1、内容介绍：内容介绍：1.新版GMP对HVAC系统的要求；2.HVAC系统的风险管理；3.HVAC系统的设计；4.HVAC系统的验证和监控。一、新版GMP对HVAC系统的要求第四十八条应当根据药品品种、生产操作 要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化 过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之 间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当 保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用 药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工 序区域及其直接接触药品的包装材料最终处
2、理的 暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性 对该区域采取适当的微生物监控措施。第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产 品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保 持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。Administrator2012-07-27 00:17:16-安 装 除 尘 设 备静态动态级别0.5 m5.0m0.5 m5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3 520 00029 000未要求未要求注：以上计数单
3、位为：个/立方米静态是指生产设备安装完，设备没有运行且没有人员 操作的环境。动态是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数 量的操作人员在现场操作的状态。二、HVAC系统的风险管理1.污染和交叉污染；-环境中的微生物/尘埃粒子对产品的影响-不同操作间的交叉污染-外界对GMP区域的影响-操作间内环境的维持/自净2.影响产品的工艺；-温湿度对物料的影响3.人员的安全/舒适度。-空气中的含氧量1.环境中的微生物/尘埃粒子 来源：高效过滤器的过滤效果不能达到要求；控制措施：定期对高效过滤器进行完整性测试；定期对环境进行监控（包括尘埃粒子和微生物）；定期对环境监控的数据进行趋势分析；设定合理的警戒线和行
4、动限。2.不同操作间的交叉污染 来源：产生粉尘、有毒有害气体的操作间相对于洁净走廊 的压差过低；控制措施：对于关键操作间安装压差表；产尘房间不安装回风风口；使用自动式回风阀；定期/生产开始前、中、后检查压差读数。3.外界对GMP区域的影响 来源：外界同GMP区域相通区域的影响如：缓冲间、传递 窗、电梯、或者紧急出口；控制措施：对缓冲间设定合理的压差梯度；传递窗的管理（如两侧窗设定打开的间隔时间）；GMP区域对非GMP区域建议至少15Pa 的压差；新风口/排风口加装止回阀。4.操作间内环境的维持/自净 来源：送风量/换气次数、风速过低或不能达到要求；控制措施：送风机采用变频风机；定期对送风量、风
5、速进行测试；采用定风量送风阀；高效过滤器的定期更换；对于产尘量大的房间加装局部排风。温湿度对物料的影响 来源：房间内有产热或产湿的设备；外界极端气候；控制措施：在产热或产湿的设备附近加装局部排风；加热、加湿、冷却等机组能力的设计；房间内采用毛发式温湿度记录仪进行时时监控；冷水机、蒸汽能能源设施的性能及稳定性。空气中的含氧量的影响 来源：GMP区域内新风过少；控制措施：考虑合适的新风量（保证室内每人每小时的新鲜空 气量不小于40m3）；回风管道考虑加装排风。三、HVAC系统设计室内温度和相对湿度主要影响产品质量，有些工艺要求较低的湿度，湿度过高可能会影响物料的流动性；细菌的繁殖条件，通常湿度越高
6、越有利于细菌的繁殖；员工 的舒适度带来的对产品质量的影响。换气次数影响洁净度和自净时间。空气流动速度 影响洁净度。压差可以有效防止交叉污染。新风量影响人员舒适度。系统自净时间代表洁净室系统的洁净状态的“恢复能力”。悬浮粒子和微生物主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度。去除粒子和微生物通常除去微生物的方法有两类：物理过滤灭菌；细菌、病毒通常都依附在尘埃粒子上，空气中单 独存在的病毒及微生物几乎不存在，用HEPA过滤 器将空气中的颗粒物除去，也就达到了除菌的目 的，这也是HVAC系统的理论基础。臭氧、紫外线等化学方法杀菌。通常该类方法包括：臭氧灭菌、紫外线灭菌和化 学灭菌等将细菌蛋白质变性的方法。
7、过滤器需要安装压差表用于监控过滤器的性能和更 换；新风口需要安装百叶和丝网，防止鸟及昆虫进入；新风口安装止回阀新风送风口和空调回风口不能直接相连。Administrator2012-07-26 07:11:12-止 回 阀(One-way valve)：止 回 阀 又 称 单 向 阀 或 逆 止 阀，其 作 用 是 防 止 管 路 中 的 介 质 倒 流。加湿必须采用洁净蒸汽，工业蒸汽、锅 炉蒸汽需要考虑加药问题。加湿段通常放在高效过滤器的前段。送风机建议采用变频风机以确保总送风 量一致，进而确保换气次数不随着高效 过滤器使用时间的增加而降低。对于北方的制药企业，HVAC的除湿段 和冷却段需要
8、考虑安装防冻短路。初效过滤器中效过滤器高效过滤器过滤器过滤器 类类型型过滤器级别过滤器级别EN 779EN 779EN 1822EN 1822初效G1G265G380G490中效F540F660F780F890F995高效H1085不适用H1195不适用H1299.5不适用H1399.9599.75H1499.99599.975超高效U1599.999599.9975U1699.9999599.99975U1799.99999599.9999气溶胶DOP:邻苯二甲酸二辛酯据有致突变性,在90年代开始被PAO替代,但高效过滤器检漏现在还是被俗称DOP检 测。PAO：聚-烯烃（Ploy-Alpha
9、-Olefin）现在广泛使用的气溶胶发生油品。在被检测高效过滤器上风侧发生气溶胶作 为尘源，在下风侧用扫描仪进行采样，采集 到的空气样品通过扫描仪的扩散室，由于粒 子扩散引起灯光强度的差异，经测定这个光 强度由光电效应和线性放大转换为电量，并由显示表快速显示。扫描仪便可测得气溶胶 的相对浓度；通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤器 及其安装的缺陷所在，以便采取补救措施。DOP重点检测点过滤器的滤材；过滤器的滤材与其框架内部的连接；过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架 之间。如某点读数的穿透率0.01，说明该 点有泄漏.DOPDOP测试：测试：HVAC正常运行；在送风侧采用气溶胶发生器产生0.3m
10、粒子，浓度80-100g/L，待稳定后；在高效过滤器的另一侧，使用光度计探头距 离高效表面2.5-4cm，扫描速度：5cm/s5cm/s覆盖所有表面。测试频率：A A、B B级区：每年二级区：每年二次；次；C C、D D级区：每年级区：每年一一次次。由于光度计检测过滤器法是通过浓度大 小判断过滤效率，而粒子计数器检测过滤 器是通过数量多少判断过滤效率，显然后 者要比光度计法准确的多，因此，最新国 标推荐使用粒子计数器法检测过滤器。粒子计数器检测法 上游：用气溶胶发生器发生粒子数量；下游：用激光粒子计数器检测粒子数量，通过粒子数量的变化，检定过滤器的过滤 效果。A级和B级区域通常采用顶送底回Ce
11、ilingFloorSupply AirReturn AirReturn AirSupply AirC级和D级区域通常采用以下两种方法：顶送顶回顶送侧回CeilingSupply AirReturn AirWorst Case of Air Flow DistributionFloorCeilingFloorSupply AirReturn AirWorst Case of Air Flow Distribution所谓气锁系指一些关键具有双侧通行的走廊，为了防止污染和交叉污染，双侧门不能同时打开，或者如果同时打开具有声光报警提示功能。通常，气锁室的空气流向有以下 三种方式：1.从一侧流向另一
12、侧；2.从门的两边流向气锁室；3.从气锁室流向两边。通常，送风阀有以下两种类型：1.只能人进行调节，然后用螺丝固定开度的风量 调节阀；2.设定好送风量后，根据风速大小自动调节开度 的阀门。优点：可以很好的保证换气次数，不会因为偶然的风速 改变，换气次数忽大忽小。同理，回风阀也有两种类型：1.只能人进行调节，然后螺丝固定的开度的风量调 节阀；2.设定好房间压差后，通过房间压差传感器自动调 节开度的阀门优点：可以很好保证房间的压差，不会因为回风机频率的 改变造成房间压差不合格或者某一房间压差过大。送风阀和回风阀通常有以下集中组合方式：对于产尘大、设备散热多、含有易燃易爆挥 发气体的房间不易有回风，
13、需要安装直排，将过多的粉尘、房间热量和易燃易爆气体排 出GMP区域，防止交叉污染和安全事故的发生。但是对于产尘大和生产高活性、高毒性 产品的车间需要安装过滤器，防止对环境造 成污染。通常，排风设计有以下几种方式：通常为了防止粉尘扩散、避免交叉污染和 并便于清洁，走廊相对于操作间压差不小于 5Pa,走廊相对于室外压差不小于15Pa。对 于包装车间，通常前包车间流向后包车间。对于重要的操作间需要安装 压差表并定期检 查，其他房间可以采用流向测量方法或者采 用手持式压差计进行定期检查。关于压差流向，企业应该具有压差流向图。四、HVAC系统的验证和监控通常设计确认包括功能标准、设计标准和 设计确认三部
14、分，但是对于标准化的设备，通常只需要进行设计确认，且该文件通常 供应商不会提供。对于由供应商专门为企 业设计和制造的设备，功能标准和设计标 准通常由供应商负责起草，由购买企业负 责批准。因为绝大部分企业购买都是标准化的设备因此对于功能标准和设计标准在 此不在进行介绍。设计确认是提供书面化的证据证明供应商 待提供的设备和设施能够达到预定的用途 并且符合法规的要求。设计确认需要参照 批准的用户需求标准和设计标准进行从而确保所有需求和设计活动都已经完成并且 满足用户需求标准和法规要求。质量人员需要批准设计确认报告，报告批 准后，设计就不能随意更改。之后的任何 变化都需要所有相关人员的批准，如：质 量
15、部、使用部分和相关的技术部门。设计确认需要设计确认需要的的HVACHVAC设计文件包括：设计文件包括：技术手册；设备和电路图纸；设计说明；房间平面图；洁净区划分图；人流物流图；HVAC系统区域划分图；房间压差分布图；设计确认需要设计确认需要的的HVACHVAC设计文件包括：设计文件包括：设备和仪表清单；风量平衡计算表；空气处理计算表（机组冷热负荷计算）；HVAC系统流程图；风口布置图（送、回、排风）；风管布置图（送、回、排风）。通常设计确认需要确认：管道截面积满足所需流量吗？必要功能、公用设施齐全吗？运行与用户要求相符吗？风管上仪表的规格与用户要求相符吗？设置了运行时必要的监测装置吗？考虑到风
16、管的密封性了吗？温湿度和风压仪表的选定合理吗？设计确认的要点设计文件的确认；房间布局和HVAC系统图的确认；房间参数的确认（风量、温湿度、压差等）设备和组件的确认;仪器仪表的确认;系统风管和风口布置图的确认;空调控制功能的确认。安装确认是为设备和设施已经按照设计标 准进行安装或改造提供文件化的证据，通 常安装确认分安装确认草案和安装确认报 告。安装确认草案安装确认草案应确认设计与实际安装相一 致，安装确认草案必须在执行前得到批准。安装确认的执行安装确认必须有熟悉安装确认方案并且熟 悉相关设备和设施的人员执行，该检查工 作通常包括：技术资料检查归档即资料档案化工作。通常由经过培训的人 员检查审核
17、供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册（包括维护、操 作及排除故障等）；检查是否有证书、证 书是否准确；检测流量、压力、温度、重 量等的关键仪器及其材质、压力容器、阀 门的清洁、钝化、质量等是否有合格证明；仔细检查校验证书的内容，如有效期、范 围、结果和校验证书编号。图纸的核对由经过培训的人员按照批准的图纸检查固 定的管路上是否已明确地标明介质的流向 和介质名称、设备是否贴有唯一的编号、关键仪表是否贴有校验标签、与公用系统（例如：压缩空气）的连接是否符合图纸 要求、主要部件是否按照图纸进行安装；所有由供应商提供的图纸必需精确地根据 版本号控制和核实，所有图纸必需反映设 备的装配情况
18、。预防维护应将该设备的预防维护加入到企业预防维 护管理系统中，并确认预防维护管理系统中输入的设备信息正确无误（例如：型号 和规格）。校验应将该设备的校验加入到企业校验管理系 统中，并确认校验管理系统中输入的设备 信息正确无误（例如：型号和规格）。电气由专业技术人员按照电气安装图纸确认现 场实际的电气安装是否符合图纸要求，常 见的做法是对关键设备电路抽检10，如果发现不一致，应在不一致的图纸上做上 醒目的红色标记，签字并注明日期，直接 记录并按照偏差程序进行调查。清洁在正式安装前的安装确认阶段，应考虑如何除去设备在制造过程中用到的添加剂并 除去所有设备上的异物。环保与安全检查必须有专业的安全和环
19、保人员对设备的安 全和环保状况进行检查，并且签字确认。风管的泄漏测试通常风管的漏风检查包括三种方法：漏光试验；漏风声音试验；漏风量测试。安装确认报告必须包括：根据安装确认草案中定义的接受标准 对每没个确认结果进行回顾；提供符合不符合接受标准的清晰描 述 详细阐述所有偏差和必要的补救措施。安装确认报告中应有明确的安装确认是否 成功完成，能否进行性能确认的结论。第三方确认目前很多制药企业在验证过程中从供应商 处采购验证包，由于供应商通常对验证的 设备非常了解，这有利于制定充分的和有 意义的测试项目和制定测试标准。但是不 管怎样仍需要确保供应商的验证包得到公司相关人员审核和批准，确保其能够符合 公司
20、标准并且满足以下要求：审批所有的测试草案（相关的技术组 和质量管理人员）；确保从事测试的第三方人员具有相应 资格接受过培训；在测试结束后对所有结果进行归档。运行确认是确认所有可能影响产品质量的 设备的各个方面都在预期的范围之内运行。在进行运行确认前下面的工作必须完成：发生在安装确认过程中影响产品质量 的偏差已经关闭；运行确认方案已经批准；运行确认过程中使用的设备或仪表必 须经过校证，并在校正期内。空调系统运行确认通常包括验证仪器校准的确认；高效过滤器完整性检查（DOP测试）；房间风量和换气次数测试；房间压差测试；房间的流向测试；房间温湿度测试；气流流型测试（A/B级区域）；自净时间测试；洁净度
21、测试。运行确认报告至少包括以下内容：依据运行确认方案中的可接受标准对 整个设备的运行确认进行总结；提供符合/不符合接受标准的清晰陈述；详细描述任何偏差及采取的相关补救 措施，同时确认该措施已成功完成，所有 SOP已经生效。某些情况下供应商可代替用户进行运行确 认，在此情况下用户必须：审批所有的测试方案（相关技术人员和 质量管理人员）；确保所有方案符合本企业的要求；确保从事测试的第三方人员具有相应资 格接受过培训；若没有测试完成的证据（例如：打印结 果或报告），则应有复核人证实所有测试均依照运行确认方案完成并在相应的测试位置 签名；在测试结束后获得的所有结果应在项目 文件中归档。在所有运行确认完
22、成后，应由质量管理人 员批准运行确认报告。空调系统的性能确认是为证明在正常情况 下空调系统的可靠性提供文件支持。几个重要的SOP压差控制规程；温湿度控制规程；送风量和换气次数的测量规程；高效过滤器检漏试验规程；洁净度检测规程；环境定期回顾规程。性能确认的要点：所有检验仪器校准的确认;系统标准操作程序（SOPSOP）的确认的确认;洁净房间洁净度的测试；房间压差的连续测试；房间温湿度的连续测试；房间微生物的测试。高效过滤器完整性检查（DOP测试）；房间风量和换气次数测试；房间压差测试；房间的流向测试；房间温湿度测试；风速的测试（A/B级区域）；洁净度测试；微生物环境监控。Question&Answer问与答问与答Thank you！谢谢！谢谢！PMStandard
