1、n先天性代谢缺陷（先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷（或遗传性酶病（hereditary enzymopathy）。首先提出首先提出“先天性代先天性代谢缺陷谢缺陷”概念的概念的GarrodGarrodn先天性代谢缺陷的共同规律先天性代谢缺陷的共同规律 n酶缺陷与酶活性n底物堆积和产物缺乏 n底物分子的大小与性质n临床表型与酶缺陷n先天性代谢缺陷疾病的类型先天性代谢缺陷疾病的类型 糖
2、代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病 金属代谢遗传病 药物代谢遗传病 n一、糖代谢障碍一、糖代谢障碍n半乳糖血症（半乳糖血症（galactosemiagalactosemia）n遗传学遗传学 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000。n发病机制发病机制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。n 临床表现临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄
3、疸、腹水、智力发育不全等。半乳糖血症半乳糖血症n诊断诊断实验室检查测定酶活性血和尿中半乳糖浓度红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量n预防及治疗预防及治疗 确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。n蚕豆病（葡萄糖蚕豆病（葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏症）磷酸脱氢酶缺乏症）n遗传学遗传学 X连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。n发病机制发病机制 G6PD6-p-glucose GSH G6PD缺陷，导致GSH生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红
4、细胞膜损伤；血红蛋白链93位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。n临床表现临床表现常见于10岁以下小儿，15岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后12天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后1 2天内就会
5、死亡。n糖原贮积症糖原贮积症（glycogen storage diseaseglycogen storage disease，GSDGSD）n遗传学遗传学 糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为型，多数为常染色体隐性遗传，以型为最常见。糖原贮积症的几种类型糖原贮积症的几种类型病 名OMIM缺陷的酶基因定位症 状GSD 0240600肝糖原合酶AR,12p12.2GSD a232200葡萄糖-6-磷酸酶AR,17q21低血糖血症GSD b232220微体葡萄糖-6-磷酸转运AR,11q23巨舌，肌张力减退GSD
6、 c232240微体磷酸吡咯转运AR,11q23GSD 232300-1，4-葡糖苷酶AR,17q25.2GSD b300257-1，4-葡糖苷酶XR,Xq24GSD 232400淀粉-1，6-葡糖苷酶AR,1p21与I型相似GSD 232500淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶AR,3p12肝脾肿大，肝硬化GSD 232600肌磷酸化酶AR,11q13肌无力，肌痉挛GSD 232700肝磷酸化酶AR,14q21低血糖症生长迟缓GSD 232800肌磷酸果糖激酶AR,12q13.3肌痉挛肌无力肌痛GSD 306000磷酸化酶激酶XR,Xp22.2轻型低血糖症白内障GSD c604549ARn型
7、糖原贮积症：型糖原贮积症：n发病机制发病机制 葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。n临床表现临床表现 患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。n型糖原贮积症：型糖原贮积症：n发病机制发病机制 基因定位于17q25.2，溶酶体内-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积,病变累及全身肌肉。n临床表现临床表现 一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。型糖原贮积症引起心脏扩大型糖原贮积症引起心脏扩大n粘多糖贮积症（粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosismucopolysaccharidosis，
8、MPSMPS）n发病机制发病机制 粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。粘多糖贮积症的几种类型粘多糖贮积症的几种类型综合症名缺 陷 的 酶基因遗传主要症状MPS-艾杜糖醛酸酶4p16.3ARMPS磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28XR智力低下，肝脾肿大，骨骼异常MSPA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3AR神经紊乱肝脾肿大MSPBN-乙酰-氨基葡糖苷酸17q21ARMSPCN-乙酰-氨基葡糖苷酸14ARMSPDN-乙酰-氨基葡糖苷酸12q14ARMPSA硫酸软骨素硫酸酯酶16q24.
9、3AR发育迟缓,骨骼异常MPSB硫酸软骨素硫酸酯酶ARMPS-半乳糖苷酶3p21.33AR与Hurler相似MPS软骨素-4-硫酸酯酶5q11AR与Huarler相似但症状MPS-葡糖苷酸酶7q21-11AR与Sanfilippl类似n遗传学遗传学n临床表现临床表现n患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。患儿骨骼异常患儿骨骼异常粘多糖贮积症患儿粘多糖贮积症患儿n二、氨基酸代谢障碍二、氨基酸代谢障碍n苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PhenylketonuriaPhenylketonuria，PKUPKU）n遗传学遗传学 常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定
10、位于12q24.1。国外发病率约1/45001/100000，我国发病率约为1/16500。n发病机制发病机制 PKU患者PAH基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。n临床表现临床表现临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。PKUPKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色素减退，头发呈赤褐色n
11、诊断诊断临床表现新生儿筛查尿三氯化铁试验血氨基酸分析酶学分析DNA分析PKUPKU的分子诊断的分子诊断n治疗治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。右右1 1为为PKUPKU患者；左患者；左1 1为其妹，经产前诊断后确诊亦为为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。n白化病（白化病（albinism）n遗传学遗传学 酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为AR；致病基因定位于11q14-q21。n发病机制发病机制 患者体内酪氨酸酶
12、酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。酪氨酸酶酪氨酸酶n临床表现临床表现全身白化；视网膜无色素，畏光。白化病患者白化病患者视网膜无色素视网膜无色素n尿黑酸尿症尿黑酸尿症(alkaptonuria)n遗传学遗传学 本病呈常染色体隐性遗传，疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。n发病机制发病机制尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶n临床表现临床表现 病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外，使关节变性。一般无明显的临床表现，严重时可出现关节炎，并发心脏病。n三
13、、核酸代谢障碍三、核酸代谢障碍n次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症（Lesch-Nyhan sydrome）n遗传学遗传学 本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于 Xp26-p27.2。n发病机制发病机制 HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。n临床表现临床表现 患者一般为男性，出生34个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约1岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约2 3
14、岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。n诊断诊断 红细胞、皮肤成纤维细胞测定HGPRT酶活性测晨尿的尿酸/肌酐比值可作筛选手段利用羊水细胞检查可行产前诊断n治疗治疗 现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。饮食尽量无嘌呤摄入。n着色性干皮病着色性干皮病（xerodermaxeroderma pigmentosumpigmentosum，XPXP）n遗传学遗传学 着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病。本病可分为（XPA-XPG）7型
15、，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1，XPB定位于2q21。n发病机制发病机制 核酸内切酶缺乏不能切除由紫外线诱发的嘧啶二聚体（特别是胸腺嘧啶二聚体，T-T）。n临床表现临床表现 患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。着色性干皮病着色性干皮病n四、抗胰蛋白酶缺乏症四、抗胰蛋白酶缺乏症 （1-antitrypsin）n遗传学（遗传学（AR）1抗胰蛋白酶为糖蛋白 基因定位于14q32.1 n发病机制发病机制 1抗胰蛋白酶存在于血浆中，尿液、支气管分泌物等，可抑制血清中多种蛋白酶活性。1抗胰蛋白酶缺乏症特征是血清中1-AT水平下降。本本 章章 节节 重重 点点v分子病及遗传性酶病的概念；分子病及遗传性酶病的概念；v镰状红细胞性贫血及发病机制；镰状红细胞性贫血及发病机制；v地中海贫血及发病机制；地中海贫血及发病机制；v氨基酸代谢病的发病机理。氨基酸代谢病的发病机理。【复习思考题】n1、从分子遗传学角度说明镰形红细胞贫血及地中海贫血、地中海贫血发生的机制及特点。n2、苯丙酮尿症，白化病的发病机理分别是什么？n何为血红蛋白病？血红蛋白病如何分类？
