1、第十三章第十三章 镇镇 痛痛 药药Analgesics疼痛疼痛 是机体受到损伤时是机体受到损伤时发生的一种不愉快的感觉发生的一种不愉快的感觉和情绪性体验，使机体受和情绪性体验，使机体受到伤害性刺激后产生的保到伤害性刺激后产生的保护性反应，是一组复杂的护性反应，是一组复杂的病理、生理改变的临床表病理、生理改变的临床表现。现。组织组织 致痛物质致痛物质 K K+H H+5-HT5-HTPGPG缓激肽缓激肽 伤害性刺激伤害性刺激（皮层第（皮层第、边缘叶）、边缘叶）慢钝痛伴慢钝痛伴情绪反应情绪反应 定位锐痛定位锐痛 （皮层第（皮层第）痛觉生理痛觉生理慢痛（钝痛）：慢痛（钝痛）：定位不明确的定位不明确的
2、“烧灼痛烧灼痛”，发生较慢，持，发生较慢，持 续时间长续时间长快痛（锐痛）：快痛（锐痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失刺激消除后立即消失Pain pathways and sites of drug action Pain activates primary afferent neurons that enter the spinal cord,where they synapse with interneurons directly onto spinothalamic tract neurons(STTs).The neos
3、pinothalamic tract projects to the primary sensory cortex,which alerts the individual to the presence and location of pain,the sensory-discriminative component.The paleospinothalamic tract projects to limbic structures,which mediate the motivational-affective response to pain.Descending neuronal tra
4、cts from the periaqueductal gray matter activate neurons that release norepinephrine(NE),serotonin(5-HT),and enkephalin(Enk)in the spinal cord and thereby block ascending pain transmission.Opioid analgesics activate the descending pathways and directly activate opioid receptors on afferent nerve ter
5、minals and on STT neurons in the spinal cord.Nonopioid analgesics reduce the activation of primary afferent neurons via inhibition of prostaglandin synthesis.Glu=glutamate;LC=locus ceruleus;NMR=nucleus magnus raphae;SP=substance P.镇痛药：镇痛药：主要作用于中枢神经系统主要作用于中枢神经系统,镇痛作用较强镇痛作用较强;选择性的消除或缓解疼痛的感觉选择性的消除或缓解疼痛
6、的感觉,不影响不影响 意识意识;减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪解热镇痛药：解热镇痛药：抑制体内前列腺素的生物合成抑制体内前列腺素的生物合成,镇痛作用镇痛作用 较弱，同时兼有解热、抗炎作用。较弱，同时兼有解热、抗炎作用。公元前公元前4000年年:古巴比伦人古巴比伦人 精神作用精神作用17世纪中叶世纪中叶:英国倾销阿片英国倾销阿片 鸦片战争鸦片战争1806年年:德国药师德国药师 提炼吗啡提炼吗啡1940年年:烯丙吗啡烯丙吗啡 拮抗吗啡拮抗吗啡1951年年:烯丙吗啡烯丙吗啡 解毒、镇痛解毒、镇痛其后其后 纳络酮纳络酮 拮抗剂拮抗剂1962年年:我国学者我国学者 吗啡
7、作用点吗啡作用点1975年年:内源性镇痛物质内源性镇痛物质 阿片肽阿片肽:脑啡肽脑啡肽 内啡肽内啡肽强啡肽强啡肽阿片（阿片（opiumopium）罂粟罂粟(papaver somniferum)菲类：菲类：吗啡吗啡和可待因，是主要镇痛成分和可待因，是主要镇痛成分异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用 松弛平滑肌松弛平滑肌 舒张血管舒张血管阿片生物碱分类：阿片生物碱分类：-用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠阿片阿片“罂粟壳止泻痢、固脱肛、治遗精、久咳、罂粟壳止泻痢、固脱肛、治遗精、久咳、敛肺、涩肠、止心肠筋骨诸痛敛肺、涩肠、止心肠筋骨诸痛”（本
8、草纲目）（本草纲目）阿片受体在脑内分布：阿片受体在脑内分布：脊髓胶质区脊髓胶质区,丘脑内侧丘脑内侧,脑室脑室,导水管周围灰质导水管周围灰质:疼痛疼痛刺激传入刺激传入,疼整合和感受疼整合和感受 边缘系统和蓝斑核边缘系统和蓝斑核:情绪和精神情绪和精神活动有关活动有关 中脑盖前核中脑盖前核:与与缩瞳缩瞳有关有关 延脑孤束核延脑孤束核:镇咳镇咳,呼吸抑制呼吸抑制,中枢交感张力降低中枢交感张力降低 脑干极后区、孤束核、迷走神经背核脑干极后区、孤束核、迷走神经背核:与与胃肠胃肠活动有关活动有关 吗啡（吗啡（morphinemorphine）A A、B B、C C环构成基本骨架，环构成基本骨架，-N-N-甲
9、基哌啶环与环甲基哌啶环与环B B稠合，环稠合，环A A上的酚羟基上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮纳络酮构效关系构效关系烯丙吗啡烯丙吗啡纳洛酮纳洛酮 吸收：口服易吸收，首关效应明显，吸收：口服易吸收，首关效应明显，常用皮下或注射给药常用皮下或注射给药 分布：全身组织，少量进中枢分布：全身组织，少量进中枢代谢：经肝脏生成活性代谢产物代谢：经肝脏生成活性代谢产物排泄：主经肾脏，少量经乳汁排泄：主经肾脏，少量经乳汁体内过程体内过程一、中枢神经系统一、中枢神经系统 1.1.镇痛镇痛:强大强大,慢性钝
10、痛效果慢性钝痛效果 急性锐痛急性锐痛 镇静镇静,安定情绪安定情绪 欣快感欣快感(euphoria)作用部位作用部位:导水管周围灰质和脊髓胶质区导水管周围灰质和脊髓胶质区 药理作用药理作用 吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室（）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（）头端）头端C：尾核；：尾核；T：丘脑；：丘脑；P：壳核；：壳核；GP：苍白球：苍白球阿片受体阿片受体 Opioid receptorsExtracellularCytoplasmicNH2HOOCv各亚型间具有各亚型间具有60%的同的同 源性源性v G-蛋
11、白偶联受体蛋白偶联受体 阿片受体阿片受体 Opioid receptors 吗啡特异性与阿片受体结合，模拟内源性阿吗啡特异性与阿片受体结合，模拟内源性阿片样物质片样物质,激活体内的抗痛系统，阻断痛觉冲动激活体内的抗痛系统，阻断痛觉冲动的传导，发挥中枢性镇痛作用。的传导，发挥中枢性镇痛作用。镇痛机制：镇痛机制：Mechanisms of opioid action in the spinal cord.Morphine and other opioid agonists activate presynaptic mu,delta,or kappa opioid receptors on prim
12、ary afferent neurons.These receptors are coupled negatively to adenylyl cyclase(AC)via G proteins(Gi).Inhibition of cyclic adenosine monophosphate(cAMP)formation leads to opening of potassium channels and closing of calcium channels.G subunits may also participate in the modulation of ion channels.P
13、otassium e f f l u x c a u s e s m e m b r a n e hyperpolarization.The closing of calcium channels inhibits the release of neurotransmitters,such as substance P.3.3.其他作用其他作用 镇咳：镇咳：(-)(-)延髓延髓咳嗽中枢，强大，易成瘾咳嗽中枢，强大，易成瘾 缩瞳缩瞳：(+)(+)副交感神经副交感神经 催吐：催吐：(+)(+)延髓催吐化学感受区延髓催吐化学感受区 促进抗利尿激素、催乳素、促生长素分泌促进抗利尿激素、催乳素、促生长素
14、分泌 抑制促性腺释放激素抑制促性腺释放激素（是吗啡急性中毒致死的主要原因）（是吗啡急性中毒致死的主要原因）（针尖样瞳孔：中毒表现）（针尖样瞳孔：中毒表现）2.2.抑制呼吸抑制呼吸:呼吸中枢对血中呼吸中枢对血中COCO2 2张力敏感性张力敏感性 呼吸调整中枢（桥脑）呼吸调整中枢（桥脑）二二 心血管系统心血管系统 阻力、容量血管扩张阻力、容量血管扩张 组胺释放组胺释放 血管运动中枢血管运动中枢血管扩张血管扩张 脑血管扩张、颅内压脑血管扩张、颅内压 COCO2 2蓄积蓄积呼吸抑制呼吸抑制三三 内脏系统内脏系统 胃肠道平滑肌张力胃肠道平滑肌张力、肛门括约肌（、肛门括约肌（+）便秘便秘 胆道括约肌（胆道
15、括约肌（+）胆囊内压胆囊内压胆绞痛胆绞痛 膀胱括约肌（膀胱括约肌（+）尿潴留尿潴留 支气管平滑肌（支气管平滑肌（+）呼吸困难呼吸困难 2.2.心源性哮喘辅助治疗：心源性哮喘辅助治疗：机制机制 (1)(1)吗啡扩张外周血管吗啡扩张外周血管,减低外周阻力减低外周阻力 (2)(2)降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对COCO2 2的敏感性，缓解急促浅表的呼吸的敏感性，缓解急促浅表的呼吸 (3)(3)中枢镇静作用利于消除恐惧情绪，减轻心脏负担中枢镇静作用利于消除恐惧情绪，减轻心脏负担 临床应用临床应用.镇痛：镇痛：急性锐痛：严重创伤，烧伤，战伤急性锐痛：严重创伤，烧伤，战伤 血压正常的心梗引起的心绞痛血压正常
16、的心梗引起的心绞痛 内脏绞痛，须与解痉药阿托品合用内脏绞痛，须与解痉药阿托品合用3.3.止咳：强大，易成瘾止咳：强大，易成瘾 4.4.止泻：严重腹泻止泻：严重腹泻 阿片酊及复方樟脑酊常用阿片酊及复方樟脑酊常用1.1.副作用：呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、副作用：呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压、嗜睡等胆绞痛、体位性低血压、嗜睡等 不良反应不良反应 3.3.急性中毒：急性中毒：原因：原因：用量过大用量过大表现：表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降 紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹抢救：
17、抢救：人工呼吸，给氧人工呼吸，给氧 呼吸抑制呼吸抑制用纳洛酮治疗用纳洛酮治疗2.2.耐受和成瘾：耐受和成瘾：禁忌症禁忌症 分娩止痛，哺乳妇女止痛，分娩止痛，哺乳妇女止痛，支气管哮喘和肺心病，支气管哮喘和肺心病，颅内压增高及肝功能严重减退颅内压增高及肝功能严重减退可待因（可待因（codeine,codeine,甲基吗啡）甲基吗啡）口服易吸收，脂溶性高口服易吸收，脂溶性高肝脏代谢，肝脏代谢，10%10%脱甲基成吗啡脱甲基成吗啡 镇痛为吗啡的镇痛为吗啡的1/121/12，镇咳为吗啡的镇咳为吗啡的1/41/4。无明显。无明显镇静作用镇静作用用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛人工合成镇痛药人工合成镇痛药 哌替啶（哌替啶（pethidinepethidine，度冷丁，度冷丁dolantindolantin)
