1、 1 调脂治疗的现状 血浆胆固醇的两个来源血浆胆固醇的两个来源-合成与吸收合成与吸收 依折麦布作用机理及药代动力学依折麦布作用机理及药代动力学 依折麦布的疗效及安全性依折麦布的疗效及安全性 依折麦布正在进行的多中心临床研究依折麦布正在进行的多中心临床研究 NCEP ATP IIINCEP ATP III中中LDL-C 2.6 mmolLDL-C 2.6 mmol/L(100 mg/dl)/L(100 mg/dl)是高危是高危患者治疗的患者治疗的靶目标值靶目标值 用标准剂量的他汀类大约略超过半数的高危患者用标准剂量的他汀类大约略超过半数的高危患者LDL-CLDL-C达达到到2.6 mmol2.6
2、 mmol/L(100 mg/dl)/L(100 mg/dl)某些高危患者某些高危患者,使用标准剂量的他汀不能使其达到使用标准剂量的他汀不能使其达到LDL-CLDL-C的的目标值，目标值，则可能的选择包括：增加他汀类的剂量给予另一种降脂药，如依折麦布NCEP ATP=National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel 摘自Grundy SM et al Circulation 2004;110:227239.在一项治疗程序研究中在一项治疗程序研究中许多患者的许多患者的LDL-CLDL-C未能达标未能达标一线：一线：初始剂量初
3、始剂量（一线）（一线）6 6个月时个月时（5252未达目标组）未达目标组）52未达标未达标（n=1,464）86未达标未达标（n=1,261）48达标达标（n=1,365）14达标达标（n=203）2,898名患冠心病和或糖尿病糖尿病的高危患者基线LDL-C150mg/dL，LDL-C目标值 100 mg/dL100 mg/dL随访6个月大多数未达标的患者采用翻倍剂量治疗更多患者可能通过再次剂量翻倍治疗达标45%病人剂量翻倍 其中69%病人 仍未达标 a 按照ATP III 的推荐LDL-C治疗目标为100 mg/dL(2.6 mmol/L)B 按照ATP III的推荐或医生各自的判断 LDL
4、-C的治疗目标为 100 mg/dL(2.6 mmol/L)摘自 Van Ganse E,et al.Curr Med Opin,2005;21(9):1389-1400.03060病人达标率病人达标率%5040201055法国法国a a24德国德国a a14意大利意大利a a26西班牙西班牙a a34瑞士瑞士b b40.5总体总体LDL-C LDL-C 达标率达标率*Not a recommended goal at time of study.NEPTUNE=NCEP Program Evaluation Project Utilizing Novel E-Technology;HTN=h
5、ypertension.Davidson MH et al.Am J Cardiol.2005;96:556563.代谢综合症代谢综合症糖尿病糖尿病高血压高血压+HDL-C+HDL-C40 mg/dL40 mg/dLTG 200TG 200+HDL-C+HDL-C40 mg/dL40 mg/dL吸烟吸烟总的极高危总的极高危因素因素(n=849)(n=526)(n=369)(n=254)(n=214)(n=1,082)依据依据20042004年年ATPATP不同危险分层不同危险分层服他汀类药物患者服他汀类药物患者LDLLDL的达标率的达标率n=110n=89n=110n=253n=1196n=1
6、75886.4%79.8%67.3%37.9%23.2%34.9%基线基线LDLLDL介于介于100LDL-c120mg/dl,LDL-C100mg/dl100LDL-c120mg/dl,LDL-C100mg/dl为达标目标值为达标目标值#基线基线LDL-C100mg/dl,LDL-C=30%=30%为达标目标值为达标目标值第二次中国临床血脂控制现状多中心协作研究第二次中国临床血脂控制现状多中心协作研究#冠心病等危症冠心病等危症有临床表现的冠脉以外动脉有临床表现的冠脉以外动脉 的动脉粥样硬化的动脉粥样硬化糖尿病糖尿病有多重危险因素，其发生主有多重危险因素，其发生主 要冠脉事件的危险相当于已要冠
7、脉事件的危险相当于已 确立的冠心病；心肌梗死或确立的冠心病；心肌梗死或 冠心病冠心病1010年危险因素年危险因素20%20%稳定型冠心病稳定型冠心病急性冠状动脉综合急性冠状动脉综合（包括不稳定性心绞痛和急性（包括不稳定性心绞痛和急性 心肌梗死）心肌梗死）稳定性心绞痛稳定性心绞痛陈旧性心肌梗死陈旧性心肌梗死有客观证据的心肌缺血有客观证据的心肌缺血冠脉介入及冠脉旁路移植术冠脉介入及冠脉旁路移植术 后患者后患者+急性冠脉综合征病人急性冠脉综合征病人糖尿病糖尿病心血管疾病心血管疾病*极高危病人心血管疾病极高危病人心血管疾病+1)1)急性冠脉综合征病人急性冠脉综合征病人2)2)糖尿病糖尿病危险等级TLC
8、开始(mg/dl)药物治疗开始(mg/dl)治疗目标值(mg/dl)低危:（10年危险性240LDL-C160TC270LDL-C190TC240LDL-C200LDL-C130TC 240LDL-C 160TC200LDL-C 160LDL-C 100TC 160LDL-C 100TC160LDL-C160LDL-C100TC 160LDL-C 100TC 3 ULNAST or ALT 3 ULN0.9%0.9%(n=19)(n=19)0.4%0.4%(n=8)(n=8)肌肉有关的不良事件肌肉有关的不良事件1.8%1.8%(n=41)(n=41)1.5%1.5%(n=34)(n=34)肌病
9、肌病 （CK 10 ULNCK 10 ULN，伴有肌肉伴有肌肉症症状）状）横纹肌溶解横纹肌溶解 (CK 10000)(CK 10000)0.4%0.4%(n=9(n=9，均在，均在80mg80mg组组)（n=3n=3）0.04%0.04%(n=1(n=1，在安慰剂组，在安慰剂组)James A de Lenas,et al.JAMA,2004;292(11):130716 高剂量阿托伐他汀（高剂量阿托伐他汀（80mg80mg）组的肝酶异常增加了）组的肝酶异常增加了6 6倍，倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。不良事件和停药的发生率也明显增加。John C.LaRosa,et al.New E
10、ng J Med.2005;Early release p0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀p0.001p0.001肝转氨酶升高肝转氨酶升高不良事件不良事件停药停药病人病人%参量参量辛伐他汀辛伐他汀20/40mg 20/40mg (n=4,449)(n=4,449)阿托伐他汀阿托伐他汀40/80mg 40/80mg(n=4,439)(n=4,439)P P值值任何不良事件导致永久停止研究用药任何不良事件导致永久停止研究用药186(4.2%)186(4.2%)426(9.6%)426(9.6%).00
11、1.001在在2 2此连续检验中此连续检验中AST 3AST 3倍正常上限倍正常上限2(0.04%)2(0.04%)18(0.41%)18(0.41%).001.001在在2 2此连续检验中此连续检验中ALT 3ALT 3倍正常上限倍正常上限5(0.11%)5(0.11%)43(0.97%)43(0.97%).001.001由于不良事件由于不良事件Atorvastatin减减倍倍剂剂量（量（从从80mg减减至至 40mg)的病人的病人数数:587(13%)JAMA,Nov 16,2005-Vol 294,No.19 Bottorff MB,Evans WE.Drug concentration
12、 monitoring.In:Progress in Clinical Biochemistry and Medicine,1988.Davidson MH Am J Cardiol 2002;90:50K-60K疗效疗效反应反应临床疗效临床疗效治疗窗治疗窗药物不良反应药物不良反应20 40 80 80+Am辛伐他汀辛伐他汀(mg)肌病肌病Am=amiodarone(胺碘酮)尽管联用数种降脂药物常会达到血脂目标，尽管联用数种降脂药物常会达到血脂目标，但胆汁酸螯合剂与烟酸等药物的不良事件但胆汁酸螯合剂与烟酸等药物的不良事件时有发生，让目前药物联用的使用受到限时有发生，让目前药物联用的使用受到限制
13、联合用药的病人不到制联合用药的病人不到5%5%Taher TH,Dzavik V,Reteff EM et al.Tolerability of statin-fibrate and statin-niacin combination therapy in dyslipidemic patients at high risk for cardiovascular events.Am J Cardiol 2002;89:390-394.Jacotot B,Banga JD,Waite R et al.Long-term efficacy with fluvastatin as monothera
14、py and combined with cholestyramine(a 156-week multicenter study).Am J Cardiol 1995;76:41A-46A.Wiklund O,Angelin B,Bergman M et al.Pravastatin and gemfibrozil alone and in combination for the treatment of hypercholesterolemia.Am J Med 1993;94:13-20.Schectman G,Hiatt J.Drug therapy for hypercholester
15、olemia in patients with cardiovascular disease:factors limiting achievement of lipid goals.Am J Med 1996;100:197-204.Hiatt JG,Shamsie SG,Schectman G.Discontinuation rates of cholesterol-lowering medications:implications for primary care.Am J Manag Care 1999;5:437-444.Kashyap ML,McGovern ME,Berra K e
16、t al.Long-term safety and efficacy of a once-daily niacin/lovastatin formulation for patients with dyslipidemia.Am J Cardiol 2002;89:672-678.联合用药方案联合用药方案不良反应不良反应他汀类与贝特类他汀类与贝特类肌病肌病肝酶升高肝酶升高横纹肌溶解横纹肌溶解急性肾功衰急性肾功衰他汀类与烟酸类他汀类与烟酸类面色潮红面色潮红肝脏毒性肝脏毒性糖耐量差糖耐量差他汀类与胆汁酸螯合剂他汀类与胆汁酸螯合剂消化道反应：腹痛消化道反应：腹痛/便秘便秘/腹胀腹胀影响脂溶性维生素吸
17、收影响脂溶性维生素吸收*和肝外组织粪胆汁酸和中性固醇类粪胆汁酸和中性固醇类(700 mg/天天)吸收吸收(700 mg/天天)肠肠肝外肝外组织组织 LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇*p0.02p0.02 比最小的十分位数;*每组受试者数量最少为14摘自 Kesniemi YA,Miettinen TA Eur J Clin Invest 1987;17:391-395.LDL-C(mmol/L)*胆固醇吸收胆固醇吸收40455003.04.05.00*Miettinen TA et al.；J Lab Clin Med,2003,141：131-137.对对象象：接受阿托伐他汀治疗：接受阿托伐他
18、汀治疗的的冠心病患者冠心病患者（n=102n=102）在在长长期期给给予予他汀他汀类类的病的病例例，胆固醇吸收胆固醇吸收与与合成的合成的平衡平衡吸收指标（chotesterol）合成指标（lasosterol）胆固醇2个月后 12个月后给药前 烟酸烟酸,1955,1955 胆汁螫合剂胆汁螫合剂,1961,1961 贝特类贝特类,1967,1967 他汀类他汀类 (HMG-CoA(HMG-CoA 还原酶抑制剂还原酶抑制剂),1987),1987 胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂 (依折麦布依折麦布),2002),2002摘自Bays H Expert Opin Investig Drugs 20
19、02;11:15871604;Mahley RW,Bersot TP.In:Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th ed.New York:McGraw Hill,2001:9711002;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In Harrisons Principles of Internal Medicine.14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:21382149;Van Itallie TB et al N Eng J Med 1961;265:4694
20、74;1000 mgACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase;NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1Adapted from Champe PC,Harvey RA.In Biochemistry.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In Harrisons Principles of Internal Medicine.14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:21382149;Shepherd
21、J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5;Hopfer U.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821150;Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.树脂类树脂类植物固醇植物固醇ACAT抑制剂抑制剂饮食胆固醇饮食胆固醇 胆汁中的胆固醇胆汁中的胆固醇肠腔中的胆固醇肠腔中的胆固醇胆汁酸胆汁酸胆固醇微团胆固醇微团胆固醇转运蛋白胆固醇转运蛋白胆固醇胆固醇酯化胆固醇酯化胆固醇肠粘膜细胞内
22、肠粘膜细胞内乳糜微粒乳糜微粒300700 mgNPC1L1抑制剂抑制剂 依折麦布分布在小肠刷状缘依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1NPC1L1）导致导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除内的胆固醇清除 依折麦布抑制全部肠内胆固依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的醇吸收的 54%54%照片提供者Harry R.Davis,PhD.同位素标记的依折麦布同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘局限在小肠刷状缘胆固醇胆固醇肠内腔肠内腔刷状缘刷状缘肠上皮细胞肠上皮细胞胆固醇从肠
23、内腔转运而来，胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理在肠上皮细胞内处理 依折麦布具有极高的选择性依折麦布具有极高的选择性不影响胆酸、不影响胆酸、TGTG和脂溶性维生素的吸收和脂溶性维生素的吸收吸收吸收(%of control)胆固醇胆固醇Vit AVit D牛磺胆酸牛磺胆酸 孕酮孕酮乙炔基乙炔基雌二醇雌二醇*P0.001.van Heek et al.Br J Pharmacol.2001;134:409.依折麦布依折麦布(10 mg/kg)依折麦布依折麦布(0.3 mg/kg)对照组对照组Prog=progesterone;EE=ethinyl estradiol;TA=taurocho
24、lic acid.口服后迅速吸收并代谢为活口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物性葡萄糖醛酸代谢物代谢物和原药都能抑制胆固代谢物和原药都能抑制胆固醇吸收醇吸收,甚至比原药更能有效甚至比原药更能有效抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收反复肝肠循环导致作用时间反复肝肠循环导致作用时间较长（半衰期较长（半衰期2222小时）小时）不通过不通过CYP450CYP450酶系代谢酶系代谢摘自van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:17481754;Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430437.OHOGlucOFNF葡
25、萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸代谢物葡萄糖醛酸代谢物OHOHOFNF依折麦布依折麦布 方法：A：放置胆管套管的SD雄性大鼠，将含有3Hezetimibe 0.18mg Eq/kg的胆汁投喂十二指肠内，以探讨给药2.5 小时后的小肠道腔、小肠壁、肝脏、胆汁及血浆中的放射能分布。B：向大鼠十二指肠投喂3Hezetimibe0.18mg Eq/kg，然后再从其体内取出胆汁投到其他大鼠的十二指肠中。依折麦布依折麦布及及依折麦布代谢产物依折麦布代谢产物的体内的体内分布分布（大鼠（大鼠十二十二指肠内给药）指肠内给药）社内资料依折麦布折麦布依折麦布代谢产物依折麦布代谢产物 Adapted from She
26、pherd J Eur J Cardiol Suppl 2001:3(suppl E):E2E5;Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710716.肝脏合成抑制肝脏合成抑制肠道吸收减少肠道吸收减少饮食摄入的胆固醇血流LDL-CVLDLCholesterolsynthesis胆汁酸胆固醇乳糜微粒排泄的固醇和中性固醇治疗干预治疗干预的作用位点的作用位点依折麦布抑制肠道吸收依折麦布抑制肠道吸收*p0.01 联合用药与他汀单用比较Adapted from Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:21252134.1
27、2周时与基线值相比的周时与基线值相比的平均平均LDL-C降低降低%5040302010060依折麦布依折麦布+辛伐他汀辛伐他汀10 mg(n=67)辛伐他汀辛伐他汀10 mg(n=70)依折麦布依折麦布+辛伐他汀辛伐他汀20 mg(n=69)辛伐他汀辛伐他汀20 mg(n=61)依折麦布依折麦布+辛伐他汀辛伐他汀80 mg(n=65)辛伐他汀辛伐他汀80 mg(n=67)依折麦布依折麦布+辛伐他汀辛伐他汀40 mg(n=73)辛伐他汀辛伐他汀40 mg(n=65)46*2746*3758*4556*38 *p0.01 联合用药与他汀单用比较Adapted from Ballantyne CM
28、et al Circulation 2003;107:24092415.12周时与基线值相比的周时与基线值相比的平均平均LDL-C降低降低%5040302010070依折麦布依折麦布+阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg(n=65)阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg(n=60)依折麦布依折麦布+阿托伐他汀阿托伐他汀20 mg(n=62)阿托伐他汀阿托伐他汀20 mg(n=60)依折麦布依折麦布+阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg(n=63)阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg(n=62)依折麦布依折麦布+阿托伐他汀阿托伐他汀40 mg(n=65)阿托伐他汀阿托伐他汀40 mg(n=66)53*3754*4261*
29、5456*4560 摘自data from Registration File,MSP;Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134;Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728.益适纯加他汀类导致益适纯加他汀类导致 LDL-C 比单用他汀类进一步降低比单用他汀类进一步降低18 到到24%正在进行的他汀类正在进行的他汀类治疗治疗研究结束时的平均研究结束时的平均 LDL-C(mmol/L)单用他汀类单用他汀类他汀类他汀类+益适纯益适纯2.73.43.4辛伐他汀辛伐他汀开始开始阿托伐他汀阿托伐他汀
30、开始开始洛伐他汀洛伐他汀开始开始普伐他汀普伐他汀开始开始2.02.62.22.92.82.73.423%24%18%21%21%.51.52.533.5012.51.52.533.5012*中位变化;*p0.01 益适纯+汇总的他汀类剂量与单用汇总的他汀类剂量比较摘自Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415;Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134;Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728;Kerzner B et al Am
31、 J Cardiol 2003;91:418-424.TG 从基线到从基线到12周的平均周的平均%变化变化3530252010040益适纯益适纯+阿托伐他汀阿托伐他汀(n=255)阿托伐他汀阿托伐他汀(n=248)益适纯益适纯+辛伐他汀辛伐他汀(n=274)辛伐他汀辛伐他汀(n=263)益适纯益适纯+洛伐他汀洛伐他汀(n=192)洛伐他汀洛伐他汀(n=220)益适纯益适纯+普伐他汀普伐他汀(n=204)普伐他汀普伐他汀(n=205)33*25*241722111888%*7%*11%*10%*155*p0.01 益适纯+汇总的他汀类剂量与单用汇总的他汀类剂量比较;*p=0.03益适纯+汇总的他
32、汀类剂量与单用汇总的他汀类剂量比较摘自Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415;Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134;Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728;Kerzner B et al Am J Cardiol 2003;91:418-424.益适纯益适纯+阿托伐他汀阿托伐他汀(n=255)阿托伐他汀阿托伐他汀(n=248)益适纯益适纯+辛伐他汀辛伐他汀(n=274)辛伐他汀辛伐他汀(n=263)益适纯益适纯+洛伐他
33、汀洛伐他汀(n=192)洛伐他汀洛伐他汀(n=220)益适纯益适纯+普伐他汀普伐他汀(n=204)普伐他汀普伐他汀(n=205)HDL-C从基线到从基线到12周的平均周的平均%变化变化2468100479794873%*2%*5%*1%LDL-C12周时从基线的平均改变周时从基线的平均改变20151050518*+1TG*8*0HDL-C2+1*安慰剂安慰剂(n=409)依折麦布依折麦布 10 mg(n=1234)*Median percent change;*p0.01 vs.placeboAdapted from Data from Registration File,MSP;Knopp
34、RH et al J Clin Pract 2003;57(5):363368.CRP=C反应蛋白 *除 CRP外,以中位百分比变化表示*p0.001 比辛伐他汀 1080 mg 摘自Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620629.从基线到从基线到12周的平均周的平均*%变化变化204060029%42%*9%33%*Apo BCRP34%49%*非非HDL-C益适纯/辛伐他汀 10/1010/80 mg 汇总剂量辛伐他汀 1080 mg汇总剂量(n=340)(n=328)(n=353)(n=345)(n=209)(n=204)20 mg 40
35、mg 80 mg他汀他汀 10 mg额外的额外的LDL-CLDL-C降低降低:一步还是三步一步还是三步?他汀他汀 10 mg+益适纯益适纯10 mg102030405060-6%-6%-6%-25%8周后病人周后病人 LDL-C 达标比率达标比率(%)*p=0.001NCEP ATP IIIAnalysis of patients not at goal when randomized(82%of total population):18%of patients were at goal at baseline.*Odds ratio=22.7,p=.001Adapted from Gagn
36、C et al Am J Cardiol 2002;90:1084-1091.（）（）-9%-22%-42%-46%18%21%-19%-32%(n=235)n=235)Fibrate+Ezetimibe(n=337)*MeanSEFENO+EZE vs FENO *p=0.001 *p=0.002 *p=0.02依折麦布贝特治疗的安全性、耐受性与贝特类单药治疗相当Patietns；Dyslipidemicpatietns:576/LDL-C 130-220mg/dL(DM patients:100-180mg/dL)，TG200-500mg/dLMethod；Multi-center,Ran
37、domized,double blind studyEzetimibe+Fibrate combination(EZE10mgFENO160mg/day)，Fibrate alone（160mg/day）for 48weeks treatment 依折麦布依折麦布 安慰剂安慰剂 依折麦布依折麦布 p p 他他汀汀 +他汀他汀 p p (n=259)(n=262)(n=259)(n=262)(n=936)(n=925)(n=936)(n=925)治疗相关不良事件治疗相关不良事件 18.1 18.1 15.6 15.6 16.9 16.9 19.5 19.5由于不良事件停药由于不良事件停药 (%)
38、3.9 2.7 (%)3.9 2.7 2.5 3.72.5 3.7严重治疗相关不良事件严重治疗相关不良事件 (%)0(%)0 0.4 0.4 0.1 0.1 1.1 1.1Adapted from Kosoglou T et al.Presented at the European Atherosclerosis Society Meeting,2004;Summary of Product Characteristics,EZETROLTM,MSP;Data from Registration File,MSP.4个多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组个多中心、随机、双盲、安慰剂对照研
39、究，共入组2382个病人，包括依折麦布和个病人，包括依折麦布和阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀所有剂量的联合治疗阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀所有剂量的联合治疗 4 4个多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组个多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组23822382个病人，包括依折麦布和阿托个病人，包括依折麦布和阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀所有剂量的联合治疗伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀所有剂量的联合治疗 依折麦布依折麦布 依折麦布依折麦布 安慰剂安慰剂 10 mg 他汀他汀 +他汀他汀 (n=259)(n=262)(n=936)(n=925)肝功能测
40、定肝功能测定(3 ULN)*ALT,%总体总体 0 0 0.4 1.3ALT,%正常基线正常基线 0 0 0.30.4AST,%0 0 0.3 0.5GGT,%1 3.5 3 3.6CPK(10 ULN),%0 0 99）患者的影响尚未明确，因此不推荐将依折麦布用于这些患者。）患者的影响尚未明确，因此不推荐将依折麦布用于这些患者。严重肾功能不全患者严重肾功能不全患者（n=8;n=8;平均平均CrClCrCl 30 mL/min/1.73m 30 mL/min/1.73m2 2）单剂量应用）单剂量应用10mg 10mg 依折麦依折麦布后，其总依折麦布曲线下面积较正常人群（布后，其总依折麦布曲线下
41、面积较正常人群（n=9n=9）并无临床显著）并无临床显著性意义。性意义。1010岁的儿童岁的儿童6565岁的老年患者岁的老年患者最常见的不良反应头痛、腹痛、腹泻，均为一过性最常见的不良反应头痛、腹痛、腹泻，均为一过性 依折麦布不经过依折麦布不经过P450P450酶系代谢：酶系代谢：依折麦布和被细胞色素 P450酶系1A2、2D6、2C8/9和3A4或N-乙酰转移酶所代谢的药物之间未发现有显著的临床相互作用，如华法令、地高辛、格列吡嗪、甲磺苯丁脲、辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、非诺贝特、吉非贝齐、制酸剂和口服避孕药等，可以同时服用。环孢菌素环孢菌素A A、考来烯胺显著影响依
42、折麦布的药代动力学，、考来烯胺显著影响依折麦布的药代动力学，应避免同时使用应避免同时使用。研究样本特点（样本数/观察时间）主要研究终点研究意义ENHANCE杂合子家族性高胆固醇血症患者（n=720，2年）比较24个月平均颈动脉中内膜厚度（Carotid IMT）的变化情况评估双重抑制更有效治疗高胆固醇血症，同时，对延缓和逆转动脉粥样硬化斑块的影响SEAS40-80岁，主动脉射血率2.5-4.0m/sec，LDL-C低于国际治疗标准，病人诊断为冠心病除外（n=1800，4年）主要终点：各种心血管死亡，主动脉瓣置换术，非致死性心梗，不稳定性心绞痛、中风、血管重建次要重点：主动脉瓣置换术和心血管死亡；非致死性不稳定性心绞痛、中风、血管重建；超声显示动脉粥样硬化评估双重抑制更有效地降低LDL-C，对无症状动脉粥样硬化进展的影响SHARP40岁，慢性肾病；肌酐：男性1.7mg/dl，女性1.5mg/dl，透析患者（n=9000，2年）各种心血管死亡/非致死性心肌梗塞/中风/血管重建第一次决定性证明：降低LDL-C对大血管事件降低的影响，IMPROVE-ITACS （n=10000，2.5年）心血管死亡/MI/ACS入院病人/血管成形术 30 天评估双重抑制对减少ACS患者的心血管事件的影响
