1、中西医对肝纤维化的认识中西医对肝纤维化的认识 肝纤维化发病病因肝纤维化发病病因 没有炎症就没有纤维化没有炎症就没有纤维化 慢性乙肝在我国，80%左右的肝纤维化患者源自乙肝病毒感染 酒精性肝病 慢性丙肝 自身免疫性肝炎 遗传性肝脏疾病 非酒精性脂性肝炎(NASH)胆管闭锁、药物、毒素和其他感染性疾病 肝纤维化本质是对炎症坏死的修复反应肝纤维化本质是对炎症坏死的修复反应什么是肝纤维化？什么是肝纤维化？致病因子致病因子肝实质肝实质炎症炎症坏死坏死纤维结缔组织纤维结缔组织弥漫性增生和沉积弥漫性增生和沉积肝纤维化肝纤维化肝小叶肝小叶结构改建结构改建结节增生结节增生肝硬化肝硬化纤维结缔组织包括：纤维结缔组
2、织包括：细胞成分细胞成分（肝星状细胞，枯否细胞，内皮（肝星状细胞，枯否细胞，内皮细胞）细胞）增生、相互作用、结构及功能改变增生、相互作用、结构及功能改变 细胞外基质细胞外基质(ECM)过多沉积、降解减少过多沉积、降解减少非胶原糖蛋白非胶原糖蛋白蛋白多糖蛋白多糖基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(MMP)组织金属蛋白酶抑制物组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)细胞因子细胞因子,受体受体ECM细胞外基质细胞外基质胶原胶原慢性肝损伤因素慢性肝损伤因素肝脏炎症、坏死肝脏炎症、坏死活化活化 静止型静止型HSC 活化型活化型HSCECM合成合成(自我延续自我延续)PDGF、TGF-旁分泌旁分泌自分泌自分泌纤维化形成
3、的过程纤维化形成的过程星状细胞活化星状细胞活化是中心环节是中心环节肝脏纤维化是ECM合成与降解的失衡ECM合成合成ECM降解降解ECM合成合成ECM降解降解由于肝组织结构的破坏，使肝内血由于肝组织结构的破坏，使肝内血管受压扭曲、闭锁或动脉与静脉之管受压扭曲、闭锁或动脉与静脉之间出现间出现“短路短路”吻合，造成门静脉吻合，造成门静脉系统血管阻力增大，形成门静脉高系统血管阻力增大，形成门静脉高压，导致脾肿大、腹水形成和胃底压，导致脾肿大、腹水形成和胃底食管静脉曲张，有上消化道曲张静食管静脉曲张，有上消化道曲张静脉破裂出血的潜在危险。脉破裂出血的潜在危险。正常肝细胞之间的血液微循环通正常肝细胞之间的
4、血液微循环通道因纤维组织成分的沉积而造成道因纤维组织成分的沉积而造成循环障碍，影响肝细胞的血液供循环障碍，影响肝细胞的血液供应，使因炎症受损的肝细胞不易应，使因炎症受损的肝细胞不易修复甚至加重损伤，直至功能正修复甚至加重损伤，直至功能正常的肝细胞愈来愈少，最后导致常的肝细胞愈来愈少，最后导致肝功能衰竭。肝功能衰竭。肝硬化肝硬化肝肝纤纤维维化化形形成成的的机机制制正常肝脏超微结构正常肝脏超微结构肝细胞肝细胞肝星状细胞肝星状细胞枯否氏细胞枯否氏细胞肝窦内皮细胞肝窦内皮细胞Friedman SL and Arthur.Science and Medicine.2002Friedman SL and
5、Arthur.Science and Medicine.2002肝纤维化肝脏的超微结构肝纤维化肝脏的超微结构HSC活化和增殖活化和增殖凋亡的肝细胞凋亡的肝细胞黄色的为胞外基质黄色的为胞外基质内皮细胞间的间内皮细胞间的间隙消失隙消失Ramn Bataller，David A.Brenner，The Journal of Clinical Investigation，Volume 115 Number 2 February 2005正常肝脏正常肝脏慢性肝脏慢性肝脏损伤损伤肝硬化肝硬化肝细胞肝细胞肝星状细肝星状细胞胞肝窦内皮肝窦内皮细胞细胞枯否氏细枯否氏细胞胞胞外基胞外基质质淋巴细胞浸淋巴细胞浸润润
6、凋亡肝细胞凋亡肝细胞活化的枯否氏细活化的枯否氏细胞胞现有的肝纤维化诊断方法现有的肝纤维化诊断方法生化模型生化模型血清标志物血清标志物临床检查临床检查影像学影像学(BUS/CT/MRI)组织病理组织病理肝弹性肝弹性FibroscanText肝纤维化的诊断肝纤维化的诊断金标准金标准创伤性、费用高，创伤性、费用高，并且由于肝组织的并且由于肝组织的纤维化情况在肝内纤维化情况在肝内分布不均，穿刺所分布不均，穿刺所取的肝组织局限，取的肝组织局限，不可避免地存在诊不可避免地存在诊断性误差，因此，断性误差，因此，不宜作为常规诊断不宜作为常规诊断和病情观察的方法。和病情观察的方法。肝纤维化的诊断肝纤维化的诊断血
7、清生化学诊断血清生化学诊断肝纤维化的诊断肝纤维化的诊断直接肝纤维化标志物直接肝纤维化标志物肝纤维化的诊断肝纤维化的诊断直接肝纤维化标志物直接肝纤维化标志物肝纤维化的诊断肝纤维化的诊断白蛋白、凝血酶白蛋白、凝血酶原时间、原时间、ALTALT、ASTAST、总胆红素、总胆红素 影像学诊断肝纤维化的诊断肝纤维化的诊断B B超：无量化分超：无量化分析标准供临床应析标准供临床应用，导致其临床用，导致其临床价值有限。价值有限。肝纤维化的诊断肝纤维化的诊断CTCT的灌注成像和的灌注成像和MRMR的频的频谱分析对肝纤维化的诊谱分析对肝纤维化的诊断有一定作用，但其临断有一定作用，但其临床意义仍较为有限。床意义仍
8、较为有限。肝纤维化的诊断肝纤维化的诊断纤维扫描仪纤维扫描仪 FibroscanFibroscan是是一种一维的瞬一种一维的瞬时弹性成像系时弹性成像系统。它具有诊统。它具有诊断准确性较高断准确性较高、可靠，可重、可靠，可重复性好，操作复性好，操作相对较容易等相对较容易等特点。特点。Fibroscan工作原理 Fibroscan由探头和信号处理器两部分组成，其中探头直径9mm，集成了一个低频震动器和一个单阵元的5MHz超声换能器。工作时，探头置于肋间隙的皮肤，震动器带动探头做低频的活塞运动，低频弹性波(主要为剪切波)由皮层向待检查的肝脏组织传播，超声换能器每250s发射一次信号，特定的电子系统实现
9、超声射频信号的采集，利用互相关分析的方法估计不同深度的组织在不同时间的位移，根据不同时间和深度的位移分布，可以得到皮肤表面下2540mm深处区域的低频剪切波的传播速度。Fibroscan工作原理 Fibroscan实际取样时间不到0.1秒，因此呼吸运动对检查几乎无影响。超声取样容积约4毫升，比穿刺活检标本大100倍。假设肝脏为各向同性的线弹性体，就可以把弹性模量与剪切波的速度直接联系起来，从而得到所测区域的弹性模量，以千帕(kPa)值表示，该值可以提供肝脏纤维化程度的信息。预防和治疗肝细胞损伤是阻断肝纤维化发生和进展的基础，许多肝细胞保护药物已应用于临床；抑制HSC活化或ECM合成及分泌；针对
10、细胞因子的治疗；促进ECM 降解；促进HSC凋亡；增强肝细胞再生；基因治疗；肝纤维化的治疗肝纤维化的治疗While preclinical development of potential anti-fibrotics is far advanced,with numerous pharmacological targets and promising agents,almost none has entered clinical validation.尚无一种抗纤维化西药经过临床验证有效SchuppanSchuppan教授发表于教授发表于Journal of Journal of Hepat
11、ologyHepatology的文章指出：的文章指出：抗纤维化西药临床前研究已经比较深入，但是几乎没有一种抗纤维化西药临床前研究已经比较深入，但是几乎没有一种能够经过大规模临床研究验证有效性，进入到临床治疗中。能够经过大规模临床研究验证有效性，进入到临床治疗中。中医对肝硬化的认识中医学按五脏分为五积，肝硬化属于“肝积”、“脾积”；难经“肝之积名曰肥气，在左胁下，有头足，久不愈，令人咳逆，亥疟，连岁不已”；脾之积名曰痞气，在胃脘，复大如盘，久不愈，令人四肢不收，发黄疸，饮食不为肌肤”。血瘀是主要病理因素灵枢百病始生：“若内伤于忧怒，则气上逆，气上逆则六输不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，
12、著而不去，而积皆成矣”。灵枢五邪中即指出：“邪在肝，则两胁中痛，行善掣，时脚肿，恶血在内”。正气亏虚是发病的内在条件素问经脉别论：“勇者气行而已，怯者则著而为病”。活法机要中指出：“壮人无积，虚人则有之”；医宗必读：“积之所成，正气不足而后邪气居之”。肝纤维化病机肝纤维化病机血瘀阻络：纤维结缔组织增生、血液循环障碍。活血化瘀：丹参、桃仁、当归、川芎等。正气虚损：肝实质细胞损伤及功能(免疫)降低。扶正：黄芪、甘草、冬虫夏草、女贞子、白芍等益气养阴。湿热内蕴：慢性炎症及内毒素等。清热利湿(解毒)：茵陈蒿汤，黄芩、汉防已、苦参等。活血化瘀法活血化瘀法活血化瘀法可以抑制结缔组织的异常增生，促进增生的结
13、缔组织的吸收和分解。清热利湿法清热利湿法清热利湿药具有抗炎、保护肝细胞和退黄阻断肝坏死的作用。扶正补益法扶正补益法扶正补益药可保护肝细胞、调控机体免疫功能，同时还可在不同水平上影响结缔组织的代谢，与活血化瘀药同时运用可起到相得益彰的作用。软坚散结法软坚散结法常用治法常用治法肝纤维化的常用中成药肝纤维化的常用中成药 美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校临床肝病和肝移植中心主任哈桑尼教授曾说，尽管国际医学界对抗肝纤维化的研究不少，但真正用于治疗肝纤维化的生物或化学药物仍属稀缺。复方合剂复方合剂 北京友谊医院研制；由10味中药组成，体外实验、动物实验均获较好疗效；对慢性乙型肝炎患者的肝纤维化甚至早期肝硬化
14、具有逆转作用；其机制可能为：减轻肝脏炎症；抑制HSC分化、增殖，从而抑制胶原的合成；提高胶原酶的活性，促进胶原降解；抑制组织特异性抑制因子1的水平。抗肝纤维化的常用中草药抗肝纤维化的常用中草药桃仁桃仁-原态原态 桃仁桃仁-饮片饮片 桃仁 桃仁提取物通过提高肝组织胶原酶的活性，有效地抑制了胶原等基质成分的合成代谢，抑制肝贮脂细胞的活化，促进其分解代谢，从而使肝脏内胶原及FN大量降解，显著减少了肝内的纤维间隔形成。丹参 显 著 减 轻 大 鼠CCL4肝纤维化程度，能明显降低肝羟脯氨酸和型前胶原mRNA含量，降低血清HA、LN水平，改善肝功能，组织学检查也显示其具有抗肝纤维化作用。丹参丹参-原态原态
15、 丹参丹参-药材药材 黄芪黄芪-药材药材 黄芪黄芪-原态原态 黄芪 黄芪对体外培养的HSC的增殖具有明显的抑制作用，且抑制程度与药物剂量呈一定依赖关系同时，ELISA法检测结果表明黄芪可明显抑制细胞培养液内型胶原的分泌。虫草虫草-药材药材 虫草虫草-原态原态 冬虫夏草 虫草多糖能减轻肝纤维程度，抑制肝星状细胞的活化降低经脯氨酸值(Hyp)含量，减少胶原及TGF-的生成与分泌，降低TGF-的表达 赤芍赤芍-原态原态 赤芍赤芍-饮片饮片 赤芍 能降低血清HA、-C、PC、LN水平，有良好抗肝纤维化作用。三七三七-原态原态 三七三七-药材药材 三七 明显改善肝纤维化大鼠的肝功能，降低血清PC、HA含
16、量及使肝组织羟脯氨酸明显下降；明显减轻贮脂细胞增生及胶原的沉积。三棱三棱-饮片饮片 三棱三棱-原态原态 莪术莪术-原态原态 莪术莪术-饮片饮片 三棱、莪术 能降低肝纤维化大鼠ALT、LN、HA，促进纤维组织降解，减少纤维组织增生，恢复肝细胞结构和功能，改善肝脏组织病理学变化 川芎 能明显降低实验性肝纤维化大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清型前胶原，显著减轻肝胶原纤维增生程度，具有抗脂质过氧化及抗肝纤维化作用。川芎川芎-原态原态 川芎川芎-饮片饮片 防己 显著抑制四氯化碳诱导肝纤维化大鼠肝组织C-FOS和C-JUN mRNA的表达，还可抑制核因子KB的转录以及细胞间黏附分子ICAM-1)
17、mRNA表达，抑制TGF-1诱导的-SMA的分泌和胶原沉积。防己防己-药材药材 防己防己-原态原态 当归 当归能明显抑制CCl4大鼠肝损伤模型成纤维细胞增生，抑制肝内胶原合成，促进肝细胞再生，对肝脏损伤有保护作用。当归当归-饮片饮片 当归当归-原态原态 苦参 能抑制肝成纤维细胞增殖及型原胶原mRNA表达，直接抗肝纤维化。降低血清透明质酸、型胶原、肿瘤坏死因子及肝组织羟脯氨酸含量以及肝组织内肝细胞变性、坏死、炎症活动度，间接抗纤维化 苦参苦参-原态原态 苦参苦参-饮片饮片 名老中医经验名老中医经验姜春华：下瘀血汤：大黄、桃仁、蛰虫。王玉润：丹参、桃仁、红花、当归、赤芍、川芎、生地。关幼波：黄芪、女贞子、生地、白芍、当归、丹参、红花、泽兰、郁金、王不留行。刘树农：黄芪、沙参、麦冬、生地、碧玉散、丹参、参三七、制没药、泽兰、泽泻、制大黄、生牡蛎。俞长荣：西洋参、参三七、鸡内金。朱良春：复肝丸：紫河车、红参、地鳖虫、炮山甲片、参三七、片姜黄、郁金、鸡内金。中西医结合治疗的潜力中西医结合治疗的潜力西药强大抗病毒药物为终止肝纤维化病西药强大抗病毒药物为终止肝纤维化病程的第一个环节提供了可能性程的第一个环节提供了可能性中药抗肝纤维化在多环节发挥作用，为中药抗肝纤维化在多环节发挥作用，为逆转肝纤维化、肝硬化成为现实逆转肝纤维化、肝硬化成为现实谢谢聆听！谢谢聆听！
