1、炎症与胰岛素抵抗及ARB的作用主要内容1.炎症和动脉粥样硬化2.炎症和胰岛素抵抗3.ACEI/ARB 抗糖尿病机制4.PPARr与安博维基础研究5.ARB肾脏保护的剂量研究炎症先天免疫系统：炎症先天免疫系统：慢性、亚临床性慢性、亚临床性炎症参与成分：炎症参与成分：非特异性炎症细胞非特异性炎症细胞：单核细胞、巨噬细胞、脂肪细胞脂肪细胞 细胞炎症因子：细胞炎症因子：TNF-a、IL-6、IL-1 急性反应物质：急性反应物质：CRP、纤维蛋白原、类粘蛋纤维蛋白原、类粘蛋白、白、-抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、铜蓝蛋白、抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、铜蓝蛋白、-酸性糖蛋白、胰淀素酸性糖蛋白、胰淀素A、唾液酸、唾液
2、酸 等等炎症的病理生理作用炎症的病理生理作用 急性过程：急性过程：组织损伤修复组织损伤修复 长期、慢性、亚临床性炎症：长期、慢性、亚临床性炎症：胰岛素抵抗胰岛素抵抗、代谢综合征、代谢综合征、2型糖尿病、型糖尿病、动脉粥样硬化动脉粥样硬化（心脏病）、肥胖（心脏病）、肥胖炎症参与动脉粥样硬化斑块形成的全过程心血管疾病的病理生理学基础：动脉粥样硬化心血管疾病的病理生理学基础：动脉粥样硬化炎症炎症内皮功能异常内皮功能异常危险因素危险因素遗传因遗传因素素动脉粥样硬化动脉粥样硬化:进展性系统性进展性系统性/全身疾病全身疾病CRP=C-reactive protein;LDL-C=low-density l
3、ipoprotein cholesterol.Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损动脉粥样硬化的发生和发展：启动过程动脉粥样硬化的发生和发展：启动过程内皮损伤内皮损伤内皮损伤LDL进入内皮下进入内皮下LDL氧化氧化炎症因子，黏附分子炎症因子，黏附分子单核细胞进入内皮下单
4、核细胞进入内皮下MCP-1（单核细胞趋化蛋白（单核细胞趋化蛋白-1）分化为巨噬细胞分化为巨噬细胞清除氧化的清除氧化的LDLn炎症是修复信号！纤维化是修炎症是修复信号！纤维化是修复结果。复结果。巨噬细胞分泌的细胞因子如巨噬细胞分泌的细胞因子如PDGF使平滑肌细胞迁移到血管表面使平滑肌细胞迁移到血管表面TNF-使平滑肌细胞成为成纤维细胞使平滑肌细胞成为成纤维细胞分泌各种纤维分泌各种纤维纤维帽纤维帽炎症阶段炎症阶段在动脉粥样硬化形成中：巨嗜细胞巨嗜细胞 PDGF（血小板源性生长因子）（血小板源性生长因子）FGF TNF-，TGF-，转化生长因子，转化生长因子 EGF（内皮细胞源性生长因子）（内皮细胞
5、源性生长因子）作用：作用：平滑肌细胞转变成平滑肌细胞转变成成纤维细胞成纤维细胞分泌各种纤维，分泌各种纤维，形成脂质核心表面的纤维帽形成脂质核心表面的纤维帽 纤维化是修复的结果纤维化是修复的结果 CVD事件：斑块破裂、血栓形成的结果事件：斑块破裂、血栓形成的结果斑块破裂 炎症是诱发斑块破裂的主因之一（同时血管壁弹力、炎症是诱发斑块破裂的主因之一（同时血管壁弹力、结构破坏，在血流动力学作用下，易破）结构破坏，在血流动力学作用下，易破）证据：证据：破裂处：活化的炎症细胞浸润破裂处：活化的炎症细胞浸润 巨嗜细胞能诱导平滑肌凋亡、分泌巨嗜细胞能诱导平滑肌凋亡、分泌MMP降解降解 纤维帽纤维帽 T淋巴细胞
6、分泌淋巴细胞分泌TNF-抑制平滑肌细胞合成胶抑制平滑肌细胞合成胶 原蛋白，并刺激巨噬细胞表达原蛋白，并刺激巨噬细胞表达MMP，纤维帽，纤维帽 变薄破裂变薄破裂主要内容1.炎症和动脉粥样硬化2.炎症和胰岛素抵抗3.ACEI/ARB 抗糖尿病机制4.PPARr与安博维基础研究5.ARB肾脏保护的剂量研究1.1.代谢调节作用：通过代谢调节作用：通过 IR-IRS-PI3KIR-IRS-PI3K信号传导途信号传导途径，介导葡萄糖、蛋白质、脂肪的代谢。是体径，介导葡萄糖、蛋白质、脂肪的代谢。是体内唯一的降糖激素。内唯一的降糖激素。2.2.抗动脉粥样硬化作用：生理水平的胰岛素浓度，抗动脉粥样硬化作用：生理
7、水平的胰岛素浓度，通过通过 IR-IRS-PI3KIR-IRS-PI3K信号传导途径，具有一定的信号传导途径，具有一定的抗炎、抗动脉粥样硬化作用抗炎、抗动脉粥样硬化作用3.3.组织增殖作用：通过组织增殖作用：通过IR-Shc-Ras-MAPKIR-Shc-Ras-MAPK信号传导信号传导途径，介导组织增殖的信号传导。在不适当高途径，介导组织增殖的信号传导。在不适当高胰岛素血症或选择性胰岛素抵抗时，有致动脉胰岛素血症或选择性胰岛素抵抗时，有致动脉粥样硬化的作用。粥样硬化的作用。胰岛素的信号传导和生理作用 定义：胰岛素介导葡萄糖、蛋白质、脂肪代定义：胰岛素介导葡萄糖、蛋白质、脂肪代谢的信号传导途径
8、（谢的信号传导途径（IR-IRS-PI3K)IR-IRS-PI3K)发生障碍发生障碍（代谢性胰岛素抵抗），但介导组织增殖的（代谢性胰岛素抵抗），但介导组织增殖的信号传导途径（信号传导途径（IR-Shc-Ras-MAPK)IR-Shc-Ras-MAPK)正常正常,甚甚至加强（高胰岛素血症）至加强（高胰岛素血症）选择性胰岛素抵抗的作用PI-3KMAPKShc激活激活Ras/Rho细胞增殖细胞增殖代谢作用代谢作用eNOS生成生成VSMC分化分化其它生长因子其它生长因子AngIRIR高胰岛素血症高胰岛素血症胰岛素受体胰岛素受体“选择性选择性”胰岛素抵抗的后果胰岛素抵抗的后果 葡萄糖代谢过程降低糖尿病葡
9、萄糖代谢过程降低糖尿病 降低胰岛素抗动脉粥样硬化的作用降低胰岛素抗动脉粥样硬化的作用 增强高胰岛素血症致抗动脉粥样硬化的作用增强高胰岛素血症致抗动脉粥样硬化的作用 型糖尿病和动脉粥样硬化是炎症型糖尿病和动脉粥样硬化是炎症/胰岛素胰岛素抵抗的不同结局抵抗的不同结局 炎症炎症/胰岛素抵抗是型糖尿病和动脉粥样胰岛素抵抗是型糖尿病和动脉粥样硬化的共同基础硬化的共同基础TNF-a炎症致胰岛素抵抗的分子机制炎症炎症主要内容1.炎症和动脉粥样硬化2.炎症和胰岛素抵抗3.ACEI/ARB 抗糖尿病机制4.PPARr与安博维基础研究5.ARB肾脏保护的剂量研究AngAng的作用的作用 干扰胰岛素干扰胰岛素IR-
10、IRS-PI3KIR-IRS-PI3K途径途径 激活激活NF-NF-B B 增加氧化应激、减少一氧化氮（增加氧化应激、减少一氧化氮（NONO）抑制脂肪分化、促进抑制脂肪分化、促进脂肪因子的合成、释放脂肪因子的合成、释放(TNF-(TNF-)抑制抑制GLUT-4GLUT-4的生成和激活的生成和激活 增加交感神经活性增加交感神经活性 收缩血管、减少血流、升高血压收缩血管、减少血流、升高血压ATAT激活激活PTP-1BPTP-1B和和NF-NF-B B、导致胰岛素抵抗、导致胰岛素抵抗JAK2JAK2P50P65P50P65PKAcI BPKAcI BPTP-1BIRS-1PI3K胰岛素代谢功能胰岛素
11、代谢功能激活激活NF-B失活失活NF-B胰岛素胰岛素AT炎症反应炎症反应AT抑制脂肪细胞分化脂肪因子脂肪因子TNF-/IL-6血管紧张素血管紧张素抑制抑制I-B的表达血管紧张素诱导人体血管平滑肌细胞白细胞介素6的生成AngAng减少胰岛素受体酪氨酸磷酸化减少胰岛素受体酪氨酸磷酸化抑制抑制RASRAS系统可预防系统可预防2 2型糖尿病！型糖尿病！作用机制？作用机制？改善胰岛素抵抗？改善胰岛素抵抗？促进胰岛素分泌？促进胰岛素分泌？抑制抑制RASRAS系统可预防系统可预防2 2型糖尿病？型糖尿病？血管紧张素血管紧张素IIAT1受体拮抗剂受体拮抗剂 NO 释放释放 血管舒张血管舒张 抗增生抗增生血管紧
12、张素 II阻断阻断RAS的作用的作用(ARB/ACEI)血流动力学作用血流动力学作用：增加骨骼肌和胰腺组织的：增加骨骼肌和胰腺组织的血流（缓激肽和抗血流（缓激肽和抗AT作用作用)非血流动力学的作用非血流动力学的作用：1.促进胰岛素信号传导促进胰岛素信号传导(IR-IRS-PI3K)、增加胰岛素敏、增加胰岛素敏感性感性2.增加葡萄糖转运子增加葡萄糖转运子-4的表达和活性的表达和活性3.增加脂联素的水平增加脂联素的水平4.降低降低TNFa、IL-6等水平等水平ARB激活激活PPAR阻断阻断RAS系统改善血流状态系统改善血流状态骨骼肌、骨骼肌、胰腺胰腺血流增加？血流增加？葡萄糖代谢增加？葡萄糖代谢增
13、加？ARBARBARB促进促进脂肪细胞分化，增加脂肪细胞分化，增加胰岛素敏感性胰岛素敏感性ARBARB改善改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗JAK2JAK2P50P65P50P65PKAcI BPKAcI BPTP-1BIRS-1PI3K胰岛素代谢功能胰岛素代谢功能激活激活NF-B失活失活NF-B胰岛素胰岛素AT炎症反应炎症反应ARB胰岛素分泌缺陷2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗IRS-2丝氨酸丝氨酸/苏氨酸磷酸化苏氨酸磷酸化导致导致B细胞凋亡细胞凋亡主要内容1.炎症和动脉粥样硬化2.炎症和胰岛素抵抗3.ACEI/ARB 抗糖尿病机制4.PPARr与安博维基础研究5.ARB肾脏保护的剂量研究 葡萄糖摄取
14、葡萄糖摄取逆转代谢综合征逆转代谢综合征脂肪细胞脂肪细胞 炎症因子炎症因子 抗炎症因子抗炎症因子胰腺胰腺B B细胞保护细胞保护 血管血管 动脉硬化动脉硬化 血压血压肾脏肾脏 蛋白尿蛋白尿眼眼 新血管形成新血管形成核受体核受体PPARsPioglitazoneActos(Lilly/Takeda)Rosiglitazone(Avandia-GSK)NOOHOSONOHSO脂肪酸脂肪酸 甘油三酯甘油三酯安博维（厄贝沙坦）：新型的AT1受体阻断剂安博维的分子结构：安博维的分子结构：AB厄贝沙坦激活 PPAR-g 体外实验 Circulation 2004;109:2054-20570123401234
15、5AP2,CD36是两个PPARr的表达基因，能够体现对PPARr激活程度厄贝沙坦激活 PPAR-g 体外实验0100200300400500600Circulation 2004;109:2054-2057实验结果 ARB显示了对PPARr有激活作用 厄贝沙坦（安博维）和替米沙坦显示了很强的PPARr的激活作用 小剂量的厄贝沙坦就能显示出很强的PPARr的激活作用；而氯沙坦在只有在大剂量才显示对PPARr有一定的激活作用 厄贝沙坦（安博维）在体外实验中显示了最强的PPARr激活作用，基本与TZD类相同厄贝沙坦改善糖尿病病人代谢参数 0201030Change from baseline(mg
16、/dL)血糖(基线149.8mg/dL)甘油三酯(基线202.3mg/dL)Bramlage P et al.Curr Med Res Opin 2004;20:1625-163116600个伴有高血压糖尿病病人，用厄贝沙坦治疗3个月25.5mg/dL22.8mg/dL厄贝沙坦改善糖尿病病人代谢参数 010 20Change from baseline(mg/dL)胆固醇(基线232mg/dL)LDL(基线147mg/dL)Bramlage P et al.Curr Med Res Opin 2004;20:1625-163116600个伴有高血压糖尿病病人，用厄贝沙坦治疗3个月12.4.mg
17、/dL12.1mg/dL厄贝沙坦改善代谢综合征病人的炎症因子results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction(ISLAND)study.Circulation 2005;111:343-348.厄贝沙坦150mg(n=14)抗氧化脂肪酸300mg/dL（n=15)厄抗（n=15)安慰剂（n=15)实验设计：59个代谢综合征病人随机分成四组治疗4个星期（n=59）厄贝沙坦降低厄贝沙坦降低IL-6浓度浓度results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endotheli
18、al Dysfunction(ISLAND)study.Circulation 2005;111:343-348.59个病人随机分成四组治疗4个星期*p0.01*p0.001厄贝沙坦减少厄贝沙坦减少PAI-1浓度浓度59个病人随机分成四组治疗4个星期results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction(ISLAND)study.Circulation 2005;111:343-348.*p0.01*p0.001实验结论 和安慰剂相比：厄贝沙坦，抗氧化脂肪酸，厄抗三组治疗4星期后分别降低IL-6水平25，15，4
19、0（P0.001)厄贝沙坦，抗氧化脂肪酸，厄抗三组治疗4星期后分别降低PAI-1水平19，14，27（P0.001)厄贝沙坦能够很好降低代谢综合征各种危险因素中的炎症因子。厄贝沙坦厄贝沙坦改善胰岛素抵抗、降低血糖改善胰岛素抵抗、降低血糖和胰岛素水平和胰岛素水平results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction(ISLAND)study.Circulation 2005;111:343-348.激活激活阻滞阻滞PPARg g路径路径血管紧张素路径血管紧张素路径胰岛素抵抗胰岛素抵抗细胞炎症细胞炎症细胞增殖细胞增殖
20、脂代谢异常脂代谢异常高血压高血压氧化应激氧化应激动脉粥样硬化动脉粥样硬化J of hypertension 2004;22:1-9主要内容1.炎症和动脉粥样硬化2.炎症和胰岛素抵抗3.ACEI/ARB 抗糖尿病机制4.PPARr与安博维基础研究5.ARB肾脏保护的剂量研究RENAAL血清肌酐浓度加倍后血清肌酐浓度加倍后ESRD发生时间发生时间月事件%06121824020406080p=0.013危险性下降危险性下降:30%19811148114LP16210443193P(+常规治疗)L(+常规治疗)P=安慰剂 L=氯沙坦 ESRD:终末期肾病Presented by Brenner B.R
21、eduction of endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with angiotensin II antagonist losartan.Program and abstracts of the 16th Annual Meeting of the American Society of Hypertension;May 16-19,2001;San Francisco,California.RENAAL蛋白尿自基线的变化值蛋白尿自基线的变化值以晨尿的尿白蛋白:肌酐比率计算012243648月月中位数变化%-60-40-2
22、002040751661558438167167167167167167p=0.0001762632529390130130130130130130PL总体下降35%P(+常规治疗)L(+常规治疗)P=安慰剂 L=氯沙坦Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity EvaluationDouble-blind TreatmentUp to 5 weeksScreening/EnrollmentIrbesartan 150 mg*Irbes
23、artan 300 mg*Follow-up:2 years Control group*Adjunctive antihypertensive therapies(excluding ACE inhibitors,angiotensin II receptor antagonists,and dihydropyridine calcium channel blockers)could be added to all groups to help achieve equal blood pressure levels.Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;34
24、5:870-878.IRMA 2Study Design 590 patients with hypertension,type 2 diabetes,microalbuminuria(albumin excretion rate 20200 g/min),and normal renal functionNAge(yr)Male(%)BMI(kg/m2)Blood pressure HbA1c(%)Serum creatinine(mg/dL)Irbesartan 150 mg195586629.9153/90 7.31.0Irbesartan 300 19457 7130.0153/917
25、.11.1Control20158 6930.3153/907.11.0Urine AER(g/min)585355Duration of diabetes(yr)9.59.210.4*Mean valuesParving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.IRMA 2 Baseline Characteristics*610701301600369121518212427MonthsMean SeSBP and SeDBP(mm Hg)8090100110120140150Control SeDBPIrbesartan 150 mg SeDBPI
26、rbesartan 300 mg SeDBP Control SeSBPIrbesartan 150 mg SeSBPIrbesartan 300 mg SeSBPParving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.Concomitant antihypertensive agents received by 56%of patients in the control group,45%in the irbesartan 150 mg group,and 43%in the irbesartan 300 mg group.IRMA 2Blood Pr
27、essure Response620510152003612182224Follow-up(mo)Subjects(%)ControlIrbesartan 150 mgIrbesartan 300 mgParving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.IRMA 2 Primary EndpointTime to Overt Proteinuria141816121086420患者比例患者比例(%)对照组对照组(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)伊贝沙坦伊贝沙坦9.75.214.9RRR=39%P=0.08RRR=70%
28、P0.001IRMA II 主要终点明显蛋白尿的发生主要终点明显蛋白尿的发生Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.64IRMA 2 Normalization of Urinary Albumin Excretion Rate354540302520151050Subjects(%)Control(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)Irbesartan243421P=0.006Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.IDNT:IDNT:蛋白尿变化蛋白尿
29、变化-1.5-1.3-1.1-0.9-0.7-0.5-0.3-0.1对照组对照组伊贝沙坦伊贝沙坦氨氯地平氨氯地平-1.1 2.7-0.1 2.9-0.3 4.3P0.0001P=NSP0.0001蛋白尿蛋白尿(g/24h)061218243036424854随访时间随访时间(月月)60010203040506070IDNT进展至血肌酐升高一倍的时间进展至血肌酐升高一倍的时间Lewis EJ et al.N Engl J Med 2001;345:851-860.伊贝沙坦伊贝沙坦氨氯地平氨氯地平对照组对照组RRR 33%P=0.003P=NSRRR 37%P0.001患患者者(%)结 论从器官保
30、护的角度:糖尿病患者,尤其是糖尿病肾病患者,应早期足量的使用ARB类药物.糖尿病患者的血压控制糖尿病患者的血压控制-标准保健标准保健(2005 IDF)(2005 IDF)BP1 BP1 每年测定血压，如果发现血压载目标值以上，每年测定血压，如果发现血压载目标值以上，或者是在治疗的高血压，每次门诊都测量；或者是在治疗的高血压，每次门诊都测量；:注意测定方法，用合适的血压计和袖带；注意测定方法，用合适的血压计和袖带；记录测量值，如果怀疑有记录测量值，如果怀疑有“白大衣白大衣”高血压，做高血压，做2424小时血压检测，并将靶值降低小时血压检测，并将靶值降低10/5 mmHg.10/5 mmHg.B
31、P2 BP2 如果有肾脏疾病、电解质紊乱或其他特征，要如果有肾脏疾病、电解质紊乱或其他特征，要除外继发性高血压除外继发性高血压糖尿病患者的血压控制糖尿病患者的血压控制-标准保健标准保健 血压控制标准血压控制标准BP130/80mmHgBP130/80mmHg 降压药物治疗降压药物治疗 可选择可选择-受体阻断剂以外的任何药物，一些药物受体阻断剂以外的任何药物，一些药物可能有相应的强适应症：可能有相应的强适应症：ACEIACEI或或ARBARB可能有额外的肾保护作用可能有额外的肾保护作用伴有心绞痛，加用伴有心绞痛，加用受体阻滞剂；有心梗病史的患者采受体阻滞剂；有心梗病史的患者采用用ACEIACEI
32、或或受体阻滞剂；伴有心衰的患者采用受体阻滞剂；伴有心衰的患者采用ACEIACEI或利或利尿剂尿剂注意噻嗪类利尿剂和注意噻嗪类利尿剂和受体阻滞剂联合用药可加重代谢受体阻滞剂联合用药可加重代谢异常异常厄贝沙坦抗动脉粥样化形成，糖尿病和代谢综合征的机制IrbesartanBlood flow to skeletal musclesBlood flow to pancreasInsulin signallingGlucose transporterAdipocyte differentiationPPAR-g g stimulationInsulin actionMetabolic syndromeq 厄贝沙坦是双重厄贝沙坦是双重ARB/PPARg调节剂调节剂q 在基础在基础/临床研究中，厄贝沙坦显示了较其他临床研究中，厄贝沙坦显示了较其他ARB优势的抗代谢作用优势的抗代谢作用q 提示厄贝沙坦具有预防和治疗代谢综合征、提示厄贝沙坦具有预防和治疗代谢综合征、2型糖尿病、动脉粥样硬化症作用型糖尿病、动脉粥样硬化症作用谢谢！
