1、婴儿胆汁淤积性肝病的诊断与治疗婴儿胆汁淤积性肝病的诊断与治疗华中科技大学同济医院附属同济医学院儿科学系华中科技大学同济医院附属同济医学院儿科学系黄志华黄志华内容提要内容提要 婴儿胆汁淤积的定义及病因分析婴儿胆汁淤积的定义及病因分析 肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断断 低低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断 高高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断 治疗治疗 小结小结婴儿胆汁淤积的定义婴儿胆汁淤积的定义 一岁以内包括新生儿期出现黄疸一岁以内包括新生儿期出现黄疸 总胆红素总胆红素17 umol/
2、L（1mg/dl）总胆红素总胆红素85 umol/L 结合胆红素结合胆红素20%婴儿胆汁淤积性肝病婴儿胆汁淤积性肝病发生于婴儿期（包括新生儿期）发生于婴儿期（包括新生儿期）由多种病因引起，如遗传性、代谢性、感由多种病因引起，如遗传性、代谢性、感染性等染性等具胆汁淤积和肝病两部分临床特征具胆汁淤积和肝病两部分临床特征 胆汁淤积：黄疸胆汁淤积：黄疸 高直接胆红素血症高直接胆红素血症 粪便颜色变浅而尿色加深粪便颜色变浅而尿色加深 部分患儿伴瘙痒部分患儿伴瘙痒 肝病征象：肝脏增大或肝病征象：肝脏增大或/伴肝脏质地改变伴肝脏质地改变 sALT和和/或或sAST值增高值增高 按疾病的发生和发展分为按疾病的
3、发生和发展分为 肝细胞源性：先有肝细胞损伤，肝细胞源性：先有肝细胞损伤，继而胆汁淤积，继而胆汁淤积，如如PFIC。胆管性：胆管性：先发生胆汁淤积，先发生胆汁淤积，继而发生肝病，继而发生肝病，如肝外胆道闭锁。如肝外胆道闭锁。婴儿胆汁淤积性肝病婴儿胆汁淤积性肝病 华中科技大学同济医学院附属同济医院华中科技大学同济医学院附属同济医院2003年年7月至月至2011年年7月月8年间年间1028例婴儿例婴儿胆汁淤积性肝病病因分析。胆汁淤积性肝病病因分析。1028例婴儿胆汁淤积黄疸肝病，其中例婴儿胆汁淤积黄疸肝病，其中胆道结构异常占胆道结构异常占36%，由肝内疾病引起占，由肝内疾病引起占64%。病因分析病因
4、分析 诊断诊断 例数例数 百分比百分比 结构或结构异常结构或结构异常 395 胆道闭锁胆道闭锁 368 35.79 胆总管囊肿胆总管囊肿 22 2.1 胆总管自发破裂胆总管自发破裂 3 0.29 Coroli disease 2 0.19 感染性感染性 258 24.12 Cytomegalovirus 228 22.17 Bacterial 24 2.33 梅毒梅毒 6 0.058 诊断诊断 例数例数 百分比百分比 代谢性代谢性 26 2.52 肝糖原累积症肝糖原累积症 6 0.058 酪氨酸血症酪氨酸血症 9 0.87 尼曼匹克病尼曼匹克病 3 0.29 Citrin缺陷缺陷NICCD 8
5、 0.77 诊断诊断 例数例数 百分比百分比 遗传性遗传性 8 Alagille综合征综合征 2 0.09 PFIC 3 0.29 PFIC 3 0.29 中毒性中毒性 27 药物中毒药物中毒 3 0.29 TPN相关性胆汁淤积相关性胆汁淤积 24 2.33 诊断诊断 例数例数 百分比百分比 免疫性免疫性 川崎病川崎病 3 0.29 特发性特发性 312 17.92 其他其他 10 肝门处淋巴结肿大肝门处淋巴结肿大 压迫胆总管压迫胆总管 6 0.058 组织细胞增生症组织细胞增生症 4 0.38内容提要内容提要 婴儿胆汁淤积的定义及病因分析婴儿胆汁淤积的定义及病因分析 肝内胆汁淤积性肝病与胆道
6、闭锁的鉴别诊肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断断 低低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断 高高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断 治疗治疗 小结小结肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断的鉴别诊断两者鉴别诊断困难，具有以下共同特征：两者鉴别诊断困难，具有以下共同特征：均可发生在新生儿期或婴儿期均可发生在新生儿期或婴儿期 高直接胆红素血症高直接胆红素血症 肝脏肿大和肝脏肿大和/或质地改变或质地改变 sALT升高升高 粪便颜色浅黄或白色粪便颜色浅黄或白色华中科技大学同济医院一周内华中科技大学同济医院一周
7、内鉴别诊断方法鉴别诊断方法 华中科技大学同济医学院附属同济医院华中科技大学同济医学院附属同济医院自自1987年以来建立了一周内对年以来建立了一周内对IHS与与EHBA两者鉴别诊断方法，对两者鉴别诊断方法，对600多名患儿进行应多名患儿进行应用，确诊率为用，确诊率为98%。IHS与与EHBA鉴别诊断七天检查方案鉴别诊断七天检查方案第第1 1天天 病史、体检、观察记录粪便颜色病史、体检、观察记录粪便颜色第第2 2天天 血生化检查血生化检查 总胆红素，一分钟胆红素、总胆红素，一分钟胆红素、SALTSALT、-GT-GT、5-NT5-NT、总胆汁酸、血糖、凝血酶、总胆汁酸、血糖、凝血酶原时间、血气、血
8、氨检查原时间、血气、血氨检查 TORCHTORCH血清学抗体检查、尿血清学抗体检查、尿CMVCMV快速培养快速培养 尿有机酸分析尿有机酸分析 肝胆肝胆B B超检查超检查 婴儿十二指肠引流术婴儿十二指肠引流术 有胆汁除外有胆汁除外EHBEHB，无胆汁持续引流，无胆汁持续引流第第3 3天天 分析化验十二指肠液持续引流、核素肝胆显像、血生化结果。分析化验十二指肠液持续引流、核素肝胆显像、血生化结果。第第4 4天天 无胆汁十二指肠液引流持续引流、肝胆无胆汁十二指肠液引流持续引流、肝胆MRCPMRCP检查检查第第5 5天天 十二指肠液无胆汁、核素肝胆检查肠道无显像、十二指肠液无胆汁、核素肝胆检查肠道无显
9、像、B B超无胆囊或胆囊收缩超无胆囊或胆囊收缩 率率35%35%，MRCPMRCP肝总管、胆总管及左右肝管无显像和小儿外科讨论确定手术时间。肝总管、胆总管及左右肝管无显像和小儿外科讨论确定手术时间。第第6 6天天 再次重新评价上述检查结果，完善术前各项准备再次重新评价上述检查结果，完善术前各项准备第第7 7天天 手术探查，肝脏病理学检查手术探查，肝脏病理学检查婴儿胆汁淤积诊断步骤婴儿胆汁淤积诊断步骤高结合胆红素血症病史、体格检查、粪便颜色、肝功能检查、凝血酶原、尿分析胆总管扩张胆总管囊肿肝胆超声检查胆管无扩张肝门纤维块正常胆囊、小胆囊、胆囊缺如结石、囊肿、狭窄外科治疗动态十二指肠液引流胆汁成分
10、检查十二指肠液颜色观察黄色胆汁生化检查胆汁酸磷脂缺如降低正常PFIC1PFIC2PFIC3除外胆道闭锁浅黄色白色核素肝胆显像MRCPERCP无肠道显像无胆总管、胆囊胆道闭锁？肝活检胆管缺如 Alagille 综合症 胆汁酸缺陷，a1-AT缺乏，其他 内科治疗 肝细胞巨大细胞形成 小叶结构紊乱，炎细胞浸润 感染性、遗传性疾病、其他 胆管增生、胆栓、门脉纤维化胆道闭锁外科治疗和/或和/或或肠道显像胆道成像胆道成像动态持续十二指肠液检查动态持续十二指肠液检查婴儿胆汁淤积十二指肠液胆汁检查动态：对于无胆汁者治疗后多次检查持续：放置244872h颜色观察胆汁总胆红素胆汁总胆汁酸胆汁-GT 肝组织病理学检
11、查肝组织病理学检查黄疸婴儿高直接胆红素血症肝脏肿大质地异常粪便颜色浅黄白色胆道闭锁婴儿肝炎肝组织病理学小叶结构排列不整齐肝细胞坏死巨大细胞形成门脉炎症胆汁淤积肝内胆小管增生管内胆栓肝细胞及毛细胆管内胆汁淤积少量巨大细胞形成门脉区大量纤维组织胆管病变肝组织病理学检查鉴别淤胆型婴儿肝组织病理学检查鉴别淤胆型婴儿 肝炎与胆道闭锁肝炎与胆道闭锁胆道闭锁n=32婴儿肝炎n=16（手术或尸检诊断）（肝穿刺或手术活检）病理表现肝脏巨大细胞样变全小叶性中央小叶性局灶性胆汁淤积细胞内细胞内和胆管内肝细胞坏死汇管区纤维化伴炎性细胞浸润胆管增生16(50.0)6(18.7)10(31.3)11(34.4)21(65
12、.6)28(87.5)30(93.8)30(93.8)4(25.0)11(68.8)1(6.3)6(37.5)10(62.5)16(100)2(12.5)3(18.8)吴薇，黄志华，董永绥，等。临床儿科杂志，2009，27（10）：912915内容提要内容提要 婴儿胆汁淤积的定义及病因分析婴儿胆汁淤积的定义及病因分析 肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断断 低低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断 高高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断 治疗治疗 小结小结低低-GT肝内胆汁淤积性肝病诊断与鉴别诊
13、肝内胆汁淤积性肝病诊断与鉴别诊断断不同年龄儿童正常不同年龄儿童正常-GT值值AgeAgeMeanMean（U/LU/L）RangeRange（U/LU/L）0-1m 71 0-1510-1m 71 0-151 1-2m 48 0-114 1-2m 48 0-114 2-4m 33 0-81 2-4m 33 0-81 4-7m 17 0-34 4-7m 17 0-34 7m-2y 11 0-24 7m-2y 11 0-24 2-5y 11 1-20 2-5y 11 1-20 5-10y 12 3-22 5-10y 12 3-22 10-15y 10-15y（f f）12 3-2012 3-20
14、10-15y 10-15y（m m）13 3-2413 3-24低低-GT肝内胆汁淤积症肝内胆汁淤积症 进行性家族性肝内胆汁淤积症进行性家族性肝内胆汁淤积症1型型 PFIC1：ATP8B1基因缺陷基因缺陷 进行性家族性肝内胆汁淤积症进行性家族性肝内胆汁淤积症2型型 PFIC2：ABCB11基因缺陷基因缺陷 良性复发性肝内胆汁淤积症良性复发性肝内胆汁淤积症 BRIC：ATP8B1基因缺陷基因缺陷 胆汁酸合成缺陷胆汁酸合成缺陷 3-羟基5-C27类固醇脱氢酶（3-HSD）缺陷 4-3氧固醇-5还原酶缺陷进行性家族性肝内胆汁淤积症进行性家族性肝内胆汁淤积症定义定义 一组常染色体隐性遗传性疾病一组常染
15、色体隐性遗传性疾病 肝细胞源性胆汁淤积肝细胞源性胆汁淤积 新生儿或婴儿期发病新生儿或婴儿期发病 婴儿期至青春期因肝功能衰竭而死亡婴儿期至青春期因肝功能衰竭而死亡占儿童胆汁淤积的占儿童胆汁淤积的10%15%占肝移植患者占肝移植患者10%15%其中其中PFIC1和和PFIC2占占2/3 PFIC3占占1/3发病率为发病率为1/50001/10000 家族性肝内胆汁淤积症分型家族性肝内胆汁淤积症分型 PFIC1=Progress familial intrahepatic cholestasis type 1=Byler disease=FIC1(ATP8B1)deficiency Benign r
16、ecurrent intrahepatic cholestasis(BRIC)PFIC2=Progress familial intrahepatic cholestasis type 2=Byler syndrome=BSEP deficiency PFIC3=Progress familial intrahepatic cholestasis type3=MDR3 deficiencyPFIC:Types,related genes,and transport defects.DiseaseGeneTransport defectPFIC1PFIC2PFIC3ATP8B118q21-22A
17、BCB11 2q24ABCB4 7q21BAPCFIC1P type ATP aseBAPCBSEPMDR3Hepatocyte Canaliculus Aminophospholipids Phosphatidyl serinePhosphatidyl ethanolamineBA:bile acid;PC:phosphatidylcholine.PFIC临床特征临床特征 胆汁淤积胆汁淤积 PFIC1在出生后数个月之内出现在出生后数个月之内出现 PFIC2在出生后数个月之内出现在出生后数个月之内出现 PFIC3患儿患儿1/3在出生后在出生后1年内发生、儿童或年内发生、儿童或成人期成人期 瘙痒
18、瘙痒 黄疸黄疸 肝脾肿大肝脾肿大 门脉高压、肝功能衰竭门脉高压、肝功能衰竭实验室检查实验室检查 PFIC1、PFIC2 -GT正常正常 PFIC3 -GT升高升高 胆固醇浓度正常胆固醇浓度正常 胆汁酸浓度升高胆汁酸浓度升高生化和胆汁检查生化和胆汁检查 FIC1 Deficiency BSEP Deficiency MDR3 DeficiencyEarliest onset of jaundice birth（birth-9 months）birth（birth-6 months）1month（1month-20years）Earliest progression to cirrhosis 3y
19、ears 6months 5months （27years）（6months10years）（5months20years）Extrahepatic symptoms diarrhea,pancreatitis,None None hearing loss,pneumoniaCholelithiasis No Yes YesBiochemical tests,serumGGT Normal/Low Normal/Low HighALT elevated five times normal values five times normal valuesCholesterol Occ.elevat
20、ed Freq.elevated NormalBile acid High High HighLipoprotein X Present Present AbsentAlbumin Low Usually normal NormalBiochemical tests,bile Bile acid Low Low NormalPhospholipid Normal Normal LowRaffaella A.Morotti,M.D.,Frederick J.Suchy,M.D.,and Margret S.Magid,M.D.Progressive familial intrahepatic c
21、holestasis PFIC)type 1,2,and 3:a review of the liver pathology findings.SEMINARS IN LIVER DISEASE,2011,31(1):3-10.肝组织学检查肝组织学检查 FIC1 Deficiency BSEP Deficiency MDR3 DeficiencyPortal findingsDuct paucity With disease progression?Yes NoDuctular proliferation/reaction No Yes（late）YesPortal inflammation
22、Yes（late）Yes（late）YesCholestasisHepatocellular,diffuse Yes Yes YesCanalicular Yes Yes YesDuctular No No RareFibrosisLobular(before 1y)No Yes No Portal Not at presentation Yes,not always at presentation Yes,at presentationInterportal Bridging(before 1y)No Yes NoCirrhosis(before 1y)No Yes NoLobular fi
23、ndingsSmall hepatocytes Yes No NoGiant cell“hepatitis”No Yes NoHepatocellular necrosis No Yes,focal NoLobular inflammation No Yes/No NoRaffaella A.Morotti,M.D.,Frederick J.Suchy,M.D.,and Margret S.Magid,M.D.Progressive familial intrahepatic cholestasis PFIC)type 1,2,and 3:a review of the liver patho
24、logy findings.SEMINARS IN LIVER DISEASE,2011,31(1):3-10.胆汁酸代谢障碍胆汁酸代谢障碍3-羟基羟基5-C27类固类固醇脱氢酶（醇脱氢酶（3-HSD）缺陷缺陷内质网内质网Endoplasmic retriculum严重新生儿肝炎严重新生儿肝炎血清血清-GT-GT正常正常血清总胆汁酸低血清总胆汁酸低无瘙痒，大便白色无瘙痒，大便白色4-3氧固醇氧固醇5还原还原酶缺陷酶缺陷细胞浆细胞浆Cytoplasm严重胆汁淤积严重胆汁淤积血清总胆红素增加血清总胆红素增加Coagulopathy 凝血病凝血病24，25-Dihydroxy-cholanoic c
25、leavage enzyme内质网内质网巨大细胞性肝炎巨大细胞性肝炎正常正常-GT血清胆固醇升高血清胆固醇升高肝大，肝大，ALP升高升高血清胆汁酸浓度降低血清胆汁酸浓度降低C27羟基酶缺陷羟基酶缺陷Mitochondria特征特征胆汁酸代谢障碍胆汁酸代谢障碍PFIC1 and PFIC2 发病年龄发病年龄 发病较晚发病较晚 1岁岁 预后预后 好好 PFIC2多在多在1年后死亡年后死亡 肝脏肝脏 肝脾肿大肝脾肿大 肝脾肿大肝脾肿大 瘙痒瘙痒 无无 严重严重 生长发育生长发育 轻度障碍轻度障碍 严重障碍严重障碍 黄疸黄疸 有有/无无 中度中度/严重严重 sALT 升高升高 升高升高 sGT GT
26、一般正常一般正常 正常正常 血清胆固醇血清胆固醇 正常正常 正常正常胆汁酸胆汁酸 无初级胆汁酸无初级胆汁酸 有初级胆汁酸有初级胆汁酸 治疗治疗 胆汁酸胆汁酸 胆汁引流、肝移植胆汁引流、肝移植PFIC1,PFIC2PFIC1,PFIC2与胆汁酸代谢障碍的鉴别诊断与胆汁酸代谢障碍的鉴别诊断 进行性家族性肝内胆汁淤积症的诊断与鉴别诊断进行性家族性肝内胆汁淤积症的诊断与鉴别诊断PFIC1 PFIC2 PFIC3 遗传方式遗传方式 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 染色体部位染色体部位 缺陷基因缺陷基因 蛋白蛋白部位部位基因功能基因功能
27、18q21-22 2q24 7q21 ATP8B1/FIC1 ABCB11/BSEP ABCB4/MDR3 FIC1 BSEP MDR3 肝细胞、结肠、小肠肝细胞、结肠、小肠胰腺：膜的顶端胰腺：膜的顶端 肝细胞毛细胆管膜肝细胞毛细胆管膜肝细胞毛细胆管膜肝细胞毛细胆管膜 ATP依赖氨基磷脂依赖氨基磷脂转运转运 ATP依赖胆汁酸转依赖胆汁酸转运运ATP依赖磷脂酰胆依赖磷脂酰胆碱转运碱转运临床特征临床特征 进行性胆汁淤积、腹泻胆进行性胆汁淤积、腹泻胆汁性腹泻、生长迟缓严重汁性腹泻、生长迟缓严重瘙痒瘙痒 进行性胆汁淤积、巨大进行性胆汁淤积、巨大细胞肝炎、生长迟缓、细胞肝炎、生长迟缓、瘙痒瘙痒继发胆汁淤
28、积、门脉继发胆汁淤积、门脉高压、轻微瘙痒、胆高压、轻微瘙痒、胆管胆囊结石管胆囊结石组织学特征组织学特征 电镜：肝细胞和胆小管胆汁电镜：肝细胞和胆小管胆汁淤积、胆小管周外质显著增淤积、胆小管周外质显著增生，微绒毛肿胀，胆小管内生，微绒毛肿胀，胆小管内充满了非晶形粗颗粒物质充满了非晶形粗颗粒物质新生儿巨大细胞性肝炎、新生儿巨大细胞性肝炎、非晶形毛细胆管胆汁非晶形毛细胆管胆汁胆管增生、门脉周胆管增生、门脉周纤维化、胆汁性肝纤维化、胆汁性肝硬化硬化生化特征生化特征 血清血清r-GT正常、血清正常、血清胆汁酸增高、胆汁中胆汁酸增高、胆汁中胆汁酸降低胆汁酸降低血清血清r-GT正常、血清正常、血清胆汁酸增高
29、、胆汁中胆汁酸增高、胆汁中胆汁酸降低胆汁酸降低血清血清r-GT增高、胆汁中增高、胆汁中磷脂酰胆碱降低或缺如、磷脂酰胆碱降低或缺如、血清低密度脂蛋白缺乏、血清低密度脂蛋白缺乏、胆汁中胆汁酸浓度正常胆汁中胆汁酸浓度正常治疗治疗 胆汁引流胆汁引流 肝移植肝移植胆汁引流胆汁引流 肝移植肝移植UDCA 肝移植肝移植病例介绍病例介绍血清低血清低-GT-GT胆汁淤积症的临床病例胆汁淤积症的临床病例 黄陈雨欣，女，黄陈雨欣，女，6个月个月 出生后出生后3天出现皮肤巩膜黄染，伴皮肤瘙痒，持天出现皮肤巩膜黄染，伴皮肤瘙痒，持续续6个月个月 肝右肋下肝右肋下3.5cm，质中硬，脾肋下未及，质中硬，脾肋下未及 大便浅
30、黄色，尿深黄大便浅黄色，尿深黄 实验室检查（见表实验室检查（见表1）血生化监测表血生化监测表1 日期日期 皮肤皮肤 瘙痒瘙痒 TB DB BileSalts CHO ALT AST GGT ALP 黄染黄染 （umol/L）（mmol/L）(IU/L)(U/L)程度程度 25/7 重重 +437.7 245.2 293.6 37 93 21 15/8 重重 +126.37 93.35 390 29 64 24 25/8 重重 +378.3 189.7 399.7 30 101 12 13/9 重重 +222.2 187.5 141.1 5.72 22 53 20 331 影像学检查：影像学检查
31、：肝胆超声检查：肝脏切面形态正常，实质光点分肝胆超声检查：肝脏切面形态正常，实质光点分布不均匀，肝内未见局限性异常回声，门静脉主布不均匀，肝内未见局限性异常回声，门静脉主干内径干内径0.5cm，胆囊切面内径，胆囊切面内径5.01.7cm，内未，内未见异常回声，肝内外胆管无扩张，肝外胆管内径见异常回声，肝内外胆管无扩张，肝外胆管内径约约0.17cm。血氨基酸分析血氨基酸分析：血浆中组氨酸浓度高于正常，除：血浆中组氨酸浓度高于正常，除异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸浓度低于正常外，其异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸浓度低于正常外，其他氨基酸浓度在正常范围内。他氨基酸浓度在正常范围内。尿有机酸气相色谱质谱联用（尿有
32、机酸气相色谱质谱联用（GC/MS）检查）检查：除尿中有中等乳酸外，未检出异常氨基酸代谢底除尿中有中等乳酸外，未检出异常氨基酸代谢底物。物。肝脏病理检查：肝脏病理检查：镜下见肝细胞广泛轻中度水样变，部分肝细胞内镜下见肝细胞广泛轻中度水样变，部分肝细胞内胆汁淤积，汇管区纤维组织轻度增生，少许慢性胆汁淤积，汇管区纤维组织轻度增生，少许慢性炎细胞浸润。炎细胞浸润。肝脏超微电镜检查：肝脏超微电镜检查：肝细胞广泛肿胀，胞浆内内质网扩张，线粒体结肝细胞广泛肿胀，胞浆内内质网扩张，线粒体结构模糊，糖原含量不同轻度增加，部分肝细胞胞构模糊，糖原含量不同轻度增加，部分肝细胞胞浆内可见数量不等的淤胆性色素颗粒，毛细
33、胆管浆内可见数量不等的淤胆性色素颗粒，毛细胆管未见明显扩张和淤胆，除枯否细胞散在分布外，未见明显扩张和淤胆，除枯否细胞散在分布外，其他炎性细胞少见。其他炎性细胞少见。基因检测基因检测 ATP8B1基因热点突变所在区域第基因热点突变所在区域第2、3、4、7、10、12、13、15、16、17、18、19、22、23、25号外显子及其邻近序列检查未见异常突变。号外显子及其邻近序列检查未见异常突变。ABCB11基因突变所在区域第基因突变所在区域第2、4、6 15、19、2128号外显子及其邻近序列检测：患儿号外显子及其邻近序列检测：患儿ABCB11基因第基因第13号外显子存在号外显子存在1331TC
34、杂合突杂合突变导致氨基酸变导致氨基酸V444A。患儿该基因其他位点未见。患儿该基因其他位点未见异常变异。患儿父亲该位点为异常变异。患儿父亲该位点为TT野生型，患儿母野生型，患儿母亲该位点为亲该位点为CC纯合突变型。纯合突变型。内容提要内容提要 婴儿胆汁淤积的定义及病因分析婴儿胆汁淤积的定义及病因分析 肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断断 低低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断 高高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断 治疗治疗 小结小结高高r-GTr-GT胆汁淤积性肝病胆汁淤积性肝病 进行性家
35、族性肝内胆汁淤积症进行性家族性肝内胆汁淤积症3型型 Alagille综合征综合征 胆道闭锁胆道闭锁 硬化性胆管炎硬化性胆管炎 1抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症 囊性纤维变囊性纤维变 其他：感染性其他：感染性 中毒性中毒性 代谢性代谢性病例分析病例分析血清高血清高-GT-GT胆汁淤积症的临床病例胆汁淤积症的临床病例 患儿，女，患儿，女，3个月个月20天。天。因因“皮肤、巩膜黄疸皮肤、巩膜黄疸3个月，肝脏肿大个月，肝脏肿大”入院入院 第一胎，第一产，足月顺产，出生体重第一胎，第一产，足月顺产，出生体重3.2kg，出，出生后一直母乳喂养生后一直母乳喂养。面部无畸形，耳有抓痕样皮损，全身皮肤巩膜中面
36、部无畸形，耳有抓痕样皮损，全身皮肤巩膜中度黄。度黄。心界不大，心音有力，胸骨左缘第心界不大，心音有力，胸骨左缘第3 3肋间可闻及肋间可闻及/6/6级收舒期杂音。级收舒期杂音。肝右锁骨中线肋下肝右锁骨中线肋下4cm，质中，脾未及。，质中，脾未及。血生化监测表动态血生化监测表动态2 入院入院 总蛋白总蛋白 白蛋白白蛋白 TB DB TB DB 胆固醇胆固醇 TBA ALT AST GGT TBA ALT AST GGT 5NT 5NT 天数天数 （g/Lg/L）（umol/L)umol/L)（mmol/Lmmol/L）(umol/L)(U/L)(umol/L)(U/L)（IU/LIU/L）2 75
37、.2 44.22 75.2 44.2 146.6 118.5 10.2 160 76 140 146.6 118.5 10.2 160 76 140 802 62.8802 62.8 10 66.2 40.2 109 87.6 -10 66.2 40.2 109 87.6 -72 111 692 -72 111 692 -30 74.9 63.7 134 113.4 9.81 180.3 712 396 2018 66.3 30 74.9 63.7 134 113.4 9.81 180.3 712 396 2018 66.3 45 45 67.3 43.9 183.0 151.967.3 43
38、.9 183.0 151.9 11.21 98.5 55 159 1038 36.8 11.21 98.5 55 159 1038 36.8 肝胆超声检查肝胆超声检查：肝脏切面形态正常，实质光点分：肝脏切面形态正常，实质光点分布尚均匀肝内未见局限性异常回声，门静脉主干布尚均匀肝内未见局限性异常回声，门静脉主干内径内径0.5cm，胆囊切面大小，胆囊切面大小1.70.7cm，餐后胆，餐后胆囊切面大小囊切面大小1.70.6cm。肝胆肝胆MRCP检查检查：肝脏增大，形态正常，肝内可：肝脏增大，形态正常，肝内可见胆管，胆囊较正常略小，约见胆管，胆囊较正常略小，约614mm，肝外胆，肝外胆管部分可见，脾脏
39、增大。诊断意见：先天性胆道管部分可见，脾脏增大。诊断意见：先天性胆道闭锁不除外，请结合临床诊断。闭锁不除外，请结合临床诊断。动态持续十二指肠液动态持续十二指肠液24h24h检查检查：无胆汁成分。：无胆汁成分。9999mEHIDAmEHIDA肝胆显像检查肝胆显像检查：肝摄取功能和排泄功能：肝摄取功能和排泄功能受损，肠道无放射性物质。受损，肠道无放射性物质。肝脏病理检查肝脏病理检查：七八个汇管区内未见胆管，其余：七八个汇管区内未见胆管，其余汇管区虽有小胆管和胆管上皮变性。汇管区轻汇管区虽有小胆管和胆管上皮变性。汇管区轻-中中度纤维化散在慢性炎性细胞浸润。度纤维化散在慢性炎性细胞浸润。肝脏电子显微镜
40、检查肝脏电子显微镜检查：大部分肝细胞形态结构基：大部分肝细胞形态结构基本正常，细胞内可见多少不等的胆色素颗粒沉淀本正常，细胞内可见多少不等的胆色素颗粒沉淀物，肝巨噬细胞内也可见胆色素颗粒。肝细胞间物，肝巨噬细胞内也可见胆色素颗粒。肝细胞间隙变宽，无胶原纤维增生。毛细胆管扩张胆管上隙变宽，无胶原纤维增生。毛细胆管扩张胆管上皮微绒毛减少或缺失，胆管外膜增厚，部分管腔皮微绒毛减少或缺失，胆管外膜增厚，部分管腔内可见胆汁淤积。内可见胆汁淤积。基因检测基因检测检测内容：检测内容：JAG1JAG1基因热点突基因热点突变所在区域第变所在区域第2 2、4 4、6 6、9 9、1717、2323、2424号外显
41、子及其邻号外显子及其邻近序列近序列检测结果：检测结果：患者患者JAG1JAG1基因第基因第6 6号内含子存号内含子存在在IVS6+1 GAIVS6+1 GA杂合突变，其杂合突变，其余检测位点未见异常余检测位点未见异常。内容提要内容提要 婴儿胆汁淤积的定义及病因分析婴儿胆汁淤积的定义及病因分析 肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断断 低低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断 高高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断 治疗治疗 小结小结胆汁淤积的治疗胆汁淤积的治疗药物治疗药物治疗 熊去氧胆酸（熊去氧胆
42、酸（UDCA）促进内源性胆汁酸的分泌，竞争性抑制回肠促进内源性胆汁酸的分泌，竞争性抑制回肠对内源性疏水性胆汁酸盐的重吸收；对内源性疏水性胆汁酸盐的重吸收；拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石；细胞膜；溶解胆固醇性结石；免疫调节作用。免疫调节作用。中药：茵栀黄口服液中药：茵栀黄口服液 激素激素：婴儿胆汁淤积肝功能损害脂肪泻蛋白质营养不良脂溶性维生素缺乏脂肪吸收生长发育迟缓VitDVitAVitEVitK中链甘油三酯蛋白糖代谢紊乱低血糖低蛋白血症肝功能衰竭营养治疗肠粘膜病变腹泻食物过敏肠内营养治疗（肠内营养治疗（EN）改善肠道功能与形态改
43、善肠道功能与形态 改善肝脏功能，促进胆汁流改善肝脏功能，促进胆汁流 限制细菌异位与菌血症限制细菌异位与菌血症 促进肠道免疫功能促进肠道免疫功能 促进生长发育，减少胆汁淤积相关并发症促进生长发育，减少胆汁淤积相关并发症中链甘油三酯（中链甘油三酯（MCT）中链脂肪水溶性大、分子较小，表面张力较低，中链脂肪水溶性大、分子较小，表面张力较低，与水易于乳化与水易于乳化 不需与胆盐形成微胶粒即可吸收不需与胆盐形成微胶粒即可吸收 几乎全部形成甘油和游离脂肪酸几乎全部形成甘油和游离脂肪酸 在胃和结肠中也可部分水解在胃和结肠中也可部分水解 容易通过病变的肠粘膜容易通过病变的肠粘膜 在肠粘膜中不重新酯化，不参与形
44、成乳糜微粒，在肠粘膜中不重新酯化，不参与形成乳糜微粒，以脂肪酸形式经门静脉吸收，无需通过淋巴循环以脂肪酸形式经门静脉吸收，无需通过淋巴循环中链甘油三酯中链甘油三酯 MCTs are relatively water soluble and directly absorbed into the portal circulation.MCT oil-containing diets have been used successfully to reduce steatorrhea,improve energy balance,and promote growth in children with
45、chronic cholestasis.中链甘油三酯中链甘油三酯适应症适应症 严重胆汁淤积严重胆汁淤积 胰腺外分泌不足胰腺外分泌不足 胆汁肠肝循环中断胆汁肠肝循环中断 重度短肠综合征重度短肠综合征 肠道吸收面积减少肠道吸收面积减少 手术治疗手术治疗 部分胆汁外分流术（部分胆汁外分流术（PEBD）适应征：对药物不敏感、年龄较大且有正常适应征：对药物不敏感、年龄较大且有正常胆囊的患者胆囊的患者 优点：改善大部分患者的临床症状、生化及优点：改善大部分患者的临床症状、生化及病理形态，避免早期出现并发症病理形态，避免早期出现并发症 缺点：存在永久的胆道外瘘，给日常生活带缺点：存在永久的胆道外瘘，给日常生
46、活带来些许不便来些许不便 部分胆汁内引流术（部分胆汁内引流术（PIBD）适应症：拥有正常胆囊的适应症：拥有正常胆囊的PFIC患者患者 优点：将胆汁由肝肠循环中部分胆汁引流出来，优点：将胆汁由肝肠循环中部分胆汁引流出来，同时避免了形成胆道外瘘同时避免了形成胆道外瘘 缺点：大量胆汁进入结肠，可能引发肠源性缺点：大量胆汁进入结肠，可能引发肠源性 腹泻腹泻 肝移植肝移植 外科手术不能起效或者已有肝衰竭者外科手术不能起效或者已有肝衰竭者 PFIC的最优治疗措施的最优治疗措施 PFIC2比比PFIC1更适合肝移植更适合肝移植 是高是高-GT型型PFIC患者的唯一有效的治疗患者的唯一有效的治疗方法方法 肝移
47、植后肝移植后PFIC的肝外症状并不能被改善的肝外症状并不能被改善内容提要内容提要 婴儿胆汁淤积的定义及病因分析婴儿胆汁淤积的定义及病因分析 肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断断 低低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断 高高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断 治疗治疗 小结小结小结小结 胆汁淤积性肝病应首先鉴别是肝内胆汁淤胆汁淤积性肝病应首先鉴别是肝内胆汁淤积还是解剖异常积还是解剖异常 若是肝内胆汁淤积，根据若是肝内胆汁淤积，根据-GT水平进行鉴水平进行鉴别诊断别诊断 诊断与鉴别见下图诊断与鉴
48、别见下图诊断与鉴别诊断步骤诊断与鉴别诊断步骤肝胆肝胆B B超超胆管扩张胆管扩张和和/或外科或外科无胆管扩张无胆管扩张肝外胆道疾病肝外胆道疾病十二指肠液胆汁检查十二指肠液胆汁检查正常正常升高升高无瘙痒无瘙痒有瘙痒有瘙痒初级胆汁酸合成缺陷初级胆汁酸合成缺陷PFIC1PFIC1PFIC2PFIC2BRICBRIC药物中毒性药物中毒性AlagilleAlagille综合征综合征1 1ATAT PFIC3PFIC3囊性纤维变囊性纤维变药物中毒药物中毒肝活检肝活检胆管增生？胆管增生？胆管性疾病胆管性疾病异常：硬化性胆管炎异常：硬化性胆管炎正常：正常：PFIC3PFIC3 自身免疫性肝病自身免疫性肝病-GT-GT
