1、糖尿病的糖尿病的胰岛素治疗胰岛素治疗监利县第三人民医院监利县第三人民医院 杨先平杨先平 胰岛素概论胰岛素概论 胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系 胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的适应证 胰岛素治疗的方法胰岛素治疗的方法 胰岛素替代治疗注意点胰岛素替代治疗注意点细胞种类细胞种类(主要类型主要类型)约占胰岛细胞约占胰岛细胞总数的总数的%分泌物分泌物A A细胞细胞()20%20%胰胰高血糖素高血糖素B B细胞细胞()75%75%胰岛胰岛素、素、C C肽及胰岛肽及胰岛素原素原D D细胞细胞()3-5%3-5%生长抑素及小量胃泌生长抑素及小量胃泌素素F F细胞细胞(PP)(PP)2%2%胰多肽胰
2、多肽SSA A链链B B链链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素胰岛素结构基因结构基因mRNAmRNA前前胰岛素原胰岛素原翻译翻译核糖体核糖体胰岛素原胰岛素原(86(86个氨基酸个氨基酸)内质网内质网折叠折叠锌锌-胰岛素胰岛素原六聚体原六聚体锌锌-胰岛素六聚体胰岛素六聚体C
3、C肽肽(31(31个氨基酸个氨基酸)酶酶高尔基体高尔基体储存在同一个分泌颗粒中，储存在同一个分泌颗粒中，总储存量为总储存量为300U300U酶酶葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流时间时间(分钟分钟)血浆胰岛素血浆胰岛素 U/LU/L0 020204040606080801001000 0303060609090第一时相第一时相第二时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌胰岛素分泌
4、与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系早餐午餐晚餐3030202010100 07 78 89 9 1010 1111 1212 1 12 23 34 45 56 67 78 89 9a.ma.m.p.m.p.m.7575505025250 0基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素胰岛素胰岛素(U/mL)U/mL)血糖血糖(mg/dL)(mg/dL)时间时间基础分泌：基础分泌：24 24 单位单位/天天餐后分泌：餐后分泌：242426 26 单位单位/天天低血糖时低血糖时 (血糖血糖30mg/dl,1.67mmol/L):30mg/dl,1.67mmol/L):停止分泌停止分泌内源胰岛素先进入肝
5、脏内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%,50%-60%在肝脏代谢在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的2-32-3倍倍,静脉的静脉的3-43-4倍倍半衰期半衰期:内源胰岛素内源胰岛素5 5分钟分钟,静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素2020分钟分钟C C肽肽 :5%:5%在肝脏代谢在肝脏代谢;C C肽半寿期肽半寿期:11.1:11.1 分钟分钟;C C肽外周血浓度是胰岛素的肽外周血浓度是胰岛素的5 5倍倍胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的适应证胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰
6、岛素 分泌分泌大血管病变大血管病变 30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 出现胰岛出现胰岛 素抵抗素抵抗 正常糖代谢正常糖代谢 细胞功能衰竭细胞功能衰竭 细胞功能细胞功能(%)(%)Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-12580 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年
7、数诊断后年数UKPDSUKPDS单用格列本脲、氯磺丙脲、二甲双胍单用格列本脲、氯磺丙脲、二甲双胍(肥胖肥胖)HbA1cHbA1c控制在控制在8%8%以下病例以下病例 3 3年年 半数半数 6 6年年 35-38%35-38%9 9年年 16-21%16-21%结论：结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要l 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者达标的患者l 口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗口
8、服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗l 对难以分型的消瘦患者（对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/mBMI22次胰岛素注射次胰岛素注射,可考虑停用胰岛素促分可考虑停用胰岛素促分泌剂泌剂 根据空腹血糖调整，测定每天早餐前血糖每2-3天调整一次，直到空腹血糖达到目标值水平，如空腹糖7.8mmol/l，加量23单位，如果空腹血糖连续两天5.5mmol/l，减量24单位 继续应用原来的口服降血糖药物,如果白天血糖仍偏高，将口服药物加至最大允许剂量,如果白天血糖过低，将口服药物减量,可以先用一类或联合口服药物治疗（磺脲类，双胍类加糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂）如果联合疗法效果较差，需每天加用一次
9、胰岛素治疗。外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗 先停用口服药改为先停用口服药改为INS INS 替代治疗替代治疗 INSINS替代后，日剂量需求大（替代后，日剂量需求大（IR IR 状态）再联合口状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，服药治疗：如增敏剂，a a糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证 多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合联合 基础胰岛素设定：基础胰岛素设定：NPH:NPH:起效时间起效时间3
10、3小时，达峰时间小时，达峰时间6 68 8小时，持续时间小时，持续时间14141616小时。小时。NPHNPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过小：餐前血糖下降不满意 基础量设置过大：可能造成夜间低血糖基础量设置过大：可能造成夜间低血糖替代治疗要求：替代治疗要求：基础铺垫好，餐前基础铺垫好，餐前R R不应过大不应过大替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。过低，不利于血糖控制过低，不利于血糖控制过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体过高，外源性高胰岛素血症
11、，易发生低血糖及体重增加重增加 两次注射两次注射/日日两次预混胰岛素或自己混合短效两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素中长效胰岛素 优点：简单优点：简单注意点：注意点：1 1）早餐后）早餐后2 2h h血糖满意时血糖满意时1111AmAm左右可能发左右可能发生低血糖生低血糖 2 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如口服药，如 糖苷酶抑制剂或二甲双胍，糖苷酶抑制剂或二甲双胍，3 3）晚餐前）晚餐前NPHNPH用量过大，可能导致前半夜低用量过大，可能导致前半夜低血糖血糖 4 4）晚餐前）晚餐前NPHNPH用量不足，可导致用量不足，可导致FPGFP
12、G控制不控制不满意满意三次注射三次注射 早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 R R R+NPHR R R+NPH接近生理状态接近生理状态 注意点：注意点：量大时量大时 1212Am-3AmAm-3Am低血糖低血糖 NPH NPH晚餐前晚餐前 量小时量小时 FBGFBG控制不好控制不好四次注射四次注射 R R R NPH R R R NPH 睡前睡前目前临床上常使用的方案目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗符合大部分替代治疗五次注射五次注射 R R R R R R 三餐前三餐前 NPH 8AmNPH 8Am左右左右 NPHNPH睡前睡前 两次两次NPHNPH占占30305050日剂量，
13、三次日剂量，三次R R占其余部分占其余部分 是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式药方式胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于多用于1 1型糖尿病患者型糖尿病患者费用昂贵费用昂贵 1 1型糖尿病型糖尿病 妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病 妊娠合并糖尿病妊娠合并糖尿病 初发初发2 2型糖尿病型糖尿病,血糖较高时血糖较高时,短期强化短期强化 在理解力和自觉性高的在理解力和自觉性高的2 2型糖尿病病人型糖尿病病人,当用
14、当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗可考虑强化治疗 2 2型糖尿病型糖尿病,发生各种应激发生各种应激,感染感染,手术等手术等,血血糖控制不佳时糖控制不佳时1.1.有严重低血糖危险增加的病人有严重低血糖危险增加的病人 例如例如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、AddisonAddison氏病、氏病、阻滞剂治疗者、阻滞剂治疗者、垂体功能低下者垂体功能低下者2.2.幼年和高年龄患者幼年和高年龄患者3.3.有糖尿病晚期并发症者有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外已行肾移植除外)4.4.有其它
15、缩短预期寿命的疾病或医疗情况有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.5.酒精中毒和有药物成瘾者酒精中毒和有药物成瘾者6.6.精神病或精神迟缓者精神病或精神迟缓者 美国美国DCCTDCCT对对14411441例例1 1型型DM6.5DM6.5年研究年研究,INS,INS强化治疗组强化治疗组:视网脉病变危险视网脉病变危险76%,76%,进展进展54%,54%,增殖性增殖性视网脉病变等视网脉病变等47%;47%;尿蛋白尿蛋白40mg/24h40mg/24h风险风险39%,39%,尿蛋白尿蛋白300mg/24h300mg/24h风险风险54%;54%;临床神经病变发生率临床神经病变发生率60%60%日本
16、熊本（日本熊本（KumamotoKumamoto）110110例例2 2型型DM 6DM 6年研究年研究,INS,INS强化强化治疗治疗:强化组强化组 对照组对照组 p p视网脉病变发生视网脉病变发生 7.7%32%0.0397.7%32%0.039视网脉病变恶化视网脉病变恶化 19.2%44%0.04919.2%44%0.049DMDM肾病发生肾病发生 7.7%28%0.037.7%28%0.03原原DMDM肾病加重肾病加重 11.5%32%0.04411.5%32%0.04451025102例例DM2DM2治疗研究治疗研究,强化治疗可使强化治疗可使:DMDM任何并发症发生任何并发症发生 2
17、5%25%微血管病变微血管病变 25%P=0.009925%P=0.0099 心肌梗塞心肌梗塞 16%P=0.05216%P=0.052 白内障摘除白内障摘除 24%P=0.04624%P=0.046 视网膜病变视网膜病变 21%P=0.01521%P=0.015 白蛋白尿白蛋白尿 33%P=0.000633%P=0.0006 胰岛素强化治疗常见方案胰岛素强化治疗常见方案类型类型 早餐前早餐前 中餐前中餐前 晚餐前晚餐前 睡前睡前注射胰岛素注射胰岛素方案方案1 RI RI RI NPH1 RI RI RI NPH方案方案2 RI RI RI2 RI RI RIULUL方案方案3 RI3 RIU
18、L RI RIUL RI RIULUL方案方案4 RI RI RI UL4 RI RI RI UL方案方案5 RI5 RINPH NPH /RI RI NPHRI RI NPHCSII RI RI RI CSII RI RI RI 胰岛素静脉泵入胰岛素静脉泵入按病情轻重估计按病情轻重估计:全胰切除病人日需要全胰切除病人日需要4040-5050单位；单位；多数病人可从每日多数病人可从每日1818-2424单位开始单位开始国外主张国外主张 1 1型病人按型病人按0.50.5-0.80.8u u/KgKg体重体重,不超过不超过1.01.0u u/KgKg体重体重.2 2型初始剂量按型初始剂量按0.3
19、0.3-0.80.8u u/KgKg体重体重,最大剂量可超过最大剂量可超过1.0u1.0u/KgKg体重体重.早餐多早餐多 中餐少中餐少 晚餐中量晚餐中量 睡前小睡前小RI 25RI 25 30%RI1530%RI15 20%RI 2020%RI 20 25%NPH20%25%NPH20%胰岛素泵（胰岛素泵（CSIICSII）基础胰岛素（基础胰岛素（Basal）基础胰岛素用来调整两餐间和夜间的肝糖原输出。基础胰岛素用来调整两餐间和夜间的肝糖原输出。餐前大剂量（餐前大剂量（Bolus）用来处理食物中的葡萄糖使其进入肝脏、骨骼肌等用来处理食物中的葡萄糖使其进入肝脏、骨骼肌等的胰岛素的胰岛素每日胰岛
20、素总量每日胰岛素总量 根据体重计算（尚未使用胰岛素）根据体重计算（尚未使用胰岛素）一日总量体重一日总量体重0.440.44（0.3-1.0U0.3-1.0U）根据用泵前的用量计算（血糖控制尚可）根据用泵前的用量计算（血糖控制尚可）一日总量用泵前胰岛素用量一日总量用泵前胰岛素用量(75%-80(75%-80%)%)根据胰岛素总量计算根据胰岛素总量计算起始基础量一日总量起始基础量一日总量5050注意：注意：1 1）一般个人用户可从单一基础率开始，将基础率总量）一般个人用户可从单一基础率开始，将基础率总量平均分配到平均分配到2424小时内，根据次日一天的血糖监测结果小时内，根据次日一天的血糖监测结果
21、判断是否要增加第二个基础率。判断是否要增加第二个基础率。2 2）临床一般分三至五段：）临床一般分三至五段：0 0：00-00-4 4：0000amam；4 4：00am-900am-9：00am00am；9 9：00am-12pm00am-12pm。0AM-4AM 0AM-4AM 4AM-9AM 4AM-9AM 9AM-0AM 9AM-5PM 5PM-8PM 8PM-0AM 用于上午高血糖用于上午高血糖 用于上午用于上午+晚餐后高血糖晚餐后高血糖95%病人只需病人只需 33.3 10u iv Bolus，10u/hr泵入维持 1.如果血糖 150mg/dl(8.3mmol/l)或 8.3 mm
22、olL（150mg/dl）,开始静脉注射RI 根据最近两次血糖值对胰岛素的输注速度进行调整 控制糖的滴速与肠内营养的滴速 a输液泵和肠内营养泵 b三升袋的应用,降低糖的浓度 c停用糖或肠内营养时,要及时停用静脉应用胰岛素.d稳定的病人可以过渡到中效胰岛素加餐前胰岛素的方法 血糖控制目标：68mmol/L 1、对危重患者尽早测定血糖；2、当血糖超过8mmol/L时，开始静脉持续泵入胰岛素,起始量2/；3、当初次血糖超过12.2mmol/L,静脉持续泵入胰岛素，起始量3/；4、开始时每2监测血糖一次,要求在1224内使血糖达到控制目标；5、血糖测定连续3次达控制目标，测定频率可改为4h一次；6、餐
23、前半小时血糖超过8mmol/L时，进餐时胰岛素泵入剂量在原来基础上增加1-2U/h；7、餐前半小时血糖超过12.2mmol/L时，进餐时胰岛素泵入剂量在原来基础上增加2-3U/h；8、应用糖皮质激素时，每一小时检测一次血糖，根据实际测量值进行调整；9、血糖高于控制目标，但相邻2次测定值下降大于2mmol/L时，胰岛素泵入剂量不变；10、所有患者葡萄糖的摄入量200300g/d,尽量实行胃肠营养；血糖水平（mmol/L）胰岛素剂量（/）12.2 增加12 812.2 增加0.51 6 8 剂量不变 4 6 减少0.51 2.8 4 停止胰岛素泵入 2.8 停止胰岛素泵，并补充 20%葡萄糖20m
24、L 小剂量胰岛素治疗（小剂量胰岛素治疗（0、1U/Kg/H）持续静脉泵入持续静脉泵入血糖下降速度血糖下降速度3.9-5.6mmol/L/H13.9 mmol/L改用改用5%Glu+RI(3-4:1)注意监测血糖、注意监测血糖、K+、Na+、尿糖、尿酮、尿糖、尿酮 有证据显示：39周的强化血糖控制可明显恢复细胞功能;胰岛素泵强化治疗14天后，相胰岛素分泌恢复，胰岛素敏感性得以很大程度地改善。因此，早期强化胰岛素治疗有助于恢复相胰岛素分泌，并带来较长时间的缓解期。空腹及餐后血糖达满意控制水平空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到全日胰岛素总量已减少到30u30u以下以下空腹血浆空腹血浆
25、C C肽肽0.4nmol/L0.4nmol/L餐后餐后C C肽肽0.8-1.0nmol/L0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消除应激已消除2 2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗指证考虑重新恢复口服药治疗指证胰岛素量不够胰岛素量不够 Somogyi现象：现象：即在黎明前曾有低血糖，但症状轻微和短即在黎明前曾有低血糖，但症状轻微和短暂而未被发现，继而发生低血糖后的反应性高血糖。暂而未被发现，继而发生低血糖后的反应性高血糖。黎明现象黎明现象是糖尿病人常出现的一种
26、现象是糖尿病人常出现的一种现象,表现为糖尿病人在表现为糖尿病人在黎明时黎明时,即早晨即早晨58点空腹血糖升高。这是一种生理现象。点空腹血糖升高。这是一种生理现象。无论是糖尿病人还是非糖尿病人，黎明时，升高血糖的激素无论是糖尿病人还是非糖尿病人，黎明时，升高血糖的激素都会增加。非糖尿病人因为同时还有足够的胰岛素来对抗升都会增加。非糖尿病人因为同时还有足够的胰岛素来对抗升高血糖的激素的作用，使血糖仍能维持在正常血糖范围。而高血糖的激素的作用，使血糖仍能维持在正常血糖范围。而糖尿病人因缺乏足够的胰岛素，所以，血糖就会升高。在治糖尿病人因缺乏足够的胰岛素，所以，血糖就会升高。在治疗中，需要通过增加药量
27、（如加大胰岛素或口服药的剂量）疗中，需要通过增加药量（如加大胰岛素或口服药的剂量）来降低早晨的空腹血糖。来降低早晨的空腹血糖。2 2 快快快用快用 胰岛素胰岛素快用快用 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂1 1 慢慢 慢用慢用 磺脲类促胰岛素分泌剂磺脲类促胰岛素分泌剂 在无酮症酸中毒也无拮抗胰岛素因素存在的情在无酮症酸中毒也无拮抗胰岛素因素存在的情况下，每日胰岛素需要量超过况下，每日胰岛素需要量超过100或或200u，表，表现为胰岛素抗药性现为胰岛素抗药性 副作用：低血糖反应、过敏、水肿、视力模糊、副作用：低血糖反应、过敏、水肿、视力模糊、注射部位局部异常注射部位局部异常 上两图显示胰岛素注射部位的脂肪
28、营养不良上两图显示胰岛素注射部位的脂肪营养不良 来自患者来自患者1.惧怕注射带来的疼痛惧怕注射带来的疼痛2.给生活带来一些不便，公众场合给生活带来一些不便，公众场合3.担心担心“低血糖低血糖”4.认识未到位：认识未到位：2型糖尿病为型糖尿病为“非胰岛素依赖性非胰岛素依赖性”、所谓的、所谓的“成成瘾性瘾性”和和“依赖性依赖性”等等5.视力障碍，老年高龄视力障碍，老年高龄 来自医务人员来自医务人员1.胰岛素应用指征掌握不当，该用未用胰岛素应用指征掌握不当，该用未用2.胰岛素的应用方法和剂量的调整掌握不够胰岛素的应用方法和剂量的调整掌握不够3.没有时间向病人介绍和解释没有时间向病人介绍和解释4.认识
29、未到位；认识未到位；5.担心低血糖。担心低血糖。控制程度控制程度血糖血糖理想（mmol/L）尚可（mmol/L）差（mmol/L）空腹血糖4.4-6.17.07.0非空腹血糖4.4-8.010.010.0血糖 理想控制理想控制 较好控制较好控制 控制差控制差 血糖（血糖（mmol/lmmol/l）空腹空腹 4.4-6.1 7.0 4.4-6.1 7.0 7 7餐后餐后2h 4.4-8.0 10 2h 4.4-8.0 10 1010 GHbAGHbA1C1C（%）6.26.2 6.2-8.0 6.2-8.0 8 8 血脂（血脂（mmol/lmmol/l）总胆固醇总胆固醇 5.2 5.2 6.0
30、6.0 6.06.0HDLC HDLC 1.1 1.1 1.1 1.1 0.90.9甘油三脂甘油三脂 1.5 1.5 2.22.2 2.2 2.2 血压（血压（mmHgmmHg）130/80 130/80 160/95 160/95 160/95160/95 BMIBMI（kg/mkg/m2 2）男男 25 25 27 2727 27 女女 24 24 26 2626 26监测项目监测项目初访初访随访随访每季度随访每季度随访年随访年随访体重体重/身高身高BMIBMI血压血压空腹空腹/餐后血糖餐后血糖HbA1cHbA1c尿常规尿常规胆固醇胆固醇/高高/低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯尿白蛋白尿白蛋白/尿肌酐尿肌酐a a肌酐肌酐/BUN/BUN肝功能肝功能心电图心电图眼：视力及眼底眼：视力及眼底足：足背动脉搏动，神经病变的相关检查足：足背动脉搏动，神经病变的相关检查 Thank YOU！
