1、目录1产品年度质量回顾报告的主要内容2产品年度质量回顾的目的及法规要求15产品年度质量回顾中的统计知识应用3产品质量回顾的目的 Regular periodic or rolling quality reviews of all authorised medicinal products,including export only products,should be conducted with the objective of verifying the consistency of the existing process,the appropriateness of current s
2、pecifications for both starting materials and finished product,to highlight any trends and to identify product and process improvements.应当对所有获得批准的药品，包括仅供出口的药品，进行定期的或滚动式的质量回顾，质量回顾的目的是确认现有工艺的一致性、起始物料和成品现行质量标准的适宜性，关注任何趋势并识别产品和工艺改进点。EU GMP Part I-Basic Requirements for Medicinal Products 第一部分 药品基本要求 1.1
3、0节产品质量回顾的目的确认现有工艺确认现有工艺的一致性的一致性起始物料和成起始物料和成品现行质量标品现行质量标准的适宜性准的适宜性关注任何趋势关注任何趋势并识别产品和并识别产品和工艺改进点工艺改进点国外GMP对年度回顾的要求FDA 1979年3月生效，21CFR211.180(e)ICH Q7a,API GMP APR(Annual Product Review)EU2013年1月生效EU GMP 第一章 1.10节PQR(Product Quality Review)中国GMP（2010年修订）2011年3月1日起施行EU GMP 第一章 1.10节 Such reviews should
4、normally be conducted and documented annually,taking into account previous reviews,and should include at least:通常应当每年回顾并文件化，回顾中还应当考虑以前的回顾情况，并至少应当包括：(i)A review of starting materials including packaging materials used in the product,especially those from new sources and in particular the review of su
5、pply chain traceability of active substances.回顾产品所用起始物料、包装材料，特别是来自新供应商的起始物料和包装材料，尤其是回顾原料药供应链的可追溯性。(ii)A review of critical in-process controls and finished product results.回顾关键中间控制与成品结果。(iii)A review of all batches that failed to meet established specification(s)and their investigation.回顾未能符合既定质量标准的
6、所有批次及其调查结果。EU GMP 第一章 1.10节(iv)A review of all significant deviations or non-conformances,their related investigations,and the effectiveness of resultant corrective and preventive actions taken.回顾所有重大偏差或不符合事件与相关调查，以及后续纠正与预防措施的有效性。(v)A review of all changes carried out to the processes or analytical
7、methods.回顾工艺或分析方法的所有变更。(vi)A review of Marketing Authorisation variations submitted,granted or refused,including those for third country(export only)dossiers.回顾已递交的、已批准的或被拒绝的上市许可变更，包括已递交的、已批准的或被拒绝的第三国(仅供出口)上市许可变更资料。(vii)A review of the results of the stability monitoring programme and any adverse tr
8、ends.回顾稳定性监测程序的结果以及任何不良的趋势。EU GMP 第一章 1.10节(viii)A review of all quality-related returns,complaints and recalls and the investigations performed at the time.回顾与质量相关的所有退货、投诉与召回，以及当时实施的调查。(ix)A review of adequacy of any other previous product process or equipment corrective actions.回顾任何其它先前产品工艺或设备纠正措施
9、的适宜性。(x)For new marketing authorisations and variations to marketing authorisations,a review of post-marketing commitments.对于新的上市许可和上市许可变更，回顾上市后承诺。(xi)The qualification status of relevant equipment and utilities,e.g.HVAC,water,compressed gases,etc.回顾相关设备与公用系统的确认状态，例如空调系统、制水系统、压缩空气系统等。(xii)A review o
10、f any contractual arrangements as defined in Chapter 7 to ensure that they are up to date.回顾第七章规定的所有合同、协议，以确保未过时。中国GMP（2010年修订）第八节产品质量回顾分析 第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂
11、、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。企业至少应当对下列情形进行回顾分析：（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；中国GMP（2010年修订）（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；
12、（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。第二百六十七条应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。第二百六十八条药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。目录1产品年度质量回顾报告的主要内容2产品年度质量回顾的目的及法规要求15产品年度质量回顾中的统计知识应用3产品年度回顾的主要内容（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制
13、点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；产品年度回顾的主要内容（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；其它（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。其他，如质量协议（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；年度产品质量回顾内容年度产品质量
14、回顾包括产品涉及的所有方面：原辅材料、包装材料、生产过程工艺控制、成品检测结果分析、稳定性数据分析等等。推荐年度产品质量回顾的内容如下：目录1.基本情况概述2.原辅材料回顾3.生产过程工艺控制4.成品检验结果分析5.OOS审核6.偏差审核7.返工及不合格品情况8.变更审核9.稳定性数据分析10.药品注册信息11.验证状态确认12.委托生产、委托检验情况13.自检情况14.监督检查15.药品不良反应16.投诉、退货以及产品召回17.人员18.绪论基本情况概述一、基本情况概述 产品名称、编号、规格、包装规格等 回顾期限:XXXX年XX月XX日XXXX年XX月XX日 原则上回顾期限涵盖一年的时间，不
15、必与日历时间一致 回顾时间段内所有生产批次 不包括试验批次 如果验证批次被放行，应被包括 建议有产品批号列表作为附件 基本情况概述时间时间总批数总批数合格批数合格批数总产量总产量投诉批数投诉批数召回批数召回批数退货批数退货批数 产品生产总批次、批量、收率对于单个产品质量回顾，可对总批次、合格批数、总产量、投诉批次、召回批次、退货 批次使用列表形式进行汇总，必要时可同往年数据进行对比。年度产品质量回顾内容对年度生产批次少的产品可不列入产品质量回顾范围（如小于3批），但应该对其基础信息进行介绍。原辅材料回顾二、原辅材回顾描述主要原辅料、内包装材料的购进情况、批次、供应商以及质量检验情况通过对新增供
16、应商情况、变更供应商情况以及供应商审计情况几方面对供应商管理进行回顾对物料的投诉情况进行回顾，汇总投诉描述及处理方法，有无拒收情况，并从是否影响本公司产品质量等方面进行综合分析评价生产过程工艺控制三、生产过程工艺控制关键工艺参数中间体物料平衡收率生产过程工艺控制统计关键工艺参数、中间体控制情况、物料平衡、收率等并分析，例如：产品溶解温度、结晶温度、中间体干燥失重等。可以根据列表、作图描述每项参数的范围，如温度：5 10，通过统计确定规定时间内产品批次控制数值是否在合格限度内，对不合格情况可进行详细描述。成品检验结果分析四、成品检验结果分析统计成品质量控制指标，例如成品杂质检查、含量、酸碱度、微
17、生物限度等。成品检验结果分析可以分别描述每项控制指标的情况，如含量：95.0%-97.2%，并考察其是否在合格限度内，是否有不良趋势，对不合格情况可进行详细描述。以放行质量标准为依据，考察产品质量稳定情况，对主要质量指标进行趋势分析。OOS审核五、OOS审核统计OOS情况，调查原因，最终结果，所采取的处理措施及预防纠正措施。序号发生日期OOS描述OOS调查解决措施纠正预防措施偏差审核六、偏差审核包括所有重大偏差以及相关的调查和所采取的整改措施对偏差产生原因分类设备原因、环境原因、物料原因、操作原因、工艺原因等称量过程、制粒过程、压片过程、包装过程等对产品质量影响重大偏差、次要偏差对偏差产生过程
18、分类返工及不合格品情况七、返工及不合格品情况返工是所有或部分规定的生产步骤的重复；不合格品指企业生产的不符合质量标准的产品。变更审核八、变更审核包括原辅料、包装材料及供应商的变更、生产工艺过程的变更、质量标准或检验方法的变更等。可根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态的潜在影响进行变更分类。稳定性数据分析九、稳定性数据分析包括加速稳定性数据和长期稳定性数据 对工艺验证批次产品进行稳定性数据分析对产品质量有影响的变更发生后产品进行稳定性数据分析回顾稳定性考察批次、贮藏条件、考察目的、结果，对有未结束的稳定性考察可汇总已完成考察的月份药品注册信息十、药品注册信息药品注册所有变更的申报、批
19、准或退审情况现行放行标准与注册文件比较，确认有效性序号序号检测项目检测项目注册标准注册标准放行标准放行标准方法方法对比结果对比结果限度限度对比结果对比结果备注备注方法方法限度限度方法方法限度限度验证状态确认十一、验证状态确认包括厂房、设备设施、工艺、水系统、空气净化系统、压缩空气等可列表对验证情况进行叙述，验证项目、目的、时间、验证结果每项内容可单独进行回顾委托生产、委托检验情况十二、委托生产、委托检验情况对于委托生产可以由受委托生产企业进行产品回顾对于委托检验，可以在产品原辅料、内包装、产品质量部分介绍自检十三、自检自检情况年度自检计划同自检报告一致性检查结果整改措施以及其落实情况监督检查十
20、四、监督检查监督检查（包括药品GMP认证检查）和产品抽检情况检查结果关键问题的整改措施概述产品质量抽检情况：不合格情况、原因分析、处理情况药品不良反应情况药品不良反应说明书中已存在的不良反应发生率，分析趋势处理情况、上报情况不良反应数量、类别，包括已存在和新发现的不良反应说明书中未规定的不良反应，可分别汇总十五、药品不良反应情况投诉、退货以及产品召回十六、投诉、退货以及产品召回应涉及所有因质量原因造成的产品退货和召回和相关调查处理结果采取的预防纠正措施序号投诉时间批号投诉原因投诉厂家产品抽样及复测结果处理结果纠正预防措施人员十七、人员根据年度培训计划审核回顾周期内培训实施情况，并对未完成的培训
21、进行统计，原因进行说明。对回顾周期内企业组织机构关键人员变化情况进行总结。结论十八、结论对回顾周期内产品质量进行评价 使用风险评估的方法对产品质量回顾内容，如生产工艺控制点、产品检验结果、偏差、OOS、投诉等评估和解释趋势数据结果，评价所怀疑的质量缺陷及潜在质量影响。结论上年度质量回顾中建议的整改和预防措施的实施情况整改和预防措施的实施情况实施后结果未实施原因总结本年度回顾中需要采取的整改措施或预防措施并给出评估意见 目录1产品年度质量回顾报告的主要内容2产品年度质量回顾的目的及法规要求15产品年度质量回顾中的统计知识应用3有数据不是目的决策Decision以知识为前提知识Knowledge多
22、种信息源的综合结果信息Information用统计分析方法由数据得出数据Data有代表性的样品，经 验证的方法得出决策知识信息数据统计基础统计是指对与某一现象有关的数据的搜集、整理、计算和分析等的活动。统计方法分类：1）描述性：对统计数据进行整理和描述 2）推断性：在对统计数据进行描述的基础上，进一步进行分析、解释和作出推断性结论。SPC的含义SPC的使用和原理解决两个基本问题：、利用控制图测定，对过程存在的异常因素进行预警；、计算过程能力指数，分析其满足技术要求的程度，对过程质量进行评价。预防为主SPC的使用和原理过程管理提高能力特殊原因产生偏差的状态普通原因产生偏差的状态时间范围规格上限U
23、SL受控但没有能力符合规范（普通原因造成的变差太大）受控且有能力符合规范（普通原因造成的变差已减少）规格下限LSL过程变差的原因普通原因特殊原因两种变差(变异)SPC的分类SPC能力指数初始能力指数PP、PPK过程能力指数CP、CPK控制图计量型Xbar-RXbar-SX-RX-MR计数型P图np图C图U图控制图的预防原则26字真经点出界就判异，查出异因，采取措施，保证消除，不再出现，纳入标准。八大判异准则Test 1.一个点超出A区Test 2.九点在中心线一侧排列Test 3.六点连续上升或下降Test 4.十四点交互上下xxxCLUCLLCLAA-BC 1C-B-xxCLUCLLCLAA
24、BCCBUCLLCLAABCCBCLxUCLLCLAABCCBCL八大判异准则Test 8.连续8点排在C区外Test 5.每三点有两点在同侧B区外Test 6.连续五点有四点在同侧C区外Test 7.十五个点排在C区xxxxxxxUCLLCLAABCCBCLUCLLCLAABCCBCLUCLLCLAABCCBCLUCLLCLAABCCBCLPDA 技术报告59-统计方法在工艺验证中的应用Western Electric Rules 西部电气规则：u A single point is outside the control limits,capable of detecting very s
25、ignificant and sudden changes in the process step average or the standard deviation.u 单点在控制界限外，可侦测非常大突然地工序平均值或标准差改变。u More than 9 continuous points are at the same side of the central control line,capable of detecting smaller changes or trends of the process step average or the standard deviation u
26、连续9点以上点在控制中心线的同一边，可侦测较小地工序平值或标准差改变或趋势。50/50Western Electric Rules西部电气规则：u Two of the 3 continuous points are with a deviation of more than 2 SDs at the same side,capable of detecting larger changes in the process step average or the standard deviation.u 连续3点中的2点，超过同一边2个标准差以 上，可侦测工序平均值或标准差较大的改变。u Fou
27、r of the 5 continuous points are with a deviation of more than 1 SD at the same side,capable of detecting medium level changes in the process step average or the standard deviation.u 连续5点中的4点超过同一边一个标准差以上，可侦测工序平均值或标准差中等程度的改变。PDA 技术报告59-统计方法在工艺验证中的应用51/50Nelson Rules 纳尔逊规则：u There are 6 continuous poi
28、nts are rising or dropping stably in the same direction,capable of detecting the rising trend of the process step average or the standard deviation.u 连续6点稳定的上升或者下降，方向一致可侦测工序平均值或标准差上升的趋势。u There are 14 continuous points are alternatively above or below the central line,capable of detecting systematic
29、 impacts,such as alternating equipment operators or suppliersu 连续14点一上一下，可侦测系统性的影响，例如交替的设备人员，供应商等。PDA 技术报告59-统计方法在工艺验证中的应用52/50Nelson Rules 纳尔逊规则：u There are 15 continuous points are within the range of one SD,capable of detecting the lower limit of process variations.u 连续15个点在一个标准差内，可侦测出工艺变异的下限。u T
30、here are 8 continuous points are at the two sides of the central control line and outside the range of one SD,capable of detecting the increases in process variations.u 连续8点在控制中心两边，且不在一个标准差内，可侦测工艺变异的增加。PDA 技术报告59-统计方法在工艺验证中的应用Pareto Chart 排列图鱼骨图This is an example text.This is an example text.This is
31、 an example text.This is an example text.This is an example text.This is an example text.This is an example text.Sample TextSample TextSample TextSample TextSample TextSample TextThis is an example text.过程能力分析（改善前）过程能力分析（改善后）计数值控制图不合格品率控制图P图0510152025303540t0LCL039.0UCL036.0UCL027.0UCL010.0p014.0p017.0p
