1、12型糖尿病的现代认知与SGLT2抑制剂的作用机制2内 容SGLT2抑制剂：从理论基础到临床实践肾脏在血糖调节中的作用T2DM病理生理机制的现代认知糖尿病流行病学特点3IDF世界地图(第7版)：全球糖尿病患病人数逐年上升预计预计的的2019和和2040年全球不同地区糖尿病患者数量年全球不同地区糖尿病患者数量北美和加勒比海北美和加勒比海欧洲欧洲西太平洋西太平洋东东南南亚亚非洲非洲拉丁美洲拉丁美洲中中东东和北非和北非Diabetes Atlas,7th edition,IDF,2019.4糖尿病广泛流行带来巨大负担Diabetes Atlas,7th edition,IDF,2019纪立农等.中国
2、糖尿病杂志,2019;22(7):594-598.每11位成年人中就有1位糖尿病患者近70%的中国T2DM患者HbA1c未达标每6秒就有一位患者因糖尿病死亡全球健康支出有12%用于糖尿病5内 容SGLT2抑制剂：从理论基础到临床实践肾脏在血糖调节中的作用T2DM病理生理机制的现代认知糖尿病流行病学特点6DeFronzo RA.Diabetes 2009;58:773795.高血糖胰岛细胞胰岛素分泌受损胰岛细胞胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功能障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少糖尿病发病机制：“八重奏”导致高血糖7糖尿病自然病程：-细胞功能进行性衰退
3、史临临床糖尿病床糖尿病糖尿病前期糖尿病前期 高胰高胰岛岛素血症素血症 胰胰岛岛素抵抗素抵抗 胰胰岛岛素分泌异常素分泌异常 第一第一时时相分泌消失相分泌消失 各种易感基因各种易感基因相互作用相互作用 环环境因素境因素 肥胖肥胖 低体力活低体力活动动等等-细胞功能(%)糖耐量异常糖耐量异常糖尿病期糖尿病期糖尿病诊断时细胞功能仅剩50%细胞功能进行性减退，每年约下降4%-12-10-8-6-4-20246糖尿病诊断(年)Holman RR,et al.Diabetes Res Clin Pract.2019 Jul;40 Suppl:S21-5.八重奏八重奏细胞8八重奏八重奏细胞T2DM患者空腹胰高
4、糖素浓度显著升高Matsuda M,et al.Metabolism.2019 Sep;51(9):1111-9.P0.001pg/ml9T2DM患者肝糖生成增加八重奏八重奏肝肝脏脏Sharabi K,et al.Mol Aspects Med.2019 Nov 5.pii:S0098-2997(15)30005-4.胰胰岛岛素抵抗素抵抗胰胰岛岛素分泌相素分泌相对对不足不足HGP血糖血糖 T2DM前期出现胰岛素抵抗，胰岛素代偿性分泌而维持血糖稳态;进展为T2DM时，胰岛细胞不能继续增加胰岛素分泌，即形成胰岛素分泌相对不足，肝糖（HGP）生成增加，最终导致血糖升高10八重奏八重奏肌肌肉肉T2DM
5、患者肌肉组织葡萄糖摄取减少DeFronzo RA.Diabetes 2009;58:773795大腿葡萄糖大腿葡萄糖摄摄取取时间时间（分）（分）对对照照组组全身葡萄糖摄取（mg/kgmin）对照组11脂肪代谢紊乱是T2DM糖耐量受损的病理机制八重奏八重奏脂肪脂肪DeFronzo RA.Diabetes 2009;58:773795胰胰岛岛素抗脂解作用素抗脂解作用血血浆浆中中FFA浓浓度度糖异生糖异生胰胰岛岛素分泌素分泌受受损损脂肪脂肪细细胞胞胰胰岛岛素抵抗素抵抗胰胰岛岛素增敏素增敏激素激素，如脂，如脂联联素素炎症反炎症反应应脂肪存脂肪存储储能力能力脂肪脂肪细细胞增大胞增大脂肪细胞对胰岛素抗脂解
6、作用的抵抗，使血浆中FFA浓度升高，导致糖异生升高和胰岛素抵抗脂肪细胞增大，使脂肪存储能力下降，脂肪溢出进入肝脏、肌肉、细胞等部位，诱发这些部位胰岛素抵抗FFA浓度升高和胰岛素抵抗导致糖异生升高，胰岛素分泌受损、胰岛素增敏激素分泌下降，炎症反应升高等，最终导致T2DM糖耐量受损12八重奏八重奏胃胃肠肠肠促胰素GLP-1多重调节机制，降低血糖Baggio LL,et al.Gastroenterology.2019 May;132(6):2131-57.心心脏脏保保护护作用作用增加心增加心输输出量出量心心脏脏脑脑神神经经保保护护作用作用减低食欲减低食欲肝肝脏脏减少肝糖生成减少肝糖生成减慢胃排空减
7、慢胃排空胃胃肠肠胰腺胰腺脂肪脂肪组织组织肌肉肌肉葡萄糖葡萄糖摄摄取和取和储储存存胰胰岛岛素素敏感性敏感性胰胰岛岛素分泌素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌胰胰岛岛素合成素合成细细胞增殖胞增殖细细胞凋亡减少胞凋亡减少13八重奏八重奏胃胃肠肠T2DM患者GLP-1分泌显著减少Mean SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05Toft-Nielsen M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2019;86:3717-3723.该研究为一项随机对照研究，研究纳入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受损的患者，33例糖耐量正常的对照组受试者。用GLP-1的C末端特异性抗体编码方
8、法测定，测定的是GLP-1(7-36)酰胺及其代谢产物 GLP-1(9-36)酰胺的总和GLP-1(pmol/L)时间时间(min)T2DMNGTIGT14Matsuda M,et al.Diabetes.2019 Sep;48(9):1801-6.八重奏八重奏脑脑葡萄糖摄入一段时间后，下丘脑部分区域受到抑制葡萄糖摄入时间（分）下丘脑核磁共振成像信号强度体胖者体瘦者 该研究纳入10例体胖者和10例体瘦者，在受试者摄入食物后，通过核磁共振成像检测下丘脑对食物摄入后的反应 该研究结果表明：在葡萄糖摄入后，无论是体胖者或是体瘦者下丘脑都会出现一段时间的抑制效果 研究提示：下丘脑部分区域在葡萄糖摄入后
9、一段时间内受到抑制15内 容SGLT2抑制剂：从理论基础到临床实践肾脏在血糖调节中的作用T2DM病理生理机制的现代认知糖尿病流行病学特点16肾脏负责20%-25%糖原异生糖原异生 25%-30%*肝糖原分解 45%-50%*糖原异生20%-25%*葡萄糖合成约70g/d*吸收后的状态Gerich JE.Diabet Med 2019;27:13642.乳酸甘油谷氨酸丙氨酸速率，mol(kgmin)0.890.170.360.02比例，%4732623肾脏负责20%-25%糖原异生，与肝脏糖异生提供葡萄糖等量八重奏八重奏肾脏肾脏17肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88
10、mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿Chao EC,et al.Nat Rev Drug Discov 2019;9:551-559;Marsenic O.Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.08.3mmol/L排泄阈13.3饱和阈25012葡萄糖的过滤率/重吸收/排泄 (mmol/min)3葡萄糖的最大转运值(TmG)开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比过滤的葡萄糖没有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈八重奏八重奏肾脏肾脏182型糖
11、尿病患者肾糖阈和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收率(mg/dL)血糖(mmol/L)健康受试者阈值斜偏TmG=317血糖(mmol/L)葡萄糖重吸收率(mg/dL)阈值TmG=420肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*P0.001 Defronzo RA,et al.Diabetes Care.2019;36(10):3169-76.细实线：葡萄糖滤过率粗实线：预测的重吸收率虚横线：TmG的几何平均数圆圈：实际重吸收率八重奏八重奏肾脏肾脏19肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖 肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再
12、循环增加，引起高血糖 Chao EC,et al.Nat Rev Drug Discov 2019;9:551-559;Marsenic O.Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.Gerich JE.Diabet Med 2019;27:13642;Abdul-Ghani MA,DeFronzo RA.Endocr Pract 2019;14:78290.血糖经肾脏滤过全部循环的葡萄糖高于肾糖阈时,葡萄糖从尿中排除葡萄糖滤过葡萄糖重吸收和再循环增加肾糖阈升高高血糖血管八重奏八重奏肾脏肾脏20高血糖胰岛细胞胰岛细胞二甲双胍噻唑烷二酮类药物抑制葡萄糖的生成AGI延缓碳水化
13、合物吸收肠促胰岛素DPP-4 抑制剂 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌磺脲类药物刺激胰岛素分泌二甲双胍噻唑烷二酮类药物 葡萄糖代谢GLP-1 RA促促进饱进饱感、降低食欲感、降低食欲二甲双胍 外周组织葡萄糖处置目前常用降糖目前常用降糖药药作用于其他七种靶器官，作用于其他七种靶器官，唯独缺少唯独缺少肾脏肾脏通路通路DeFronzo RA.Diabetes 2009;58:77379521内 容SGLT2抑制剂：从理论基础到临床实践肾脏在血糖调节中的作用T2DM病理生理机制的现代认知糖尿病流行病学特点22SGLT2抑制剂研发历程23根皮苷-SGLT抑制剂(Phlorizin)n 提取自苹果树根,树皮和果
14、皮(1835)n 同时抑制SGLT1 和 SGLT2n 可引起尿糖(1865)n 报导可治疗糖尿病患者（1899）n 作为降糖药物研发(1987)Ehrenkranz JRL,et al.Diabetes Metab Rev 201921:318.24SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用转运蛋白主要作用部位功能SGLT1小肠、心脏、气管和肾脏近段小管（S3段）通过小肠刷状缘和肾脏近曲小管的钠葡萄糖共转运蛋白跨膜转运葡萄糖和半乳糖SGLT2肾脏（近端小管S1和S2段）在肾脏近曲小管的S1段的共转运钠和葡萄糖SGLT3小肠、子宫、肺、甲状腺、睾丸转运钠（不转运葡萄糖）SGLT4小肠、
15、肾脏、肝脏、胃和肺转运葡萄糖和甘露糖SGLT5肾皮质 未知SGLT6脊髓、肾脏、大脑和小肠转运肌醇和葡萄糖Bays H.Curr Med Res Opin 2009;25:67181.Charles SH,et al.Am J Physiol Cell Physiol 2019.25肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖Wright EM.Am J Physiol Renal Physiol 2019;280:F108;Lee YJ,et al.Kidney Int Suppl 2019;106:S2735Brown GK.J Inherit Metab Dis 2000;23:23
16、7246.特定葡萄糖转运体(SGLT)负责肾脏的重吸收SGLT110%近端小管S1肾小球远端小管亨利袢集合管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收S310%的葡萄糖是从S3段重吸收90%的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收S2最小化葡萄糖排泄SGLT290%肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环26从根皮苷到达格列净：从基础到临床治疗的飞跃缩短间隔替换为亲脂性基团移除羟基从而增加亲脂性根皮苷舍格列净-A达格列净改变连接位置替换为一种亲脂性小基团除去插入的基团Han S,et al.Diabetes 2019;57:17231729与SGLT1相比，达格列净对SGLT2的选择性为1200倍口服生物利用度好，不受进食
17、影响半衰期17小时，可一天一次给药 27SGLT-2抑制剂作用机制示意图葡萄糖重吸收肾小球近端小管血糖正常者减少葡萄糖重吸收肾小球近端小管使用SGLT2的血糖正常者GlucoseSGLT1SGLT2 InhibitorSGLT2GlucoseSGLT1SGLT2 SGLT2 抑制剂通过肾脏排泄来降低血糖28SGLT-2 抑制剂可以降低糖尿病患者的肾糖阈Farber SJ et al.J Clin Invest 1951 30(2)125-29;Morgensen CE.Scand J Clin Lab Invest 1971;28:101-09;Silverman M,Turner RJ.Ha
18、ndbook of Physiology.In:Windhager EE,ed.Oxford University Press;1992:2019-38;Cersosimo E et al.Diabetes 2000;49:1186-93;DeFronzo RA et al.Endocrine Practice 2019 14(6):782-90.糖尿病患者的阈值29达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的TmG值DeFronzo RA,et al.Diabetes Care.2019 Oct;36(10):3169-76.糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高2型糖尿病患者健康对照组基线 达格列净
19、 基线 达格列净TmG:最大重吸收率TmG(mg/min)30肾脏排糖：安全性研究探讨SGLT2抑制剂的其它安全性 泌尿系统及生殖系统感染 SGLT2抑制剂的肾脏安全性SGLT2抑制剂对肾脏的直接作用 管球反馈 近曲小管内钠和糖毒性31Cherney DZ，Circulation.2019 Feb 4;129(5):587-97.正常生理状态致密斑管球反馈正常肾小球滤过率正常钠离子/葡萄糖重吸收管球反馈受损管球反馈恢复肾小球滤过率升高钠离子/葡萄糖重吸收增加糖尿近曲小管中抑制SGLT2致密斑细胞内转运钠离子浓度降低致密斑细胞内转运钠离子浓度增加肾小球滤过率正常化入球小动脉血管收缩入球小动脉血管
20、舒张入球小动脉血管正常糖尿病肾病早期阶段发生超过滤SGLT2通过管球反馈减少超过滤SGLT2SGLT2正常人、2型糖尿病患者和抑制SGLT2的管球反馈Am J Kidney Dis.2019;64(1):16-2432Cherney DZ，Circulation.2019 Feb 4;129(5):587-97.肾小球滤过率(ml/min/1.73m2)SGLT2抑制1型糖尿病患者肾小球高滤过1型糖尿病肾功能正常组1型糖尿病肾高滤过组*+-33根皮苷抑制肾小管钠的重吸收，使近曲小管远段和远端小管近段尿钠浓度增高，从而恢复管球反馈，抑制糖尿病早期肾单位高滤过Pollock CA et al.Am.J.Physiol.260:F946-F95234 全球糖尿病患病人数逐年上升，带来巨大的负担 针对T2DM“八重奏”病理生理机制，目前常用降糖药中缺少肾脏通路 肾脏在血糖调节中起重要作用：在糖异生和代谢，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用 2型糖尿病状态下，肾脏葡萄糖重吸收明显增加，进一步加重糖尿病的高血糖状态 SGLT2抑制剂达格列净主要是部分抑制肾脏葡萄糖重吸收，改善肾脏的高吸收状态 SGLT2抑制剂还可以通过改善肾脏的管球反馈，改善肾脏的高滤过，且减少近曲小管钠毒性和糖毒性，在中度肾功能不全的患者中仍然能安全使用总 结
