1、北京协和医院北京协和医院 向红丁向红丁 致病原因：遗传因素和环境因素长致病原因：遗传因素和环境因素长期共同作用的结果。期共同作用的结果。主要问题：胰岛素不足或和胰岛主要问题：胰岛素不足或和胰岛素作用差（抵抗）。素作用差（抵抗）。基本改变：血糖增高。基本改变：血糖增高。伴糖尿病的遗传综合征伴糖尿病的遗传综合征 细胞遗传缺陷细胞遗传缺陷 胰岛素作用遗传缺陷胰岛素作用遗传缺陷 2 2型糖尿病型糖尿病 1 1型糖尿病型糖尿病 非常见免疫中介型非常见免疫中介型 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 内分泌腺病内分泌腺病 药物药物 胰外分泌病胰外分泌病 感染感染遗传因素遗传因素环境因素环境因素胰岛素分泌及胰岛素分泌及/或
2、作用不足或作用不足餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗血浆血浆葡萄糖葡萄糖水平水平相对的相对的b 细胞细胞功能功能 患糖尿病的年数患糖尿病的年数胰岛素分泌胰岛素分泌大血管并发症大血管并发症微血管并发症微血管并发症18691869年年LangerhansLangerhans发现，来自消化道。发现，来自消化道。形态：形态：170170200200万，大小不一，直径万，大小不一，直径7575175m175m，占胰腺重量，占胰腺重量1 1。组织学：组织学：A A、B B、D D细胞形成多种细胞区细胞形成多种细胞区（胰岛小叶）。（胰岛小叶）。A A（）：胞体大，鲜红染色，占）：胞体大，鲜
3、红染色，占15152020，分泌胰升糖素，外层较多。，分泌胰升糖素，外层较多。B B（）：胞体小，桔黄染色，占）：胞体小，桔黄染色，占75758080，分泌胰岛素，内层较多。，分泌胰岛素，内层较多。D D（）：胞浆蓝色，占）：胞浆蓝色，占5 5，分泌，分泌生长抑素，中外层较多。生长抑素，中外层较多。PPPP细胞细胞 胰多肽。胰多肽。ECEC细胞（肠嗜铬细胞）细胞（肠嗜铬细胞）5 5羟色胺。羟色胺。D D1 1细胞细胞 舒血管肠肽。舒血管肠肽。G G细胞细胞 胃泌素。胃泌素。1717种种5151个氨基酸双链多肽，个氨基酸双链多肽，5734 5734 道道尔顿，尔顿，A A（2121肽）、肽）、B
4、 B（3030肽）双链。肽）双链。A6A61111间及两链之间共间及两链之间共3 3个二硫键。个二硫键。在细胞内易形成在细胞内易形成4 48 8倍体。倍体。酸性蛋白，分子中酸性氨基酸较多，易酸性蛋白，分子中酸性氨基酸较多，易与鱼精蛋白及组氨酸等碱性氨基酸结合，与鱼精蛋白及组氨酸等碱性氨基酸结合，等电点的等电点的pHpH值为值为 5.35.3，酸、中性条件下，酸、中性条件下稳定，碱性环境下易破坏。稳定，碱性环境下易破坏。易在锌、钴作用下生成结晶。易在锌、钴作用下生成结晶。空腹空腹6 623 U/ml23 U/ml，餐后高峰出现在，餐后高峰出现在30306060分钟，增长分钟，增长5 5倍左右。倍
5、左右。血中半衰期血中半衰期4.84.8分钟，二硫键及肽链断分钟，二硫键及肽链断裂后降解。裂后降解。内核：疏水氨基酸残基，如支链氨基酸内核：疏水氨基酸残基，如支链氨基酸及半胱氨酸，维持胰岛素整体结构。及半胱氨酸，维持胰岛素整体结构。表面疏水区：缬、酪、苯丙氨酸，靶细表面疏水区：缬、酪、苯丙氨酸，靶细胞膜受体特异性结合部位。胞膜受体特异性结合部位。表面极性区：甘、谷、酪、天门氨酸等表面极性区：甘、谷、酪、天门氨酸等组成的极性区组成的极性区信息传递部位，组、信息传递部位，组、丝、谷氨酸组成的极性区丝、谷氨酸组成的极性区与免疫学与免疫学性质有关。性质有关。编码前胰岛素原的基因位于第编码前胰岛素原的基因
6、位于第1111对染色体短臂，对染色体短臂，接近胰岛素样生长因子接近胰岛素样生长因子2 2基因区内。基因区内。胰岛素编码基因具有胰岛素编码基因具有13551355个碱基对，其编码区个碱基对，其编码区域由域由3 3个外显子组成，分别编码前肽、个外显子组成，分别编码前肽、B/CB/C链和链和C/AC/A肽链。肽链。转录成含有转录成含有600600个核苷酸的个核苷酸的mRNAmRNA，继而翻译出，继而翻译出11.5kDa11.5kDa的前胰岛素原。的前胰岛素原。胰岛素结构基因胰岛素结构基因 前胰岛素原的前胰岛素原的 mRNA mRNA 前胰岛素原（前胰岛素原（PreproinsulinPreproin
7、sulin）前肽前肽 胰岛素原（胰岛素原（ProinsulinProinsulin）胰岛素胰岛素 C C 肽肽 精赖（精赖（A A）精精（）精精（B B）。）。胰岛素原：胰岛素原：8686个氨基酸，含个氨基酸，含3535个氨个氨基酸的联接肽，占总胰岛素免疫活基酸的联接肽，占总胰岛素免疫活性的性的5 51515，生物活性仅为胰岛素，生物活性仅为胰岛素的的1/101/101/151/15。裂解胰岛素原裂解胰岛素原(splitproinsulin(splitproinsulin)：有免疫活性，生物活性很低。有免疫活性，生物活性很低。胰岛素：成人每天合成胰岛素：成人每天合成2mg2mg（50U50U）
8、，总），总储量储量200U200U，储存在，储存在B B细胞内细胞内颗粒中。颗粒中。C C肽：肽：3131个氨基酸，与胰岛素等分子释放，个氨基酸，与胰岛素等分子释放，二者在血液中比例稳定，血中半衰期长二者在血液中比例稳定，血中半衰期长（10101111分钟），测定不受外源性胰岛分钟），测定不受外源性胰岛素和胰岛素抗体水平影响，能更好地反素和胰岛素抗体水平影响，能更好地反映内源性胰岛素水平。映内源性胰岛素水平。营养物质：营养物质：主要是葡萄糖，促进合成前胰岛素原主要是葡萄糖，促进合成前胰岛素原的的mRNAmRNA的生成，也能促进由此的生成，也能促进由此mRNAmRNA向向前胰岛素原翻译的过程。前
9、胰岛素原翻译的过程。甘露醇和某些氨基酸也能刺激胰岛素甘露醇和某些氨基酸也能刺激胰岛素的合成。的合成。在正常的胰岛在正常的胰岛B B细胞中，胰岛素的分泌主要是细胞中，胰岛素的分泌主要是通过排粒作用。通过此种作用，富含胰岛素和通过排粒作用。通过此种作用，富含胰岛素和C C肽的分泌颗粒逐渐向细胞膜方向移动，然后肽的分泌颗粒逐渐向细胞膜方向移动，然后颗粒外膜与细胞膜相融合，颗粒内的胰岛素及颗粒外膜与细胞膜相融合，颗粒内的胰岛素及C C肽被释放入血。肽被释放入血。颗粒向颗粒向B B细胞膜移动并逐渐成熟细胞膜移动并逐渐成熟 颗粒膜颗粒膜与与B B细胞膜融合细胞膜融合 排粒作用（胞吐）。排粒作用（胞吐）。在
10、正常情况下，在正常情况下，B B细胞的排粒作用已足以维持细胞的排粒作用已足以维持胰岛素基础分泌。胰岛素基础分泌。布朗运动学说：现在的电子显微技术已能将此布朗运动学说：现在的电子显微技术已能将此过程放大并显示。在正常情况下，过程放大并显示。在正常情况下，颗粒的颗粒的布朗运动可维持胰岛素基础分泌。布朗运动可维持胰岛素基础分泌。微管微丝学说：也很重要。微管系统由微管微丝学说：也很重要。微管系统由54KD54KD的的微管蛋白亚单位聚合而成，直径微管蛋白亚单位聚合而成，直径 202025nm25nm，含类肌动蛋白和肌浆球蛋白，具有收缩能力，含类肌动蛋白和肌浆球蛋白，具有收缩能力，能将逐渐成熟的分泌颗粒逐
11、渐拉到细胞膜附近。能将逐渐成熟的分泌颗粒逐渐拉到细胞膜附近。秋水仙素等微管毒素能通过阻止微管的秋水仙素等微管毒素能通过阻止微管的形成而抑制胰岛素的分泌。在胰岛素的形成而抑制胰岛素的分泌。在胰岛素的分泌过程中，微管系统总量的意义并不分泌过程中，微管系统总量的意义并不十分重要，重要的是微管蛋白亚单位向十分重要，重要的是微管蛋白亚单位向微管系统的动态转换过程。微管系统的动态转换过程。微丝系统：基本组成成分为肌动蛋白，这微丝系统：基本组成成分为肌动蛋白，这是一种分子量约为是一种分子量约为43KD43KD的球蛋白。微丝系的球蛋白。微丝系统为靠近统为靠近B B细胞膜表面的丝状亚细胞结构，细胞膜表面的丝状亚
12、细胞结构，静止时阻止分泌颗粒的外逸，静止时阻止分泌颗粒的外逸，B B细胞受刺激细胞受刺激后又能加快分泌颗粒向细胞膜运动。细胞后又能加快分泌颗粒向细胞膜运动。细胞松弛素等物质能阻止微丝系统的形成，进松弛素等物质能阻止微丝系统的形成，进而抑制胰岛素的分泌。而抑制胰岛素的分泌。膜融合：融合处出现阴离子转运点，膜融合：融合处出现阴离子转运点，ClCl-和和OHOH-被主动运输入被主动运输入颗粒，颗粒，颗颗粒内渗透压升高，进而涨大溶解。粒内渗透压升高，进而涨大溶解。排粒作用：胰岛素、排粒作用：胰岛素、C C肽及少量胰岛素肽及少量胰岛素原排出细胞。原排出细胞。成人胰岛素的基础分泌量约为成人胰岛素的基础分泌
13、量约为1U/1U/小时，每餐小时，每餐刺激胰岛素分泌量约为刺激胰岛素分泌量约为8U8U，因此每日基础的以，因此每日基础的以及三餐的刺激引起的胰岛素分泌总量约为及三餐的刺激引起的胰岛素分泌总量约为50U50U。其中其中9595为胰岛素，仅有为胰岛素，仅有5 5以未转化的胰岛以未转化的胰岛素原或者裂解胰岛素原的形式被分泌。有文献素原或者裂解胰岛素原的形式被分泌。有文献报告，成人每天分泌胰岛素总量约报告，成人每天分泌胰岛素总量约2mg2mg，相当，相当与与50U50U，与其合成量相当。，与其合成量相当。CaCa2+2+：抑制胰岛素合成，刺激胰岛素释：抑制胰岛素合成，刺激胰岛素释放，引起胰岛素分泌所必
14、须的最低细胞外放，引起胰岛素分泌所必须的最低细胞外CaCa2+2+为为0.1mmol0.1mmolL L。可能机制为：。可能机制为：激活腺苷酸环化酶及环化腺苷酸磷酸二酯激活腺苷酸环化酶及环化腺苷酸磷酸二酯酶，加快酶，加快cAMPcAMP的合成与代谢。的合成与代谢。激活肌球蛋白酶和蛋白激酶，促进微管的激活肌球蛋白酶和蛋白激酶，促进微管的聚合与微丝网的收缩。聚合与微丝网的收缩。中和中和颗粒与颗粒与B B细胞膜上的负电荷，促进细胞膜上的负电荷，促进二者的融合，二者的融合，CaCa2+2+的作用与钙调节蛋白的作用与钙调节蛋白（CalmodulinCalmodulin）关系密切。）关系密切。CaCa2+
15、2+进入细胞增多：细胞外葡萄糖或进入细胞增多：细胞外葡萄糖或K K+浓浓度增加度增加BB细胞膜去极化细胞膜去极化膜上电压依赖膜上电压依赖性钙离子通道开启性钙离子通道开启CaCa2+2+内入。内入。B B细胞内细胞内CaCa2+2+外流受抑制。外流受抑制。B B细胞内细胞内CaCa2+2+的螯合受抑制。的螯合受抑制。促进细胞内储存的促进细胞内储存的CaCa2+2+的动员。的动员。B B细胞上有细胞上有CaCa2+2+激活性激活性K K+通道，通道，细胞内细胞内CaCa2+2+增多，促进增多，促进K K+通道开通道开启，细胞膜复极，并激活启，细胞膜复极，并激活CaCa2+2+-ATP ATP 酶，
16、酶，CaCa2+2+外流增多，有助于外流增多，有助于兴奋后细胞内兴奋后细胞内CaCa2+2+浓度的恢复。浓度的恢复。B B细胞必须在有适量的细胞必须在有适量的cAMPcAMP的条件下才能对的条件下才能对葡萄糖有反应，而且在有效葡萄糖浓度不葡萄糖有反应，而且在有效葡萄糖浓度不变的情况下，细胞内变的情况下，细胞内cAMPcAMP水平越高，胰岛水平越高，胰岛素分泌反应越强。可能作用机制：素分泌反应越强。可能作用机制：激活蛋白激酶，促进微管的合成。激活蛋白激酶，促进微管的合成。抑制亚细胞结构对抑制亚细胞结构对 CaCa2+2+的摄取。的摄取。促进细胞内蛋白磷酸化，引起细胞膜通透促进细胞内蛋白磷酸化，引
17、起细胞膜通透性及膜电位的改变。性及膜电位的改变。三磷酸肌醇酯：磷酯在磷脂酶三磷酸肌醇酯：磷酯在磷脂酶C C作用下作用下产生三磷酸肌醇酯（产生三磷酸肌醇酯（IPIP3 3）和不饱和脂）和不饱和脂肪酸。三磷酸肌醇是一种重要的细胞内肪酸。三磷酸肌醇是一种重要的细胞内第二信使，在胰岛素分泌过程中有其重第二信使，在胰岛素分泌过程中有其重要的作用。要的作用。甘油二脂：肌醇磷酸脂的代谢产物之一，甘油二脂：肌醇磷酸脂的代谢产物之一，也能激活蛋白激酶也能激活蛋白激酶C C，进而刺激胰岛素，进而刺激胰岛素的分泌。的分泌。改变膜对改变膜对CaCa2+2+的通透性，促进细胞的通透性，促进细胞内质网对内质网对CaCa2
18、+2+的释放。的释放。激活蛋白激酶激活蛋白激酶C C，促进蛋白磷酸化。，促进蛋白磷酸化。三相理论：三相理论：第一时相：快速分泌相。第一时相：快速分泌相。B B细胞接受葡萄细胞接受葡萄糖刺激，在糖刺激，在0.50.51.01.0分钟的潜伏期后，出分钟的潜伏期后，出现快速分泌峰，持续现快速分泌峰，持续5 51010分钟后减弱。分钟后减弱。第二时相：延迟分泌相。快速分泌相后逐第二时相：延迟分泌相。快速分泌相后逐渐出现的缓慢但持久的分泌峰，其峰值位渐出现的缓慢但持久的分泌峰，其峰值位于刺激后于刺激后3030分钟左右。分钟左右。第三时相：对葡萄糖失敏期。延迟分泌第三时相：对葡萄糖失敏期。延迟分泌相后自发
19、出现的对葡萄糖反应性下降、相后自发出现的对葡萄糖反应性下降、胰岛素分泌减少的阶段。这种对葡萄糖胰岛素分泌减少的阶段。这种对葡萄糖失敏可能是机体自我保护，以免胰岛素失敏可能是机体自我保护，以免胰岛素过度分泌的一种机制。但在此阶段，胰过度分泌的一种机制。但在此阶段，胰岛岛B B细胞对其他刺激物，如对磺脲类降细胞对其他刺激物，如对磺脲类降糖药，仍可有反应。糖药，仍可有反应。糖对糖对B B细胞的合成与分泌作用有时间细胞的合成与分泌作用有时间依赖性，新合成者分泌较慢。依赖性，新合成者分泌较慢。胰岛中不同部位的胰岛中不同部位的B B细胞的分泌速率细胞的分泌速率不同。不同。B B细胞内存在着两种反应性和或活
20、细胞内存在着两种反应性和或活性不同的性不同的颗粒。颗粒。存在着两种不同的分泌机制。存在着两种不同的分泌机制。营养物质：葡萄糖、氨基酸、营养物质：葡萄糖、氨基酸、脂肪酸。脂肪酸。阳离子：钙、钾、钠、锰阳离子：钙、钾、钠、锰。神经内分泌。神经内分泌。药物。药物。其他。其他。最主要的刺激物，而且对氨基酸及磺脲类最主要的刺激物，而且对氨基酸及磺脲类药刺激胰岛素分泌的功能有着允许作用。药刺激胰岛素分泌的功能有着允许作用。B B细胞外葡萄糖浓度低于细胞外葡萄糖浓度低于4mmol/l4mmol/l（72mg/dl72mg/dl）时，氨基酸及磺脲类降糖药不能有效地刺时，氨基酸及磺脲类降糖药不能有效地刺激胰岛素
21、的分泌。激胰岛素的分泌。胰岛胰岛B B细胞对葡萄糖反应迅速，血糖升高后细胞对葡萄糖反应迅速，血糖升高后数秒至数分即可观察到胰岛素水平的增高，数秒至数分即可观察到胰岛素水平的增高，而且这种增高与葡萄糖浓度呈剂量依赖关而且这种增高与葡萄糖浓度呈剂量依赖关系。系。有效刺激阈浓度：有效刺激阈浓度：4mmol4mmolL L（72 mg72 mgdldl），），最佳反应浓度范围为最佳反应浓度范围为5.55.516.7mmol16.7mmolL L（100100300mg300mgdldl），最大半刺激当量为），最大半刺激当量为8mmol/l8mmol/l（144mg/dl144mg/dl），最大分泌量时
22、葡萄），最大分泌量时葡萄糖水平为糖水平为171728mmol/L28mmol/L（300300500mg500mgdldl），），血糖恢复正常后胰岛素分泌迅速下降。血糖恢复正常后胰岛素分泌迅速下降。启动胰岛素原生物合成的葡萄糖阈浓度为启动胰岛素原生物合成的葡萄糖阈浓度为2 24mmol/l4mmol/l，而刺激胰岛素分泌的葡萄糖，而刺激胰岛素分泌的葡萄糖阈值略高于这个水平，这就确保了阈值略高于这个水平，这就确保了B B细胞细胞内有一个适当量的胰岛素储备。内有一个适当量的胰岛素储备。血糖长期过高，胰岛素分泌功能衰竭，胰血糖长期过高，胰岛素分泌功能衰竭，胰岛岛B B细胞退化、空泡变性、萎缩。细胞退
23、化、空泡变性、萎缩。B B细胞葡萄糖受体学说：认为葡萄糖是通过其细胞葡萄糖受体学说：认为葡萄糖是通过其在胰岛在胰岛B B细胞上特异性受体而发挥作用的。证细胞上特异性受体而发挥作用的。证据是葡萄糖刺激胰岛素分泌的立体特异性，按据是葡萄糖刺激胰岛素分泌的立体特异性，按其立体构象的不同，葡萄糖可分为其立体构象的不同，葡萄糖可分为D D型和型和L L型两型两大类，只有大类，只有D D型葡萄糖能刺激胰岛素分泌。而型葡萄糖能刺激胰岛素分泌。而D D型葡萄糖又可分为型葡萄糖又可分为-D-D葡萄糖和葡萄糖和-D-D葡萄糖两葡萄糖两种，它们对胰岛素分泌的刺激作用也有显著差种，它们对胰岛素分泌的刺激作用也有显著差
24、异。有人认为葡萄糖激酶即是葡萄糖受体。异。有人认为葡萄糖激酶即是葡萄糖受体。代谢学说：认为葡萄糖代谢产物方有刺激胰代谢学说：认为葡萄糖代谢产物方有刺激胰岛素分泌的作用，如岛素分泌的作用，如6 6磷酸葡萄糖、磷酸葡萄糖、1 1，6 6二磷酸果糖、磷酸丙糖和山梨醇等都有刺激二磷酸果糖、磷酸丙糖和山梨醇等都有刺激作用，其受体可能是糖代谢酶类，能抑制糖作用，其受体可能是糖代谢酶类，能抑制糖酵解的物质均能抑制胰岛素分泌。酵解的物质均能抑制胰岛素分泌。葡萄糖在葡萄糖在B B细胞中通过糖酵解或者三羧酸循细胞中通过糖酵解或者三羧酸循环代谢，产生环代谢，产生ATPATP或引起或引起ATP/ADTATP/ADT比
25、率的增比率的增加，导致加，导致ATPATP依赖性钾离子通道关闭，阻止依赖性钾离子通道关闭，阻止了细胞内钾离子的外流，造成胰岛了细胞内钾离子的外流，造成胰岛B B细胞膜细胞膜的去极化，促进细胞膜上电压依赖性钙离的去极化，促进细胞膜上电压依赖性钙离子通道的开启，胞外钙离子的内入和细胞子通道的开启，胞外钙离子的内入和细胞内钙离子水平的升高，进而刺激胰岛素的内钙离子水平的升高，进而刺激胰岛素的分泌。分泌。在代谢学说中，葡萄糖激酶也发挥着极为重要在代谢学说中，葡萄糖激酶也发挥着极为重要的作用，是葡萄糖刺激胰岛素分泌的起始点，的作用，是葡萄糖刺激胰岛素分泌的起始点，又是此过程的限速酶。能将葡萄糖运入又是此
26、过程的限速酶。能将葡萄糖运入B B细胞细胞的葡萄糖载体（的葡萄糖载体（GLUT-2GLUT-2）虽在葡萄糖刺激胰岛）虽在葡萄糖刺激胰岛素分泌过程中意义重要，但似乎不具有限速作素分泌过程中意义重要，但似乎不具有限速作用。除葡萄糖外，某些糖酵解的产物，如用。除葡萄糖外，某些糖酵解的产物，如D-D-甘甘油醛，也有刺激油醛，也有刺激B B细胞胰岛素分泌的作用。细胞胰岛素分泌的作用。所有必须氨基酸均有刺激胰岛素分泌的所有必须氨基酸均有刺激胰岛素分泌的作用，而且能增强葡萄糖对胰岛素分泌的作用，而且能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。强度顺序：混合氨基酸刺激作用。强度顺序：混合氨基酸 精氨精氨酸酸 赖氨酸赖
27、氨酸 亮氨酸亮氨酸 丙氨酸丙氨酸 组氨酸，临床上可用于胰岛功能检测。组氨酸，临床上可用于胰岛功能检测。有人发现，有些氨基酸只需与胰岛有人发现，有些氨基酸只需与胰岛B B细胞接细胞接触即可刺激胰岛素的分泌，如精氨酸本身触即可刺激胰岛素的分泌，如精氨酸本身就能够引起就能够引起B B细胞膜的去极化和胰岛素的分细胞膜的去极化和胰岛素的分泌；而另一些氨基酸则与葡萄糖相同，必泌；而另一些氨基酸则与葡萄糖相同，必须代谢产生须代谢产生ATPATP才能造成才能造成ATPATP依赖性钾离子依赖性钾离子通道的关闭和胰岛素的分泌。通道的关闭和胰岛素的分泌。不同氨基酸作用方式不同，口服比静脉注射时强。不同氨基酸作用方式
28、不同，口服比静脉注射时强。受体学说：有不同于葡萄糖的氨基酸受体。受体学说：有不同于葡萄糖的氨基酸受体。代谢学说：氨基酸代谢产物刺激胰岛素的分泌。代谢学说：氨基酸代谢产物刺激胰岛素的分泌。通过对通过对A A细胞的刺激发挥作用：先刺激胰升糖素，细胞的刺激发挥作用：先刺激胰升糖素，继而刺激胰岛素分泌。继而刺激胰岛素分泌。脂肪酸可增强葡萄糖对胰岛素分泌的脂肪酸可增强葡萄糖对胰岛素分泌的诱导作用，直接刺激物可能是柠檬酸诱导作用，直接刺激物可能是柠檬酸或或CoACoA，肥胖者高胰岛素血症可能与此，肥胖者高胰岛素血症可能与此有关。酮体也有刺激胰岛素分泌作用，有关。酮体也有刺激胰岛素分泌作用，对预防酮症酸中毒
29、有意义。对预防酮症酸中毒有意义。CaCa2+2+：与胰岛素分泌关系密切。在：与胰岛素分泌关系密切。在B B细胞内细胞内发生的刺激发生的刺激-释放偶联中，细胞内的钙离子释放偶联中，细胞内的钙离子起着至关重要的作用。即使在细胞外葡萄起着至关重要的作用。即使在细胞外葡萄糖未达到刺激胰岛素分泌的浓度时，只要糖未达到刺激胰岛素分泌的浓度时，只要存在着某种钙离子携带物从细胞外将钙离存在着某种钙离子携带物从细胞外将钙离子带入细胞，即能持续、有效地刺激胰岛子带入细胞，即能持续、有效地刺激胰岛素的分泌。素的分泌。在葡萄糖浓度为在葡萄糖浓度为1.7mmol/l1.7mmol/l（30mg/dl30mg/dl）时，
30、）时，一种钙离子通道激活剂一种钙离子通道激活剂BK4885BK4885即可使细胞内即可使细胞内对钙离子敏感的荧光物质对钙离子敏感的荧光物质Fura-2Fura-2水平急剧增水平急剧增高，伴随着高，伴随着B B细胞胰岛素分泌能力的急剧增细胞胰岛素分泌能力的急剧增强。而钙离子通道拮抗剂，如尼莫地平则可强。而钙离子通道拮抗剂，如尼莫地平则可抑制细胞内钙离子增加和抑制细胞内钙离子增加和B B细胞胰岛素分泌。细胞胰岛素分泌。K K+：细胞外：细胞外K K+可促进可促进CaCa+内入和胰岛素分内入和胰岛素分泌。泌。NaNa+：细胞外：细胞外NaNa+可抑制可抑制CaCa2+2+内入和胰岛素内入和胰岛素分泌
31、，因细胞内分泌，因细胞内NaNa+与细胞外与细胞外CaCa2+2+交换可交换可促进胰岛素分泌。促进胰岛素分泌。MgMg2+2+：细胞外：细胞外MgMg2+2+可竞争性抑制可竞争性抑制CaCa2+2+对胰对胰岛素分泌的刺激作用。岛素分泌的刺激作用。交感神经：交感神经：受体兴奋受体兴奋分泌减少，分泌减少，受受体兴奋体兴奋分泌增多，平时分泌增多，平时受体兴奋占主受体兴奋占主导作用，故应激时，交感神经兴奋，升糖导作用，故应激时，交感神经兴奋，升糖激素释放增多，血糖升高。激素释放增多，血糖升高。副交感神经：迷走神经的副交感纤维及其副交感神经：迷走神经的副交感纤维及其递质乙酰胆碱可促进胰岛素分泌，故餐后递
32、质乙酰胆碱可促进胰岛素分泌，故餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素快速血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素快速分泌，以调节血糖水平，假饲亦可刺激迷分泌，以调节血糖水平，假饲亦可刺激迷走神经引起胰岛素分泌。走神经引起胰岛素分泌。腹内侧核交感中枢腹内侧核交感中枢交感神经交感神经抑制胰岛素分泌。抑制胰岛素分泌。腹外侧核副交感中枢腹外侧核副交感中枢迷走神经迷走神经刺激胰岛素分泌。刺激胰岛素分泌。胰岛细胞分泌激素胰岛细胞分泌激素 A A B B D D A A 胰升糖素胰升糖素 B B 胰岛素胰岛素 D D 生长抑素生长抑素 PancreastatinPancreastatin：4949肽，抑制电压依赖性钙
33、通肽，抑制电压依赖性钙通道进而抑制葡萄糖诱发的胰岛素分泌。道进而抑制葡萄糖诱发的胰岛素分泌。胰淀素：胰淀素：3737肽，有报道表明可抑制胰岛素促泌肽，有报道表明可抑制胰岛素促泌剂诱发的胰岛素分泌。剂诱发的胰岛素分泌。C C肽：可能有胰外作用，抑制胰岛素及胰升糖肽：可能有胰外作用，抑制胰岛素及胰升糖素的方面作用。素的方面作用。胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽、肠类胰升糖素均刺激胰岛素分泌，肽、肠类胰升糖素均刺激胰岛素分泌，有利于胰岛素的及时分泌，避免血糖过有利于胰岛素的及时分泌，避免血糖过高，其中抑胃肽作用最强。高，其中抑胃肽作用最强。促进胰岛素分泌：胆囊收缩素
34、、蛙促进胰岛素分泌：胆囊收缩素、蛙皮素、神经降压素。皮素、神经降压素。抑制胰岛素分泌：生长抑素、脑啡抑制胰岛素分泌：生长抑素、脑啡肽、肽、5 5羟色胺。羟色胺。生长激素：刺激胰岛增生和胰岛素分泌，但生长激素：刺激胰岛增生和胰岛素分泌，但本身又有升糖作用。本身又有升糖作用。糖皮质激素：无即时效应，缺乏糖皮质激素糖皮质激素：无即时效应，缺乏糖皮质激素和长期使用糖皮质激素时抑制胰岛素分泌。和长期使用糖皮质激素时抑制胰岛素分泌。儿茶酚胺：肾上腺素与去甲肾上腺素可通过儿茶酚胺：肾上腺素与去甲肾上腺素可通过受体抑制胰岛素分泌，异丙基肾上腺素可受体抑制胰岛素分泌，异丙基肾上腺素可通过通过受体刺激胰岛素的分泌
35、。受体刺激胰岛素的分泌。甲状腺素：慢性双向作用，缺乏或过量均时甲状腺素：慢性双向作用，缺乏或过量均时胰岛素分泌减少。胰岛素分泌减少。促性腺激素及性激素：促性腺激素及性激素：LHLH可刺激胰岛可刺激胰岛素分泌，口服避孕药可短期刺激胰岛素分泌，口服避孕药可短期刺激胰岛素分泌，长期则抑制胰岛素分泌。素分泌，长期则抑制胰岛素分泌。影响胰岛影响胰岛B B细胞膜上的离子通道，改变细胞膜上的离子通道，改变细胞膜电位，影响钙离子的内入。细胞膜电位，影响钙离子的内入。影响影响B B细胞内钙库中钙离子的释放，这细胞内钙库中钙离子的释放，这种钙库主要存在于内质网中种钙库主要存在于内质网中 改变改变B B细胞对钙离子
36、的敏感性。激素或细胞对钙离子的敏感性。激素或者神经介质主要是通过对钙离子浓度的者神经介质主要是通过对钙离子浓度的改变来影响胰岛素的分泌的。改变来影响胰岛素的分泌的。钾离子通道激动剂：如多种降压药（如长压钾离子通道激动剂：如多种降压药（如长压定）、利尿剂（噻嗪类利尿剂、低压唑等）、定）、利尿剂（噻嗪类利尿剂、低压唑等）、CromakolinCromakolin等。能促进使细胞内钾离子外流，等。能促进使细胞内钾离子外流，细胞膜过极化，细胞内钙离子水平降低，进而细胞膜过极化，细胞内钙离子水平降低，进而抑制胰岛素分泌。抑制胰岛素分泌。钾离子通道阻滞剂：如磺脲药。能阻止细胞内钾离子通道阻滞剂：如磺脲药。
37、能阻止细胞内钾离子外流，细胞膜去极化，细胞内钙离子水钾离子外流，细胞膜去极化，细胞内钙离子水平升高，进而刺激胰岛素分泌。磺脲药不刺激平升高，进而刺激胰岛素分泌。磺脲药不刺激胰岛素的合成。胰岛素的合成。在静止状态下，胰岛在静止状态下，胰岛B B细胞膜内外存细胞膜内外存在电位差，处于一种内正外负的状态。在电位差，处于一种内正外负的状态。当葡萄糖被当葡萄糖被B B细胞摄取后，经葡萄糖细胞摄取后，经葡萄糖激酶作用，在线粒体代谢后，细胞内激酶作用，在线粒体代谢后，细胞内ATP/ADPATP/ADP增高，细胞膜去极化，电压增高，细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开启，细胞内依赖性钙通道开启，细胞内CaCa2+
38、2+水平水平增高，引起胰岛素释放。增高，引起胰岛素释放。人体离子通道蛋白中种类最多的一族，人体离子通道蛋白中种类最多的一族，除胰岛除胰岛B B细胞外，大脑、心肌、骨骼肌细胞外，大脑、心肌、骨骼肌和肾脏上的钾通道也有极为重要的生和肾脏上的钾通道也有极为重要的生理意义。仅在胰岛理意义。仅在胰岛B B细胞上已定位的与细胞上已定位的与钾通道有关的编码基因即有钾通道有关的编码基因即有3030余种，余种，多数结构特征及功能尚未明了。多数结构特征及功能尚未明了。ATPATP敏感性钾通道（敏感性钾通道（IKATPIKATP）：通道的开启）：通道的开启受受ATPATP水平或者水平或者ATP/ADPATP/ADP
39、比值调节，属快开比值调节，属快开启通道，最大激动时间启通道，最大激动时间5ms5ms，与胰岛素分，与胰岛素分泌关系极为密切。泌关系极为密切。电压依赖的延迟整流性钾通道（电压依赖的延迟整流性钾通道（IDKIDK）：）：属慢开启通道，最大激动时间属慢开启通道，最大激动时间50ms50ms。CaCa2+2+激动性钾通道（激动性钾通道（IK.CaIK.Ca）：受细胞内）：受细胞内CaCa2+2+水平调节，水平升高时通道开启，水平调节，水平升高时通道开启，K K+外流，细胞膜复极，胰岛素分泌终止。外流，细胞膜复极，胰岛素分泌终止。IKIK的基本结构：钾通道种类繁多，结构及功能的基本结构：钾通道种类繁多，
40、结构及功能尚未完全搞清，但基本结构相似。均是由两个尚未完全搞清，但基本结构相似。均是由两个跨膜亚单位组成，二者间通过疏水连接部相连。跨膜亚单位组成，二者间通过疏水连接部相连。其中胰岛其中胰岛B B细胞细胞IKATPIKATP的亚单位为的亚单位为Kir6.2Kir6.2和和SURSUR。IKATPIKATP是由是由4 4个个Kir6.2Kir6.2和和4 4个个SURSUR组成的八聚体，组成的八聚体，前者围成中心孔道，后者列于外围。前者由前者围成中心孔道，后者列于外围。前者由390390个氨基酸残基组成，包括两条个氨基酸残基组成，包括两条螺旋跨膜螺旋跨膜区和一条保守的氨基酸链；后者由区和一条保守
41、的氨基酸链；后者由15811581个氨基个氨基酸残基组成，包括酸残基组成，包括1717个跨膜区。二者必须结合个跨膜区。二者必须结合为完整的为完整的IKATPIKATP方可发挥正常功能。方可发挥正常功能。编码编码Kir6.2Kir6.2和和SURSUR的基因同位于第的基因同位于第1111号染色号染色体短臂（体短臂（11P15.111P15.1），前者位于后者下游），前者位于后者下游4.5kb4.5kb，二者紧密毗邻，互相影响又互相协，二者紧密毗邻，互相影响又互相协调，共同发挥其生理功效。二者在胰岛素调，共同发挥其生理功效。二者在胰岛素释放的信号偶联中作用不同，前者构成离释放的信号偶联中作用不同，
42、前者构成离子通透管道，后者为通道功能调节器。子通透管道，后者为通道功能调节器。细胞内细胞内K+K+为细胞外为细胞外2828倍，细胞外倍，细胞外CaCa2+2+为细胞为细胞内内1500015000倍。平时细胞膜倍。平时细胞膜K K+通过通过IKATPIKATP和和IDKIDK外流，保持细胞膜内正外负的电位差，细外流，保持细胞膜内正外负的电位差，细胞膜处于极化状态。刺激物（如胞膜处于极化状态。刺激物（如SUSU）与）与SURSUR结合，促进结合，促进Kir6.2Kir6.2组成的离子通透管道开组成的离子通透管道开启，细胞外启，细胞外CaCa2+2+大量涌入，细胞内大量涌入，细胞内CaCa2+2+水
43、平水平升高，胰岛素分泌升高，胰岛素分泌。像其他细胞一样，像其他细胞一样，CaCa2+2+是胰岛是胰岛B B细胞最重要细胞最重要的信号离子，也是维持细胞稳定的重要离的信号离子，也是维持细胞稳定的重要离子。由于细胞膜及细胞器膜上的子。由于细胞膜及细胞器膜上的CaCa2+2+-ATP-ATP泵将泵将CaCa2+2+不断在细胞膜排出细胞并排入细不断在细胞膜排出细胞并排入细胞器，细胞内胞器，细胞内CaCa2+2+维持在一定水平。不适维持在一定水平。不适当的当的CaCa2+2+内入可损伤胰岛内入可损伤胰岛B B细胞，造成胰岛细胞，造成胰岛素分泌过多，最终引起素分泌过多，最终引起B B细胞凋亡。细胞凋亡。K
44、ir6.2 Kir6.2和和SURSUR基因突变，使其结构发生变化，基因突变，使其结构发生变化，胰岛胰岛B B细胞钾通道活性下降，细胞膜易于去极细胞钾通道活性下降，细胞膜易于去极化，可导致一种家族遗传性疾病，即婴儿持续化，可导致一种家族遗传性疾病，即婴儿持续性高胰岛素低血糖症，由于该病是性高胰岛素低血糖症，由于该病是IKATPIKATP基因基因缺陷所致，故又称为缺陷所致，故又称为ATPATP依赖性钾通道病。有依赖性钾通道病。有人试用二氮嗪或生长抑素治疗，疗效不一；多人试用二氮嗪或生长抑素治疗，疗效不一；多数患儿须行胰腺大部切除方可生存，但又可引数患儿须行胰腺大部切除方可生存，但又可引起胰岛功能
45、不全甚至糖尿病。起胰岛功能不全甚至糖尿病。CaCa2+2+通道激动剂：如通道激动剂：如BayKBayK 8644 8644。促进。促进细胞外细胞外CaCa2+2+内流，使胰岛素分泌增多。内流，使胰岛素分泌增多。CaCa2+2+通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等。阻止细胞外尼群的平等。阻止细胞外Ca2+Ca2+内流，使内流，使胰岛素分泌减少。胰岛素分泌减少。饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少。饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少。运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少。强，胰岛素分泌减少。年龄：衰老使胰岛年龄：衰老使胰岛B B细胞对葡萄糖的反细胞对葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。应性下降，胰岛素快速反应迟钝。
