1、肾上腺脑白质营养不良的MRI表现脑白质营养不良（leukodysrophy）又称白质脑病（leukoencephalophy）或髓鞘构成缺陷性疾病。不是某一个病，而是一组最常见于儿童的髓鞘形成或维持发生障碍的遗传性疾病。主要病理改变是中枢神经系统以脑白质为主的髓鞘生成不良，表现为髓鞘缺陷。与能形成正常髓鞘的脱髓鞘性疾病的病理表现相似，两者不能从病理形态学上区分，但两者的发生机制却完全不同。根据病变累及的代谢部位可发分为以下五类：1、溶酶体疾病，可分为异染性脑白质营养不良、类球状细胞脑白质营养不良。2、过氧化酶体疾病，可分为肾上腺脑白质营养不良、Zellweger脑肝肾综合症。3、线粒体疾病，可
2、分为利氏病（Leigh disease）、MELAS（线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和中风样发作）、MERRF（肌阵挛）、Alpers病及Kearns-Sayer综合症。4、氨基酸和有机酸代谢性疾病，可分为海绵状脑白质营养不良、Maple病。5、原因不明的代谢缺陷疾病，可分为佩-梅病、先天性肌萎缩、Alexander病。根据造成髓鞘异常的机制不同，可分为以下四类：1、特殊髓鞘蛋白合成缺陷，如佩-梅病，为髓鞘磷酸甘油代谢缺陷致蛋白脂蛋白(PLP，一种特殊髓鞘蛋白)合成缺陷。2、髓鞘形成障碍，造成广泛的白质髓鞘减少。主要指许多遗传性代谢障碍疾病（半乳糖血症、型戊二酸尿症，维生素B6依赖性癫痫发作，婴
3、儿Refsum病）。3、髓鞘脱失，指髓鞘形成后不能正常维持，而致很快被破坏造成脱失，此与脱髓鞘病变不同，后者髓鞘形成可正常维持，只是因为某种原因才再次破坏，而致脱髓鞘。主要有异染性脑白质营养不良（MLD）、类球状细胞脑白质营养不良（GLD）、肾上腺脑白质营养不良（ALD）、Alexander病、海绵状变性等。4、畸形综合症，包括Cockayne综合症等。肾上腺脑白质营养不良 又称爱迪生弥漫性脑硬化症（Addison-Schilder diseas）、黑皮脑白质营养不良症、嗜苏丹性脑白质营养不良伴肾上腺皮质萎缩、性连锁遗传Schilder病。是一种最常见的过氧化物酶体病，主要累及肾上腺和脑白质。
4、通常上是指一组X染色体隐性遗传的疾病(X-ALD),但广义上也包括一组常染色体隐性遗传的ALD，即指新生儿ALD。半数以上的病人于儿童或青少年期起病，主要表现为进行性的精神运动障碍，视力及听力下降和（或）肾上腺皮质功能低下等。本病发病率约为0.5/10万1/10万，95%是男性，5%为女性杂合子。无种族和地域特异性。发病原因 ALD是一组隐性遗传性脂代谢病，由于细胞中过氧化物酶体对极长链脂肪酸（VLCFA，主要指C2330脂肪酸，尤其C26）的氧化发生障碍，以致VLCFA在血、脑白质、肾上腺皮质等器官和组织内大量聚积，引起中枢神经系统脱髓鞘和肾上腺皮质萎缩或发育不良，产生特征性的脑白质和肾上腺
5、皮质损害的临床症状。发病机制 致病基因ABCDl(ATP-binding Cassette，Sub-family D，Memberl)位于Xq28，由10个外显子和9个内含子组成，编码1个含745个氨基酸残基的蛋白质，称为肾上腺脑白质营养不良蛋白(adrenoleukodystrophy protein，ALDP)，位于过氧化物酶体膜上。ALDP和另外3个位于过氧化物酶体膜上的蛋白结合，形成二聚体，能将饱和的VLCFA转运至过氧化物酶体内进行氧化。由于ABCDl基因突变，导致ALDP功能异常，使得VLCFA的氧化受阻，引起VLCFA聚集。VLCFA在神经系统中聚集可破坏髓鞘的正常形成和髓鞘的稳
6、定性，在肾上腺皮质细胞中聚集可引起肾上腺皮质细胞膜表面的ACTH受体功能下降，细胞内类固醇合成受抑制，而致肾上腺功能减退。病理生理 ALD的病理特点是脑皮质厚度正常或稍薄，严重者皮髓质分界不清；主要病理改变在白质，呈弥漫性白质减少致脑室中、重度扩大，脑沟增宽。脑部最显著的特征是沿大脑前后轴由枕向额顶方向发展的脱髓鞘改变，故在任何情况下，总是枕区白质受累最重，而U型纤维保留；另一特征是血管周围的炎性细胞浸润。顶叶、枕叶、颞叶等处脑白质内出现对称性髓鞘脱失改变，可有显著胶质增生。病变常侵及胼胝体，主要在压部；额叶的髓鞘脱失发生稍迟，且多不对称。小脑、脑干也可有髓鞘脱失发生，内囊、外囊、锥体束等可见
7、连续性髓鞘脱失改变，有时病变还侵及豆状核、丘脑等灰质区域。大体上可见脑白质病变区呈固状或橡胶状，肾上腺皮质萎缩，髓质不受影响；镜下可见脑组织、肾上腺、周围神经、睾丸内有特征性的包涵体，包涵体内富含VLCFA 酯化的胆固醇。临床表现 ALD是一种临床异质性很强的遗传性代谢性疾病。表现在同一家系可有不同表型，同一患者不同时期表现也不同。根据ALD的发病年龄及临床表现分为7型：儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病型(Adrenomyeloneuropathy，AMN)、Addison 型、无症状型和杂合子型。一、儿童脑型儿童脑型 最为常见，约占所有最为常见，约占所有ALD病人的病人的35
8、%，多于多于5-12岁发病，初期表现为注意力不集中、岁发病，初期表现为注意力不集中、记忆力减退、学习困难、步态不稳、行为异记忆力减退、学习困难、步态不稳、行为异常等，逐渐出现视力和（或）听力下降、构常等，逐渐出现视力和（或）听力下降、构音障碍、音障碍、共济失调共济失调、瘫痪、癫痫发作、痴呆、瘫痪、癫痫发作、痴呆等症状，逐步进展，最终完全瘫痪，失明或等症状，逐步进展，最终完全瘫痪，失明或耳聋耳聋，可有，可有惊厥惊厥，甚至出现惊厥持续状态。，甚至出现惊厥持续状态。有的可维持去大脑强直状态数年，有的出现有的可维持去大脑强直状态数年，有的出现中枢性呼吸衰竭、中枢性呼吸衰竭、脑疝脑疝、感染等而死亡。多、
9、感染等而死亡。多数在首次出现神经系统症状时已有肾上腺皮数在首次出现神经系统症状时已有肾上腺皮质功能受损。质功能受损。二、青少年脑型青少年脑型 青春期脑型青春期脑型10-21岁起病，临床表现类似岁起病，临床表现类似于儿童脑型，但进展缓慢。约占所有于儿童脑型，但进展缓慢。约占所有ALD病病人的人的4-7%。三、成人脑型成人脑型 于于21岁以后起病，脑内迅速进展，炎症岁以后起病，脑内迅速进展，炎症反应性脱髓鞘类似儿童脑型，无反应性脱髓鞘类似儿童脑型，无AMN表现。表现。约占所有约占所有ALD病人的病人的2-4%四、AMN型型 常于常于20-40岁发病，病损主要累及脊髓岁发病，病损主要累及脊髓自质，周
10、围神经受累较轻，不伴炎症性损伤。自质，周围神经受累较轻，不伴炎症性损伤。表现为进行性的下肢痉挛性瘫痪、括约肌和表现为进行性的下肢痉挛性瘫痪、括约肌和性功能障碍等，瘫痪进展缓慢，可伴有周围性功能障碍等，瘫痪进展缓慢，可伴有周围神经损害，有肾上腺皮质功能不全表现，并神经损害，有肾上腺皮质功能不全表现，并可见原发性性腺发育不全伴睾酮减低，可继可见原发性性腺发育不全伴睾酮减低，可继发脑部损害而出现不同程度的认知和行为异发脑部损害而出现不同程度的认知和行为异常，常，AMN进展较慢，无多发性硬化的缓解和进展较慢，无多发性硬化的缓解和复发的特点，约占复发的特点，约占ALD的的27%。五、Addison型型
11、发病年龄在发病年龄在2岁至成年期间，表现为原岁至成年期间，表现为原发肾上腺皮质功能不全，临床可见皮肤发发肾上腺皮质功能不全，临床可见皮肤发黑，嗜盐，多汗，疲乏无力，经常呕吐、黑，嗜盐，多汗，疲乏无力，经常呕吐、腹泻腹泻、晕厥晕厥等。约占等。约占ALD病人的病人的10-14%。六、无症状型无症状型 是指通过检查发现血是指通过检查发现血VLCFA升高或升高或ABCD1基因突变而没有临床症状的患者。基因突变而没有临床症状的患者。七、杂合子型杂合子型 女性杂合子中约女性杂合子中约20%30%可有轻微可有轻微的神经系统症状，多表现为类似的神经系统症状，多表现为类似AMN的痉的痉挛性截瘫，但症状较轻，很少
12、出现脑部症挛性截瘫，但症状较轻，很少出现脑部症状、周围神经病及肾上腺皮质功能减退。状、周围神经病及肾上腺皮质功能减退。影像学表现 CT表现为局限于脑白质的低密度蝶形病灶；MRI优于CT，能显示视觉、听觉传导通路和运动传导通路上的病灶。颅脑MRI具有特征性改变，MRI的表现可以领先或与ALD症状同时出现，并随着病情的发展而发展。表现为对称性位于双侧顶枕区白质长Tl长T2号，周边呈指状，胼胝体压部早期受累，呈“蝶翼状”，是ALD所特有的，其他脑白质病少见；ALD的一个显著特点是病变由后向前进展，逐一累及枕、顶、颞、额叶；可累及脑干皮质脊髓束，皮质下U形纤维免于受累；增强扫描病灶周边强化，提示处于活
13、动期；晚期增强后无强化，多伴有脑萎缩。ALD的不同阶段在头部MRI上表现不同，可借此作为治疗转归和判断预后的指标。1HMRS 人脑的MRS技术是近十几年来开始应用于临床的。由于人体氢质子含量较多，具有较高灵敏度及空间分辨力，故1H-MRS应用最为广泛。在ALD中，1HMRS表现为Cho波峰显著增高，NAA波峰降低或消失，Lac波峰增高。1HMRS对ALD的早期诊断有重要帮助，可以先通过MRI发现中枢神经系统的脱髓鞘病变，在MRI表现正常区代谢产物已有改变，MRI和1HMRS表现可以直接反映病变的严重程度。人体脑氢谱谱线NAACrChoGlxmI Cho是细胞膜磷脂代谢的组分，是乙酰胆碱和磷脂酰
14、胆碱的前体。反应细胞膜的更新磷脂酰胆碱是构成细胞膜的重要成分，乙酰胆碱是与记忆、认知和情感有关的重要神经递质 升高：肿瘤、脱髓鞘、炎症等 NAA（N-乙酰天门冬氨酸）是髓鞘的组成成分为脂类合成提供乙酰基，特别在髓鞘形成过程中乙酰基较乙酸在脂类合成中更有效，且在髓鞘形成之前和之中都可以最快的速率合成是二十四（烷）酸转化为酰基鞘氨醇过程中重要的热稳定因子，酰基鞘氨醇用于合成脑苷脂，后者是髓磷脂的主要成分降低：神经元丢失或功能减低为主要病理改变的疾病升高：主要见于Canavans病，具有一定的诊断价值（缺乏NAA水解酶）Case 1 7岁男孩,跛行并左侧肢体无力。Case 2 正常发育的6岁男孩出现
15、动作改变和不良共轭凝视。Case 3轴位的平扫CT显示对称性的低密度影在颞枕叶脑白质区,需要注意的是病变累及胼胝体的压部.轴位的T1和T2显示颞枕叶脑白质区对称性的长T1长T2信号,与CT上低密度相符合.注意相对保留正常的皮质下U形纤维(黄色箭头)轴位的增强T1序列显示累及颞枕叶的低信号影,有边缘强化(蓝箭),代表活动的脱髓鞘病变MRS显示胆碱峰增高和NAA峰降低,这些改变是非特异性的,但是符合肾上腺脑白质营养不良,注意乳酸峰出现代表坏死Case 4轴位FlAIR和T2序列显示双侧脑室周白质及胼胝体压部(红色箭头)信号异常,特别要注意的是皮质下U形纤维的保留(蓝色箭头).在T2序列上显示的更好
16、.图3,4,5和轴位的T1平扫和增强扫描,累及到室周白质的T1高信号影(图3黄箭)符合钙化(CT上证实,未显示).增强后显示Flair异常信号的边缘火焰状强化(图4.5 绿箭),这是典型的活动性脱髓鞘缘.图6-9:显示双侧皮质桥脑束和皮质脊髓束的对称性T2高信号影.Case 5Case 6Case 7Case 8Case 9诊断诊断 诊断依赖于临床表现及以下指标的检测：(1)内分泌功能检测:对于肾上腺皮质功能不全患者，24h尿17-羟类固醇和17-酮类固醇排出减少；血浆促肾上腺皮质激素升高；促肾上腺皮质激素兴奋试验呈低反应或无反应。(2)血浆、皮肤成纤维细胞VLCFA测定:VLCFA增高是目前
17、诊断的主要生化指标，见于几乎所有男性患者及80%女性携带者。VLCFA检测应用气相色谱法检查血浆、红细胞和培养的皮肤成纤维细胞中VLCFA的异常升高是诊断本病的特异方法，见于所有男性患者及85%的女性杂合子。VLCFA的升高水平与病情的严重程度无关。检测培养的羊膜细胞和绒毛膜细胞中VLCFA，可作为产前诊断。(3)影像学表现 1）典型“蝶翼状”分布的病变 双侧脑室三角区周围白质区大片对称长T1长T2信号区，通过胼胝体压部，两次病灶连续。2）注射造影剂后部分病灶周边强化，呈花边样、狭带样，强化带邻接于病灶边缘正常或接近正常密度的脑实质。3）动态观察看见病变向四周经传导束扩延，主要是向前发展侵犯额
18、叶，也向下发展侵犯桥脑、延髓、脊髓等，而原来有强化的病灶可不再出现强化，新发的病灶出现周边强化现象，表现为强化病灶像四周或稍扩大。4）病灶无占位效应，脑室正常或稍扩大。(4)病理检查 脑组织、周围神经、肾上腺、直肠粘膜等处的病理检查发现细胞内含有板层状结构的胞浆包涵体可确诊本病。1 鉴别诊断 多发性硬化（MS）病灶一般为散在、多发的片状病灶，多位于脑室周围，急性期病灶有强化，而ALD的病灶有规律分布异染性脑白质病（MLD）白质内低密度灶由前向后发展，且无增强效应。疾病治疗疾病治疗ALD目前尚无特效治疗，多种方法正在探索目前尚无特效治疗，多种方法正在探索之中。之中。ALD的治疗目前主要有：的治疗
19、目前主要有：饮食治疗饮食治疗 药物治疗药物治疗 其它药物治疗其它药物治疗 饮食治疗饮食治疗 目前有人采用饮食疗法，限定饮食中目前有人采用饮食疗法，限定饮食中VLCFA的摄入，同时进食的摄入，同时进食Lorenzo油，以减少油，以减少VLCFA的的合成，使合成，使C26:C22恢复正常。经以上治疗，病人恢复正常。经以上治疗，病人的末梢神经传导速度有改善，脂肪蓄积减少，病的末梢神经传导速度有改善，脂肪蓄积减少，病情缓解。但大多数人认为饮食治疗既不能改变该情缓解。但大多数人认为饮食治疗既不能改变该病情的进展过程也不能提高患者的生活质量。尽病情的进展过程也不能提高患者的生活质量。尽管能改变周围神经的功
20、能，但仍不能改变临床进管能改变周围神经的功能，但仍不能改变临床进程。无症状的程。无症状的ALD患者在服用患者在服用Lorenzo油的同时油的同时限制脂肪摄入限制脂肪摄入(脂肪摄入量以不超过总热量的脂肪摄入量以不超过总热量的30-34%为宜为宜),可以起到预防作用可以起到预防作用,对于有症状的患者对于有症状的患者则无明确疗效则无明确疗效,因此饮食治疗被建议用于无症状患因此饮食治疗被建议用于无症状患者。者。疾病治疗疾病治疗 药物治疗药物治疗 A.肾上腺皮质激素替代治疗：大部分患儿存在肾上腺皮质功能不全，因而皮质激素替代治疗常常是必需的，但是此治疗对神经系统病损无效，不能改善症状，也不能阻止病变恶化
21、。主要适用于Addison患者，对于脑型患者未见明显改善。B.考虑到脑型ALD的炎性脱髓鞘反应，有人试用环磷酰胺和免疫球蛋白治疗，但未见疗效。疾病治疗 其它药物治疗其它药物治疗-氧化作用，可使ALD患者皮肤成纤维细胞中的VLCFA水平降低。-洛伐他汀(Lovastatin)是一种3-HMG-CoA合成酶抑制剂，能够阻止星形细胞、小神经胶质细胞以及巨噬细胞释放炎性介质，加强VLCFA的合成。骨髓移植：骨髓移植可以纠正VLCFA的代谢紊乱、重建酶的活性，改善临床症状，防止痴呆，以早期治疗效果更好。随着骨髓移植技术的提高和无症状ALD的早期检出，骨髓移植有一定的治疗前途。但骨髓移植本身有一定的病死率，且价格昂贵，一般认为 适应于起病早期的儿童型ALD。基因治疗这是最有前途的治疗手段，但因技术问题有待进一步探讨。造血干细胞治疗：最近，造血干细胞治疗也有用于ALD患者并获得了一定的疗效，目前认为宜用于早期患者，进展型患者可以作为候选治疗。但不推荐用于头颅MRI正常的无症状患者、单纯AMN型患者。疾病预后疾病预后 本病预后差，一般出现神经症状后1-3年死亡。疾病预防疾病预防 目前尚无有效的预防措施。疾病护理疾病护理 食用富含不饱和脂肪酸饮食，避免含长链脂肪酸的食物。
