效率：34.2%(2mg)VS 90.2%(10mg)，P0.05 29.6%(2mg)VS 57.1%(10mg)，P0.05BARS 1分：2.2%(2mg)VS 3.8%(20mg)30minDaniel DG,et al.Psychopharmacology(Berl).2001;155:128-134改善*BARS平均分第一次注射后时间(小时)76543210 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5
12、44.794.6515min齐拉西酮肌肉注射2mg组n=54齐拉西酮肌肉注射10mg组n=63*20齐拉西酮针剂4h快速改善精神病性症状20 研究目的：齐拉西酮针剂是否能早期起效 研究方法：-齐拉西酮 20mg 肌注关键研究的事后分析 研究结果：-4h，24h与2mg Zip IM相比有统计学差异，表明早期起效-4h，24h即可显著改善核心精神病症状-与PANSS-EC调整后，早期精神病性症状的改善独立于PANSS-EC（P=0.046）Ofer Agid,et al.Schizophrenia Research 102(2008)241248早期精神病性症状包括概念紊乱，幻觉，异常思维内容3
13、d齐拉西酮针剂治疗显著改善患者精神病性症状LS:Least Squares最小二乘值-17.32-18.44齐拉西酮组氟哌啶醇组时间(小时)21ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00723606BPRS总分相对基线评分变化的LS均值BPRS总分相对基线评分变化的LS均值同一成分不同剂型SGA药物序贯治疗的获益 精神分裂症防治指南：根据既往用药情况使用原有效药物 针剂可有效可预测同一成分口服药的疗效 针剂的耐受性可预测同一成分口服药的耐受性 精神分裂症防治指南：建议单一用药，在使用有效药物达治疗剂量仍无效者，酌情加量或考虑换用另一化学结构的非典型药物 同一成分序贯
14、，病情平稳，不会造成疾病的波动，复发 同一成分的序贯，可节省新药物口服滴定的时间，加快口服起效时间 同一成分序贯，方法简单，易于操作 患者对针剂使用的良好体验，利于增加同一成分口服药物的依从性22舒良,主编.北京大学医学出版社.2007.经胶囊序贯，2w内症状改善明显，特别是前3天症状控制更显著针剂口服BPRS总分平均值(LOCF)研究天数*P0.01 vs 氟哌啶醇LOCF:Last observation carried forward末次观察值结转法1-3天*齐拉西酮(n=429)氟哌啶醇(n=138)23Brook S,et al.Psychopharmacology(Berl).20
15、05;178(4):514-23.2w内患者平均BPRS总分减分率在20%左右，早期起效 多中心、随机、平行、开放、灵活剂量、评分者盲、为期6周研究 精神分裂症、分裂情感障碍急性恶化患者 Zip:10-40mg/1d(IM)，40-80mg Bid(Oral);Hal：2.5-10mg/1d(IM)；5-20mg/1d(Oral)24前3天病情改善明显多于其他时间段，带来更好预后意大利一项为期8周，多中心，开放，单臂研究入组为因精神症状加重而需住院的患者，PANSS 80,CGI-S 4,需注射针剂快速控制针剂起始剂量为10/20mg，最大剂量为40mg/d，最多使用三天；口服起始40mgBid，之后80-160mg/d；24各时间点与基线相比，P 0.0001Mautone A et al.Pharmacopsychiatry 2011;44:173178前3天起效，针剂争取到更多时间缓解病情，同一成分序贯，省却再滴定时间，保持病情平稳25总结 抗精神病药快速起效 抗精神病药前2周疗效影响急性期治疗结局，特别是第1周 抗精神病药前4周疗效影响维持期治疗结局 不同剂型，不同药物起效时间不同 齐拉西酮针剂24h内快速起效，显著控制激越和精神病性症状 同一成分平稳序贯，症状改善更佳Thanks！
