1、风湿病与发热待查风湿病与发热待查发热待查发热待查指发热持续23周以上，体温超过38.5，经完整的病史询问、体格检查以及常规的实验室检查暂时不能明确诊断者。Petersdorf RG,beesson PB.Fever of unexplained origin:report on 100 cases.Medicine 1961;40:130.1.发热待查发热待查2.风湿病在治疗过程中的风湿病在治疗过程中的FUO问题问题p infection(36%)pmalignancy (19%)pcollagen vascular diseases(19%),pmiscellaneous other cau
2、ses(19%),such as drug fever.p No cause was determined (7%)Petersdorf RG,beesson PB.2003年 FUO Arch Intern Med 2003;163:5452013年FUO review NEJM尽管尽管CT、MRI、PCR、免疫、免疫/血清学的诊断方法的血清学的诊断方法的极大的提高：极大的提高：但临床上不能明确原因的但临床上不能明确原因的FUO 在在60年间没有下降年间没有下降反而上升：反而上升：1961年：年：7%.（Medicine 1961;40:130.）2003年：年：1/3（Arch Inter
3、n Med 2003;163:1033）2007年：年：51%（Medicine 2007;86:26-38)FUO 的诊断思路的诊断思路 a comprehensive history.Particular attention should be given to occupation,the dwelling environment,recent travel,exposure to pets and other animals,and recent contact with persons exhibiting similar symptoms.Physical examination
4、should be paid to the skin,mucous membranes,and lymphatic system and abnormalities as a cardiac murmur,abdominal masses,or organomegaly.The physicians choice of imaging should be guided by findings from a thorough history and physical examination.新的诊断技术：1：PET-CT2：基因诊断技术基因诊断技术基因诊断技术在非感染性炎症性疾病中，除了风湿性疾
5、病外，近年来在非感染性炎症性疾病中，除了风湿性疾病外，近年来 发现发现其他一些周期性发热伴腹痛和关节痛症状的综合征，其其他一些周期性发热伴腹痛和关节痛症状的综合征，其 中大中大部分具有遗传性，它们的共同特点是：部分具有遗传性，它们的共同特点是：复发性和周期复发性和周期 性发热；发热持续时间大多相同，少则性发热；发热持续时间大多相同，少则28 d，多则，多则24 周；多系统炎症周；多系统炎症(滑膜、浆膜及眼、皮滑膜、浆膜及眼、皮肤等炎症表现肤等炎症表现)；自限性；急性期反应物显著升高，但始；自限性；急性期反应物显著升高，但始终查不到感终查不到感 染性病原体，亦无法查到任何自身免疫疾病的特染性病原
6、体，亦无法查到任何自身免疫疾病的特 征；在无症状间歇期患者可完全正常。征；在无症状间歇期患者可完全正常。自身炎症性疾病（自身炎症性疾病（AID）A MYSTERIOUS CASERenji HospitalRheumatology Department2012History of Present Illness-at 7 year old At 7 years old(1999)she complained about headache for the first time.At that moment PE revealed diffuse rush(allergic?)and subman
7、dibular lymph nodes.She received for the first rime CST treatment(10mg bid)with a rapid response(no headache,no rush except the face)History of Present Illness 9 year oldBetween 7 year old and 9 years old we dont have clear informations about her treatment or clinical statusAt 9 years old(Jun 2001)w
8、as admitted for the first time at Renji Hospital with fever and reappearance of rush and headacheLab exam:ESR(46mm/h)CRP(40 mg/dl)leucocitosis(WBC=14.6 X 10 9/L)with normal differential count liver enzyme(SGOT)113UI/L CH 50 (116 U/ML)ANA,ENA negative Ig E-normalAttempted Diagnostic:Undifferentiated
9、Rheumatic DiseaseRecommended treatment:Dexamethasone pills 0/75 mg bid,then PDN 10mg/day every 2 days HCQ 1tb/day anti-allergic Present Illness(Jan 2012)-at 20 year oldAt 20 year old she was admitted for the first time in Rheumatology department Renji Hopital with the same ongoing complaints:headach
10、e(nonspecific site,sometimes frontal or parietal,appearing at midnight,lasting variable period of time 1 hour to 1 day)bilateral decrease loss of hearing difuse rushright ankle painmialgia on trapez muscle sleeplessnessPE slim constitutional young girl,obviously in distress,most probably related wit
11、h her continuous headachedifficult to obtain informations due to hearing impairmentafebrile(but sweating a lot),normal,regular pulse,normal heart and respiratory rate,bordeline HTA(140/73 mmHg)skin:facial acne,diffuse mild elevated rush(face,thorax,abdomen,limbs),sometimes itching bilateral axilar l
12、ymph nodes(tenderless,mobile,small)Right ankle:painful,but no sweelenrest of the PE exam unremarkablePatientNormal contral-2Normal contral-1Ref sequences621607596PatientNorm-1The patient is a heterozygote(A/G)that may explain the clinical manifestations of late onset and lower inflammation activatio
13、n condition.Our caseNucleotide Mutation：G907AAmino Acid Change：D303NNumbers represent the base location in the cDNA sequences,where base 1 is the first base of the second ATG codon.Sequencing results of exon3 of the CIAS1CAPS(Cryopyrin Associated Periodic Syndrom)Final Diagnosisq CAPS are members of
14、 a growing family of autoinflamatory diseases,which are originally reffered to as Hereditary Periodic Fever Syndromes.q CAPS manifest with rashes,fevers,joint pain,and other inflammatory symptoms.These symptoms often occur after exposure to cold or damp air or a drop in temperature,but symptoms may
15、also show up for no clear reasonq CAPS diseases are associated with mutations or misspellings in the Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome 1(CIAS1)gene,also known as the NLRP3,NALP3 or PYPAF1 gene.q CIAS1 encodes cryopyrin,which belongs to an emerging family of danger sensors,called NLRs(NOD-like r
16、eceptors).常见原因常见原因一、感染性疾病一、感染性疾病 结核结核-注意肺外结核注意肺外结核感染性心内膜炎；少见部位的感染感染性心内膜炎；少见部位的感染真菌感染真菌感染病毒，最常见的是巨细胞病毒病毒，最常见的是巨细胞病毒,25%,25%患者发热超过患者发热超过3 3 周。其次是周。其次是EB EB 病毒。近几年来病毒。近几年来HIV HIV 感染发病率明显升高。感染发病率明显升高。寄生虫感染宠物寄生虫感染宠物二、血液病二、血液病溶血性贫血；恶性组织细胞增生症；反应性噬血细胞综合征；淋巴溶血性贫血；恶性组织细胞增生症；反应性噬血细胞综合征；淋巴瘤；急性非淋巴细胞白血病；嗜酸粒细胞增多症；
17、骨髓坏死瘤；急性非淋巴细胞白血病；嗜酸粒细胞增多症；骨髓坏死三、恶性肿瘤三、恶性肿瘤四、结缔组织病四、结缔组织病五、内分泌疾病五、内分泌疾病甲亢；下丘脑综合征；嗜铬细胞瘤甲亢；下丘脑综合征；嗜铬细胞瘤六、中枢性发热肿瘤转移、六、中枢性发热肿瘤转移、七、功能性低热七、功能性低热1.发热待查发热待查2.风湿病在治疗过程中的风湿病在治疗过程中的FUO问题问题病程1-10年前n患者女性，患者女性，25岁岁n发热发热n关节痛关节痛n反复颜面部浮肿反复颜面部浮肿n面部蝶形红斑面部蝶形红斑检查结果nWBC,Hb,Plt均减少n蛋白尿，5g/24hn心包积液nESR增高nIgG增高n补体下降nANA(+),a
18、nti-DsDNA100IU/ml；n强的松60mg/d治疗，n环磷酰胺 0.8g/月n尿蛋白减少，强的松逐渐减量至5mg/d维持新的问题？n 2001年底出现发热、脱发及胸腔积液，予强的松40mg/d，症状控制后渐减量至20mg/d，n又出现发热。约每4-5个月发热一次。2003年6月因再次发热，最高体温39.70C，无寒颤，无咳嗽、咳痰、咯血等，在当地医院住院治疗，查胸片示左侧胸水，血常规白细胞2.2109/L，血色素78g/L，血小板202109/L，多次血培养（-），用多种抗生素治疗无效后，当地医院考虑狼疮活动，给予甲基强的松龙40mg/d(4天)，仍发热，甲基强的松龙增至80mg/d
19、（4天），120mg/d(2天)，每日仍发热，为求进一步诊治于2003年8月6日收住我科。如何考虑？n疾病活动n感染n肿瘤进一步的检查n肺部CT示双侧胸腔积液，左下肺见斑片状密度增高影，纵膈内未见明显肿大淋巴结n胸水常规示淡红色，混浊，李氏试验(+)，红细胞30000106/L，白细胞196106/L，多核20%，单核80%，胸水细菌培养(-)，涂片找抗酸杆菌(-)，脱落细胞检查未找到肿瘤细胞；n腹部B超示左侧腹部肠壁增厚，最厚处约7mm，上下范围为88mm，未见明显彩色血流；n腹部CT平扫示右下腹局段性肠管增厚，管腔狭窄，管壁呈弹簧状；n肿瘤代谢显像(PET)示右中腹近椭圆形片状高度异常浓聚
20、影，不除外恶性占位或慢性炎症可能；n肠镜示结肠粘膜普遍变白，横结肠近端见一溃疡及结节样隆起，升结肠见息肉样隆起，肠腔明显狭窄，并见溃疡，隆起处粘膜光整质软，提示结肠溃疡隆起病变，性质待定；肠镜病理示升结肠溃疡处（5块）溃疡边缘粘膜中重度慢性炎症伴轻度活动性粘膜溃破，粘膜下层见多个类上皮细胞肉芽肿结节，粘膜层有组织细胞集簇；n盆腔B超示盆腔积液，妇科检查无异常。n脑脊液检查：常规示无色、清，潘氏试验(-)，红细胞2106/L，白细胞(-)，氯化物134mmol/L,糖2.6mmol/L,蛋白0.24g/L,同步血糖6mmol/L,找新型隐球菌(-)，细菌培养(-)，涂片找抗酸杆菌(-)，未见异常
21、肿瘤细胞；n头颅MRI示脑内多发结节样异常信号影；诊断？n神经科n放射科n消化科n神经外科1月后复查肠镜和头MRI一月后n头MRI：无明显变化n肠镜：示炎症性肠病n病理示升结肠溃疡（5块）示结肠粘膜层和粘膜下层见多个类上皮肉芽肿结节，其中一个肉芽肿伴有干酪坏死，未见郎罕氏巨细胞，以上所见提示肠结核；n胸水培养（6周前）示结核杆菌培养阳性。诊断nSLEn脑、肺和肠道多部位结核治疗n抗痨治疗n激素减量10月后n又出现低热和右下腹疼痛n抗菌素有效n但反复发作如何处理？nCT：右下腹包块n钡剂灌肠示：回盲部狭窄？n外科剖腹探查n约5X7大小的包块。剖开包块可见包裹性的小脓泡n病理示：化脓性感染和机化诊
22、断为：慢性化脓性阑尾炎感染-是SLE最主要的死亡因素SLE易于感染的因素 SLE患者本身易于感染 60余年前（无激素和抗生素年代）40%的SLE死于感染，与现今的死亡率相仿 Klemperer P,et al:Pathology of disseminated lupus erythematosus.Arch Patho132:569-631,1941易于感染的原因 免疫功能紊乱Monocyte 吞噬能力TNFa FcR被封闭，受体抗体PMN number and function CD4+T cells,number and function CD8+T cell cytolytic act
23、ivity 免疫抑制治疗（激素、细胞毒和生物制剂）SLE感染分析 SLE发热的分析（02-07年）结核感染的部位分析 SLE患者CNS感染 2002年1月至2007年5月，SLE住院患者共1949人 发热的定义：持续3d以上口温37.5。排除手术后应激性发热（38.0，3d）、输血反应或输液反应引起的发热 SLE发热的病因分类（1）SLE活动性发热：在经过细致查体、实验室检查及影像学检查后排除感染者 除发热外还有SLE疾病活动的典型临床表现 加大激素或免疫抑制剂剂量后，发热可缓解，随访观察2周内无感染的依据。（2）感染性发热：具有某一感染的特异性症状和体征 由该感染引起的发热、症状及体征在对症
24、抗感染治疗和/或降低激素和免疫抑制剂剂量后可缓解 在停用免疫抑制剂或当激素剂量明显下调后，患者无疾病活动迹象。各种病原体的确诊依据包括：细菌、真菌：根据血、尿、粪、痰、脑脊液以及分泌物、胸腹水、浆膜滑膜液涂片或病原体培养或乳胶凝集试验结果，本研究不包含指/趾甲真菌感染 EB病毒、巨细胞病毒、支原体：根据血清病原学抗体检测结果 单纯疱疹及带状疱疹病毒：根据临床表现及典型皮疹综合判断。（3）肿瘤性发热：有明确的肿瘤组织病理学依据。（4）活动合并感染发热：具有某一感染的特异性症状和体征，能找到病原学依据，同时又有SLE 疾病活动的典型临床表现，予以抗生素并增加激素剂量后，患者体温、症状、体征缓解。感
25、染265例（54.4%）疾病活动206例（42.3%）活动合并感染8例（1.6%）肿瘤4例（0.8%）（肺腺癌3例、淋巴瘤1例）其他4例（0.8%）（药物性肝损2例、嗜血综合征1例、胰腺炎1例）。The sites of infection the respiratory tract(62.6%)urinary(8.6%)skin and mucosa(8.3%)central nervous system(5.9%)gastrointestinal tract(5.9%)sepsis(4.6%)musculoskeletal(2.2%)peritoneum(1.6%)and lymph no
26、des(0.3%)表1.230 例次SLE感染性发热患者的感染部位及病原体部位总数（例次）病原体名称（例次）呼吸道141结核分枝杆菌（14），金黄色葡萄球菌（14），鲍曼不动杆菌（13），肺炎克雷伯菌（7），粪链球菌（7），嗜麦芽窄食单胞菌（6），洛菲不动杆菌（6），乙型溶血性链球菌（4），阴沟杆菌（4），绿脓杆菌（4），大肠杆菌（4），副流感嗜血杆菌（3），表面葡萄球菌（2），溶血葡萄球菌（2），荧光假单胞菌（2），粪肠球菌（2），鼠伤寒杆菌（2），鼻硬结克雷伯菌（1），恶臭假单胞菌（1），门多萨假单胞菌（1），弗氏枸橼酸杆菌（1），食酸丛毛单胞菌（1），莫拉杆菌（1），尿放线菌（1），河流
27、弧菌（1），咽峡炎链球菌（1），流感嗜血杆菌（1），G+杆菌（2），G+球菌（1），白色念珠菌（16），克柔念珠菌（1），热带念珠菌（1），光滑念珠菌（1），曲霉菌（1），真菌（1），病毒（4），巨细胞病毒（2），A型疱疹病毒（1），柯萨奇病毒（1），支原体（2），卡氏肺孢子虫（1？）皮肤粘膜25金黄色葡萄球菌（5），表面葡萄球菌（3），产气杆菌（1），肺炎克雷伯菌（1），嗜麦芽窄食单胞菌（1），阴沟杆菌（1），粪链球菌（1），龟脓肿分枝杆菌（1），大肠杆菌（1），奇异变形杆菌（1），单纯疱疹病毒（7），带状疱疹病毒（2）中枢21结核分枝杆菌（14），新型隐球菌（6），肺炎克雷伯菌（1）败血症
28、17表面葡萄球菌（3），鼠伤寒杆菌（3），大肠杆菌（2），肠炎沙门菌（2），金黄色葡萄球菌（1），肺炎克雷伯杆菌（1），粪肠球菌（1），李斯特菌（1），G+菌（1），白色念珠菌（2）消化道9结核分枝杆菌（2），金黄色葡萄球菌（2），鼠伤寒杆菌（1），摩根摩根氏菌（1），白色念珠菌（1），酵母菌（1），乙型病毒性肝炎（1）骨、关节、肌肉6结核分枝杆菌（2），都柏林沙门菌（1），诺卡杆菌（1），孔氏葡萄球菌（1），龟脓肿分枝杆菌（1）尿路5大肠杆菌（3），肺炎克雷伯菌（1），粪肠球菌（1）腹膜炎6粪链球菌（2），爱德华杆菌（1），大肠杆菌（1），肺炎克雷伯菌（1），嗜水气单胞菌（1）Table 2
29、 Clinical characteristics of patients with SLE fever or infection fever,based on univariate analysis by logistic regression.Fever of SLEn=206Fever of infectionn=265OR95%CIPC3(g/l)(MeanSD)0.50.30.70.312.342.67-56.990.001SLEDAI score(MeanSD)18.66.77.96.00.321.22-1.420.001Azathioprinea15384.311.13-16.5
30、10.03a Azathioprine had been received within the last six months.Univariate analysis of infection fever and SLE fever 女 21岁 职业:护士 2006年10月以面部浮肿、脱发、雷诺氏现象起病 伴泡沫尿，24小时蛋白尿 7.22g WBC轻度减低 IF ANA 1:640 颗粒型(+)抗Sm(+)抗U1RNP(+)抗ds-DNA 36.545(+)抗2-GP1 3.73(+)典型病例介绍2 肾穿提示：镜下共见10只肾小球，各小球系膜细胞和基质节段性轻度增多，内皮细胞增生，偶见中性
31、粒细胞浸润。毛细血管襻不规则增厚，可见wire-loop样改变，轻度小管间质病变，小管少量萎缩变性，间质少量炎症纤维化。血管(-)06.11.10，患者出现右髋、腰部痛，右肾区叩痛 超声提示(06.11.10)：右肾122*61mm，左肾 101*54mm CTA提示：右肾静脉血栓形成，延至下腔静脉SLE LN APS 应用MP 40mg Bid 及CTX 0.8 IV治疗，同时加用低分子肝素，症状好转 门诊pred 60mg 及CTX治疗，激素渐减量 同时应用华法令抗凝治疗，INR维持在2.5左右 2007.3.31出现高热，右下肺一高密度增高影 予以“来立信 0.2 IV qd、舒普深2支
32、 IV Bid”治疗两周后上述症状缓解，改来立信0.2 Bid口服，一日后再发热 再予“来立信0.2”治疗，再缓解。2007年4月20日出现咯血，量约2ml，再次收治我院 入院后，先后予以头孢他定、舒普深、两性霉素B、氟力康唑等 抗感染，效欠佳，患者约每周发热一次，发热持续2-4日，且于发热时伴左肾区疼痛 入院时肾脏超声提示左肾中下部一直径1311mm无回声团块 入院后多次复查超声，该团块逐步增大，原肺部病变亦逐步扩大 患者于2007年5月11日，出现咳痰带血加重及左肾区剧烈疼痛，NSAIDs类对该患者肾区疼痛有显效。同时超声提示左肾周围2659mm低回声区 行肾周脓肿穿刺，得脓性液体，但常规
33、细菌培养、厌氧菌培养、抗酸染色、霉菌涂片培养，均无阳性结果 之后，予以患者抗痨、泰能、万古抗感染，患者仍时发热，且在其双大腿深部肌肉内，先后出现2处新发脓肿，穿刺得脓液，仍无上述细菌学阳性结果 在抗痨治疗后1周，患者肺部出现粟粒样改变 肺部病变究竟性质为何 如果肺部病变是感染,是何感染诺卡菌病例3 应与感染性皮疹相鉴别应与感染性皮疹相鉴别 真菌、细菌、病毒和结核感染真菌、细菌、病毒和结核感染Case 4Fever,Rash,CT 抗真菌治疗后吸收正规3月抗曲菌治疗，停用治疗后又出现发热抗细菌治疗后2周热平，但肺部CTSLE感染分析 SLE发热的分析（02-07年）结核感染的部位分析（1998-
34、2004）SLE患者CNS感染1998-2004年SLE结核感染 部位 例数(%)肺结核 13(35.1%)结核性脑膜炎 12(32.4%)腰椎结核 1(2.7%)关节结核 1(2.7%)肠结核 1(2.7%)盆腔结核 1(2.7%)肺结核+结脑 5(13.5%)肺结核+结脑+肠结核 1(2.7%)肺结核+关节结核 1(2.7%)合计 36(100%)表表2 肺结核的肺内分布肺结核的肺内分布部位部位例数（%）左上肺左上肺1（5%）右上肺右上肺3（15%）双上肺双上肺 1（5%）右中肺右中肺1（5%）右下肺右下肺2(10%)双中下肺双中下肺1（5%）双上中下肺双上中下肺1（5%）粟粒型肺结核粟粒
35、型肺结核9（45%）胸膜胸膜*2（10%）*其中其中1例有肺结核、结核性胸膜炎例有肺结核、结核性胸膜炎表表3 SLE结核感染组和结核感染组和SLE对照组患者临床资料分析对照组患者临床资料分析SLE结核感染组SLE对照组P值例数3765性别（男/女）1/363/621.00 年龄37.7311.6438.2815.420.85病程(月）58.5650.7664.9270.80.6371年内日均激素量(mg)29.6920.5819.9614.990.015*1年内曾用MP冲击320.351年内曾用细胞毒药物27330.037*整个病程曾用MP冲击650.2白细胞减低1190.11C3下降2135
36、0.838C4下降19200.056总补体下降14241.00 白蛋白降低15261.00 总蛋白降低12221.00 SLE感染分析 SLE发热的分析（02-07年）结核感染的部位分析 SLE患者CNS感染 感染种类随着药物、疫苗在变迁Bacterial Meningitis A View of the Past 90 Years N Engl J Med 2004;351:970-6.研究社区获得性的CNS的感染的变迁20-30年前 流感嗜血杆菌(H.influenzae)45%；肺炎 链球菌18%；脑膜炎球菌14%10年前 由于疫苗的接种使上述感染的数量大量减少（55-94%）肺炎链球菌
37、47%，脑膜炎球菌25%，李斯特菌8%SLE患者CNS感染的治疗同普通人群大致相同 对于普通细菌感染（当怀疑或鉴定的结果未出来时）：氨苄青ampicillin(to cover Listeria),ceftriaxone,and 万古vancomycin然后再根据培养结果选用敏感药物：同中国中枢结核感染治疗方案早期可以考虑适当加大异烟肼的剂量；合并激素的剂量仍有争议（0.4mg/kg/d DX一周;0.3;0.2）新型隐球菌：两性霉素B+5氟胞嘧啶氟康唑/异曲康唑结论 感染是引起SLE死亡的主要原因 因激素等免疫抑制剂的应用使患者的临床表现不典型 机会感染的发生较高 对于SLE发热的原因临床上应按常规的发热待查的诊疗思路
