1、 灭菌制剂和无菌制剂灭菌制剂和无菌制剂 胡石才主任药师讲授胡石才主任药师讲授第一第一节节概概述述直接注射入体直接注射入体内内直接接触创伤面、粘直接接触创伤面、粘膜膜灭菌制灭菌制剂剂无菌制无菌制剂剂祈通中西 力求精进2灭菌灭菌(sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或除应用物理或化学等方法杀灭或除去去的手段的手段。灭菌法灭菌法(the technique of sterilization)：杀灭或除去所有：杀灭或除去所有致致 病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。无菌无菌(sterility)：在任一指定的物体、介质或环境在任一指定的物
2、体、介质或环境中中。无菌操作无菌操作(aseptic technique)：在整个操作使产品避免：在整个操作使产品避免被被 微生物污染的操作方法和控制技术微生物污染的操作方法和控制技术。祈通中西 力求精进3防腐防腐(antisepsis)：用用物理或化学等方物理或化学等方法法，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制制 作用的物质称为作用的物质称为抑菌剂或防腐剂抑菌剂或防腐剂。消毒消毒(disinfection)：以物理或化学等方以物理或化学等方法法。对病原微生物具有杀灭或除去。对病原微生物具有杀灭或除去作作用的物质称为用的物质称为消毒剂消毒剂。祈通中西 力
3、求精进4一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类类1、分、分类类无菌制无菌制剂剂限菌制限菌制剂剂灭菌制灭菌制剂剂无菌制无菌制剂剂允许一定限量的微生物存在，允许一定限量的微生物存在，但但 不得有规定控制菌存不得有规定控制菌存在在采用某一无菌操作方法或技术采用某一无菌操作方法或技术制制 备的不含任何活的微生物繁殖备的不含任何活的微生物繁殖体体 和芽孢的一类药物制和芽孢的一类药物制剂剂采用某一物理、化学方法杀采用某一物理、化学方法杀灭灭 或除去所有活的微生物繁殖或除去所有活的微生物繁殖体体 和芽孢的一类药物制和芽孢的一类药物制剂剂祈通中西 力求精进5祈通中西 力求精进62、
4、常用的灭菌和无菌制、常用的灭菌和无菌制剂剂(1)(1)注射用制剂：注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针注射剂、输液、注射粉针等等；(2)(2)眼用制剂：眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等等；(3)(3)植入型制剂：植入型制剂：植入片植入片等等；(4)(4)创面用制剂：创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气气 雾剂雾剂等等；(5)(5)手术用制剂：手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡止血海绵剂和骨蜡等等。祈通中西 力求精进7二二 灭菌与无菌技灭菌与无菌技术术灭菌灭菌法法物理灭菌物理灭菌法法化学灭菌化学灭菌法法化学药剂灭菌化学
5、药剂灭菌法法无菌操作无菌操作法法热灭菌热灭菌法法射线灭菌射线灭菌法法过滤除菌过滤除菌法法气体灭菌气体灭菌法法干热灭菌干热灭菌法法 湿热灭菌湿热灭菌法法祈通中西 力求精进8物理灭菌法祈通中西 力求精进9(一一)热灭菌热灭菌法法利用蛋白质、核酸遇热不稳定的性质将微生物杀灭利用蛋白质、核酸遇热不稳定的性质将微生物杀灭。干热灭菌法：干热灭菌法：干燥环境中加热灭菌的技术干燥环境中加热灭菌的技术。湿热灭菌法：湿热灭菌法：用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进进 行灭菌行灭菌。灭菌情况灭菌情况：繁殖型细菌（繁殖型细菌（100以上，以上，1小时小时）细菌芽细菌芽孢孢（140左右左右）穿透力弱，
6、温度不易均穿透力弱，温度不易均匀匀干热灭菌法1.火焰灭菌法火焰直接灼烧微生物而达到灭菌的效果应用情况应用情况：耐高温的玻璃制品、金属制耐高温的玻璃制品、金属制品品 不适合不适合药品灭药品灭菌菌物理灭菌法祈通中西 力求精进102.干热空气灭菌法灭菌温度和时间灭菌温度和时间：160-170 120min以以上上170-180 60min以以上上250 45min以以上上应用情况应用情况：耐高温的玻璃制品、金属制耐高温的玻璃制品、金属制品品不允许湿气穿透的油脂类不允许湿气穿透的油脂类(如油性软膏基质如油性软膏基质/注射用油等注射用油等)耐高温的无机化学药耐高温的无机化学药品品不适用于橡胶、塑料及大部
7、分有机药不适用于橡胶、塑料及大部分有机药品品物理灭菌法祈通中西 力求精进11湿热灭菌湿热灭菌法法特点：蒸气潜热大，穿透力强，易使蛋白变性，同等温度下，灭菌效率远高于干热灭菌法。分类：分类：热压灭菌热压灭菌法法流通蒸气灭菌流通蒸气灭菌法法 煮沸灭菌煮沸灭菌法法低温间歇灭菌低温间歇灭菌法法制剂生产过程最常用的灭菌方制剂生产过程最常用的灭菌方法法物理灭菌法祈通中西 力求精进12 应用高压饱和水蒸气杀灭所有细菌增殖体和芽孢应用高压饱和水蒸气杀灭所有细菌增殖体和芽孢。1 1、热压灭菌、热压灭菌法法最可靠的湿热灭菌最可靠的湿热灭菌法法116，67kPa，40min 121，97kPa，30min 126，
8、139kPa，15min耐高温和耐高压蒸气的所耐高温和耐高压蒸气的所有有 药物制剂、玻璃容器、金药物制剂、玻璃容器、金属属 容器、瓷器、橡皮塞、滤容器、瓷器、橡皮塞、滤膜膜 过滤器过滤器等等物理灭菌法祈通中西 力求精进13影响热压灭菌的因影响热压灭菌的因素素微生物耐热、耐压能力：芽孢微生物耐热、耐压能力：芽孢繁殖体繁殖体衰老体衰老体；微生物数量越少，所需灭菌时间越短；抗热性微生物数量越少，所需灭菌时间越短；抗热性能能 越强，灭菌温度越高，所需灭菌时间越长越强，灭菌温度越高，所需灭菌时间越长；饱和蒸汽灭菌效率优于湿饱和蒸汽和过热蒸汽饱和蒸汽灭菌效率优于湿饱和蒸汽和过热蒸汽；为保证药物稳定性，在达
9、到有效灭菌的前提下为保证药物稳定性，在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度、缩短灭菌时间尽可能降低灭菌温度、缩短灭菌时间。物理灭菌法祈通中西 力求精进142 2、流通蒸气灭、流通蒸气灭菌菌采用采用100蒸气蒸气灭菌灭菌30-60min，蒸气压力与大气压相等蒸气压力与大气压相等。不能保证杀灭所有的芽不能保证杀灭所有的芽孢孢制备过程中要尽可能避免污制备过程中要尽可能避免污染染适用：适用：消毒及不耐高消毒及不耐高热热 制剂的灭菌，例如：制剂的灭菌，例如：1-2ml注射注射剂剂容器不密容器不密闭闭物理灭菌法祈通中西 力求精进153 3、煮沸灭菌、煮沸灭菌法法 100水水中煮沸灭菌中煮沸灭菌30-6
10、0min安瓿或其他物安瓿或其他物品品如注射器、注射针头如注射器、注射针头等等灭菌效果灭菌效果差差必要时加入抑菌必要时加入抑菌剂剂物理灭菌法祈通中西 力求精进164 4、低温间歇灭菌、低温间歇灭菌法法60-80，1h反复多反复多次次 适用于不耐高温、热敏感的药品或制适用于不耐高温、热敏感的药品或制剂剂 时间长，工效低，消灭芽孢的效果不够完时间长，工效低，消灭芽孢的效果不够完全全室温，室温，24h加适量抑菌加适量抑菌剂剂物理灭菌法祈通中西 力求精进17(二二)射线灭菌射线灭菌法法1、辐射灭、辐射灭菌菌放射性同位放射性同位素素 60Co、137Cs放射的放射的射射线线特点：不升高产品温度，穿透力强，
11、灭菌效率高；设备贵，有潜在危险性；可能降低一些药物的药效或产生毒性和发热物质适用于热敏物料和制剂的灭适用于热敏物料和制剂的灭菌菌物理灭菌法祈通中西 力求精进182、微波灭菌特点特点：穿透性强，使介质和物料表里一致的加热穿透性强，使介质和物料表里一致的加热；低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期易维护、产品保质期长长适用于液态和固态物料的灭菌，对适用于液态和固态物料的灭菌，对固固 体物体物料有干燥作料有干燥作用用频率为频率为300MHz-300kMHz的微波照射产生的热的微波照射产生的热能能物理灭菌法祈通中西 力求精进19
12、3、紫外线灭、紫外线灭菌菌200-300nm的紫外的紫外线线灭菌力最强的波长为灭菌力最强的波长为254nm适合：适合：照射物表面灭菌、无菌室空气灭菌及蒸照射物表面灭菌、无菌室空气灭菌及蒸馏馏 水灭水灭菌菌不适合：不适合：药液灭菌及固体物料深部的灭药液灭菌及固体物料深部的灭菌菌对人体有害，注意保护皮肤和眼对人体有害，注意保护皮肤和眼睛睛物理灭菌法祈通中西 力求精进20(三三)过滤除菌法过滤除菌法(机械除菌法机械除菌法)原理：利用细菌不能通过原理：利用细菌不能通过致密具孔材料致密具孔材料除去除去微微 生生物物适用：对热不稳定的溶液、气体、水等适用：对热不稳定的溶液、气体、水等。0.22m微孔滤微孔
13、滤膜膜 G6号垂熔号垂熔玻璃滤玻璃滤器器物理灭菌法祈通中西 力求精进21过滤除菌前后均应作滤器的完整性实过滤除菌前后均应作滤器的完整性实验验1、气体灭菌、气体灭菌法法利用化学消毒剂形成的气体杀灭微生物的方利用化学消毒剂形成的气体杀灭微生物的方法法气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、乳乳 酸、过氧乙酸、过氧乙酸酸适用：适用：环境消毒；不耐加热灭菌的医用器具、设备环境消毒；不耐加热灭菌的医用器具、设备及及 设施；粉末注射剂设施；粉末注射剂化学灭菌法祈通中西 力求精进222、药液灭菌法采用杀菌剂溶液进行灭菌杀菌剂溶液杀菌剂溶液：75乙醇，乙醇，1%聚维酮碘溶液聚维
14、酮碘溶液，0.1-0.2新洁尔灭溶新洁尔灭溶液液适用：适用：皮肤；无菌器具和设备的消皮肤；无菌器具和设备的消毒毒并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效效化学灭菌法祈通中西 力求精进23无菌无菌操作法在技术上并非灭菌操作，操作法在技术上并非灭菌操作，是是的一种操作方法的一种操作方法。适用适用：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备海绵剂和创伤制剂的制备。工艺：工艺：无菌分装、无菌冻无菌分装、无菌冻干干无菌操作法祈通中西 力求精进24(1)(1)无菌操作前工无菌操作前工作作 定期应用环氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等对空定期
15、应用环氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等对空气气 进行较彻底的灭菌进行较彻底的灭菌。每天工作前开启紫外线每天工作前开启紫外线1h，中午休息时间也要中午休息时间也要开开0.5-1h。用用3%酚溶液、酚溶液、2%煤酚皂溶液、煤酚皂溶液、0.2%新洁尔灭新洁尔灭溶溶 液或液或75%酒精等用对室内酒精等用对室内的空间、用具的空间、用具(桌椅桌椅等等)、地面、墙壁等喷洒或擦试地面、墙壁等喷洒或擦试。其它用具：尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌其它用具：尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。无菌操作前对所用的一无菌操作前对所用的一切切 用具、材料以及环境均用具、材料以及环境均须须 应用灭菌法灭应用灭菌法灭菌菌祈通中西
16、 力求精进25(2)(2)无菌操无菌操作作操作人员进入之前要洗澡，并换上已经操作人员进入之前要洗澡，并换上已经灭灭 菌的工菌的工作服和清洁的鞋子，不使头发、作服和清洁的鞋子，不使头发、衣衣 服等露出来，服等露出来，以免造成污染机会以免造成污染机会。安瓿要150-180/2-3h干热灭菌；橡皮塞要121/1h热压灭菌；有关器具、机器 都要经过灭菌。用无菌操作法制备的注射剂，大多要加入抑菌剂。小量无菌制剂的制备，也可在中进行。祈通中西 力求精进26水平层流洁净水平层流洁净台台祈通中西 力求精进27垂直层流洁净垂直层流洁净台台（四）灭菌参数与灭菌验（四）灭菌参数与灭菌验证证1.灭菌参灭菌参数数D值：
17、在一定温度下，杀灭值：在一定温度下，杀灭90%微生物（微生物（或或 残存率为残存率为10%）所需的所需的灭菌时间灭菌时间。2.303lg N0 lg Ntktk祈通中西 力求精进28D t 2.303 lg100 lg10祈通中西 力求精进29不同微生物的不同微生物的D值值灭菌方灭菌方法法微生微生物物温温 度度介质或样介质或样品品D值值(min)蒸气灭蒸气灭菌菌嗜热脂肪芽嗜热脂肪芽孢孢 杆杆菌菌1055葡萄葡萄糖糖水溶水溶液液87.8蒸气灭蒸气灭菌菌嗜热脂肪芽嗜热脂肪芽孢孢 杆杆菌菌1215葡萄葡萄糖糖水溶水溶液液2.4蒸气灭蒸气灭菌菌嗜热脂肪芽嗜热脂肪芽孢孢 杆杆菌菌121注射用注射用水水3
18、.0蒸气灭蒸气灭菌菌产芽胞梭状产芽胞梭状芽芽 孢杆孢杆菌菌1055葡萄葡萄糖糖水溶水溶液液1.3lg D2 lg D1T TZ 21反映微生物对温度的敏感程反映微生物对温度的敏感程度度Z值：降低一个值：降低一个lgD值需要值需要升高的温度升高的温度，即灭菌，即灭菌时时 间减少到原来的间减少到原来的1/10所需所需升高的温度升高的温度，或在相同，或在相同灭灭 菌时间内，杀灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需的微生物所需提高的温度提高的温度。ZT 2 T1D 2D 1 10祈通中西 力求精进30F值：在一定灭菌温度（值：在一定灭菌温度（T）下给定的）下给定的Z值所值所产产 生的灭菌效果与在参比温度生
19、的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的）下给定的Z 值所产生的灭菌效果相同时值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间所相当的时间。常常 用于用于干热灭菌干热灭菌，单位，单位：min。Z祈通中西 力求精进31T T0F t10t：测定温度的时间间：测定温度的时间间隔隔T：每个时间点测定的温：每个时间点测定的温度度F0值：在一定灭菌温度（值：在一定灭菌温度（T）、）、Z值为值为10所所产产 生的灭菌效果与生的灭菌效果与121、Z值为值为10所产生所产生的的 灭菌效果相同时灭菌效果相同时所相当的时间所相当的时间。仅用于热压仅用于热压灭灭 菌菌，单位，单位：min。10祈通中西 力求精进32T 121F0
20、 t10祈通中西 力求精进332.灭菌验灭菌验证证通过生物指示剂（一类特殊的活微生物制品通过生物指示剂（一类特殊的活微生物制品）的被杀灭程度来评价灭菌效果的被杀灭程度来评价灭菌效果。生物指示剂应选用合适的包装材料不至于生物指示剂应选用合适的包装材料不至于污污 染，而且保证灭菌剂的穿透染，而且保证灭菌剂的穿透。湿热灭菌湿热灭菌-嗜热脂肪芽孢杆菌孢嗜热脂肪芽孢杆菌孢子子环氧乙烷灭菌、干热灭菌环氧乙烷灭菌、干热灭菌-枯草芽孢杆菌孢枯草芽孢杆菌孢子子 辐辐射灭菌射灭菌-短小芽孢杆菌孢短小芽孢杆菌孢子子过滤灭菌过滤灭菌-缺陷假单胞菌、粘质沙雷缺陷假单胞菌、粘质沙雷菌菌祈通中西 力求精进34三、空气净化技
21、术空气净化空气净化系指以创造洁净空气为目的的空系指以创造洁净空气为目的的空气气 调节措施调节措施。分为工业净化和生物净分为工业净化和生物净化化空气净化技术空气净化技术系指为达到某种净化要求所系指为达到某种净化要求所采采 用的净化方法用的净化方法。（一）空气净化标（一）空气净化标准准1.含尘浓含尘浓度度 是指单位体积空气中所含粉尘的个是指单位体积空气中所含粉尘的个数数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2.净化方净化方法法一般净一般净化化中等净中等净化化超净净超净净化化主要指主要指标标采用的技采用的技术术温度、湿温度、湿度度温度、湿度，对含尘温度、湿度，对含尘量量
22、和尘埃粒子有一般要和尘埃粒子有一般要求求温度、湿度，对含尘温度、湿度，对含尘量量 和尘埃粒子有严格要和尘埃粒子有严格要求求初效过初效过滤滤初、中初、中效效 二级过二级过滤滤初、中、高初、中、高效效 三级过三级过滤滤祈通中西 力求精进35363.洁净室的净化度标洁净室的净化度标准准洁净度级洁净度级别别 尘粒数（粒尘粒数（粒/L）0.5m尘粒数（粒尘粒数（粒/英尺英尺3）落菌落菌数数100 3.5 100110 000 350 10 0003100 000 3 500 100 00010100 000 35 000 1 000 000/我国洁净室要求我国洁净室要求：室温室温1826，相对湿度，相对
23、湿度40%60%；相邻级别洁净室之间需保持正压相邻级别洁净室之间需保持正压。祈通中西 力求精进37（二）空气净化技（二）空气净化技术术空气过滤空气过滤法法1.过滤方式过滤方式：1 1表面过滤：大于过滤介质微孔的粒子截留在表面过滤：大于过滤介质微孔的粒子截留在介介 质质表面表面。例如：微孔滤膜例如：微孔滤膜等等2 2深层过滤：小于过滤介质微孔的粒子吸附在深层过滤：小于过滤介质微孔的粒子吸附在介介 质质内部内部。例如：纤维、粒状活性炭例如：纤维、粒状活性炭等等2.过滤机理过滤机理：1 1拦截作用：表面过拦截作用：表面过滤滤2 2吸附作用：深层过吸附作用：深层过滤滤3.影响因素影响因素：粒径、过滤风
24、速、介质纤维直径和密实性、附尘粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。祈通中西 力求精进38空气过滤器的种空气过滤器的种类类板式过滤器（初效）、契式过滤器（中效）板式过滤器（初效）、契式过滤器（中效）、袋式过滤器（中效）袋式过滤器（中效）、折叠式过滤器（高效）折叠式过滤器（高效）。空气过滤器空气过滤器：祈通中西 力求精进39祈通中西 力求精进40空气过滤器的特空气过滤器的特性性1 1过滤效率：过滤前后空气含尘量差值除以过滤效率：过滤前后空气含尘量差值除以过过 滤滤前空气的含尘量前空气的含尘量。评价过滤器除尘能力的大小，过滤效率越高评价过滤器除尘能力的大小，过滤效率越高，除尘能力越大除尘能力
25、越大。2 2穿透率和净化系穿透率和净化系数数穿透率：空气过滤后和过滤前的含尘浓度穿透率：空气过滤后和过滤前的含尘浓度比比 净化系数：空气在过滤前后含尘浓度之净化系数：空气在过滤前后含尘浓度之比比3 3容尘量：过滤器允许积尘的最大容尘量：过滤器允许积尘的最大量量祈通中西 力求精进41（三）（三）洁净生产洁净生产区区制药企业一般将厂房划分为四个区制药企业一般将厂房划分为四个区：生产区：无洁净度要生产区：无洁净度要求求 控制区控制区：C级级洁净区：洁净区：B B级级 无菌区：无菌区：A级级祈通中西 力求精进42水针剂车间设水针剂车间设计计祈通中西 力求精进43粉针剂车间设粉针剂车间设计计祈通中西 力
26、求精进44输液剂的车间设输液剂的车间设计计祈通中西 力求精进45第二第二节节 注射剂注射剂(injections)一、概一、概述述(一一)定定义义系指药物制成的供注入体内的系指药物制成的供注入体内的灭灭菌菌溶液、乳浊溶液、乳浊液液 和混悬液，及供临和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的用前配成溶液或混悬液的无菌无菌粉粉 末或浓缩液末或浓缩液。溶液型注射剂溶液型注射剂：水溶液或油溶水溶液或油溶液液乳剂型注射剂：水不溶性液体药乳剂型注射剂：水不溶性液体药物物（静脉营养脂肪乳（静脉营养脂肪乳）混悬型注射剂：水难溶性药物混悬型注射剂：水难溶性药物/延长药效的药物延长药效的药物；注射用无菌粉末：水不稳定
27、的药物注射用无菌粉末：水不稳定的药物。仅供肌仅供肌注注祈通中西 力求精进46粉针剂示意粉针剂示意图图安瓿注射剂示意安瓿注射剂示意图图祈通中西 力求精进47注射部注射部位位注射体注射体积积溶液类溶液类型型用用途途举举例例静脉注静脉注射射iv直接进入直接进入静静 脉脉静脉推注静脉推注5-50ml、静、静脉脉 滴注可多滴注可多至至 数千数千ml水溶液水溶液或或 乳剂乳剂1um 油溶液油溶液和和 混悬液混悬液不不 能用于能用于静静 脉注脉注射射用于抢危用于抢危重重 病人，补病人，补充充 体液和供体液和供营营 养用。药养用。药效效 最最快快皮内注射皮内注射id表皮和真表皮和真皮皮 之之间间注射体积注射体
28、积在在0.2ml以以下下通常是通常是水水 溶溶液液用于过敏用于过敏性性 试验或疾试验或疾病病 诊诊断断青霉素皮青霉素皮试试 液、头孢液、头孢匹匹 胺皮试胺皮试液液皮下注皮下注射射 sc真皮和肌真皮和肌肉肉 之之间间通常通常为为1-2ml通常是通常是水水 溶溶液液肌内注射肌内注射im注入肌肉注入肌肉内内通常小通常小于于5ml均均可可脊椎腔注脊椎腔注射射脊椎四周脊椎四周蜘蜘 蛛膜下腔蛛膜下腔内内10ml以以下下通常是通常是水水 溶溶液液动脉内注动脉内注射射动脉末动脉末端端同静同静注注造造影影 栓栓塞塞动脉造影动脉造影剂剂 动脉栓塞动脉栓塞剂剂(二二)、给药途、给药途径径其他：心内注射、穴其他：心内
29、注射、穴位注射、鞘内注射、位注射、鞘内注射、滑滑 膜腔内注射和关节腔内注射膜腔内注射和关节腔内注射(封闭针封闭针)。祈通中西 力求精进49(三三)注射剂的特注射剂的特点点注射剂的优点注射剂的优点：药效迅速、作用可药效迅速、作用可靠靠 适用于不宜口服的药适用于不宜口服的药物物 适用于不能口服的病适用于不能口服的病人人 可以产生局部定位作可以产生局部定位作用用注射剂的缺点注射剂的缺点：使用不便且注射疼使用不便且注射疼痛痛 制造过程复杂、成本制造过程复杂、成本高高祈通中西 力求精进50（四）注射剂的质量要（四）注射剂的质量要求求1.1.无无菌菌2.2.无热无热原原3.3.澄明澄明度度4.4.安全安全
30、性性5.5.渗透渗透压压6.pH7.7.稳定稳定性性8.8.降压物降压物质质祈通中西 力求精进51(1)无无菌菌，必，必须须注射剂成品注射剂成品中中达到药典无菌检查的要求达到药典无菌检查的要求。(2)(2)无热无热原原无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用大量的无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原原 检查，合格后方能使用检查，合格后方能使用。(3)(3)澄明澄明度度注射溶液要在规定条件下检查注射溶液要在规定条件下检查，。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对对
31、澄明度的要求更严澄明度的要求更严。祈通中西 力求精进52，。(4)安全性注射剂特别是非水溶剂及一些附加剂。(5)渗透压注射剂。供静脉注射的(6)pH值注射剂的，血液pH7.4，注射剂一般控制在49的范围内。祈通中西 力求精进53祈通中西 力求精进54(7)稳定稳定性性注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确确 保产品在贮存期内安全有效保产品在贮存期内安全有效。(8)降压物降压物质质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质质 必须符合规定，以保证用药安全必须符合规定，以保证用药安全。祈通中西 力求精进55二、注射
32、剂的处方组二、注射剂的处方组分分(一一)注射用原注射用原料料(二二)注射用溶注射用溶剂剂(三三)注射剂主要附加注射剂主要附加剂剂(四四)注射剂等渗与等张调注射剂等渗与等张调节节祈通中西 力求精进56必须采用注射用原料、必须符合药典或国家必须采用注射用原料、必须符合药典或国家药药 品质量标准品质量标准。为防止不同批号间的质量差异，正式生产之为防止不同批号间的质量差异，正式生产之前前 需做小样试制，各项检验合格后可大批生产需做小样试制，各项检验合格后可大批生产。(一一)注射用原注射用原料料(二二)注射用溶注射用溶剂剂 注射用注射用水水原水去除离子后供药用的原水去除离子后供药用的水水纯水经蒸馏后得到
33、的纯水经蒸馏后得到的水水注射用水经灭菌后得注射用水经灭菌后得到到祈通中西 力求精进57配置普通药剂或实验用水，不得配置注射剂配置普通药剂或实验用水，不得配置注射剂；注射容器初步清注射容器初步清洗洗配置注射剂的溶剂；注射容器的最后清配置注射剂的溶剂；注射容器的最后清洗洗配置注射用无菌粉末；注射液的稀配置注射用无菌粉末；注射液的稀释释1、纯化、纯化水水2、注射用、注射用水水3、灭菌注射用、灭菌注射用水水注射用注射用油油最适合的注射最适合的注射用用 油，最稳油，最稳定定1、植物、植物油油、麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、蓖麻油、桃仁油棉籽油、蓖麻油、桃仁
34、油等等2、油酸乙酯、油酸乙酯(aethylis oleas)3、苯甲酸苄酯、苯甲酸苄酯(ascabin)油性注射剂只能供肌内注油性注射剂只能供肌内注射射祈通中西 力求精进58其他注射用非水溶其他注射用非水溶剂剂乙乙醇醇 甘甘油油 丙二丙二醇醇聚乙二聚乙二醇醇 PEG300,PEG400二甲基乙酰二甲基乙酰胺胺祈通中西 力求精进59祈通中西 力求精进60附加剂在注射液中的主要作用附加剂在注射液中的主要作用：1 1增加药物的理化稳定增加药物的理化稳定性性2 2增加主药的溶解增加主药的溶解度度3 3抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更更 要注要注意意4 4减轻疼痛或
35、对组织的刺激性减轻疼痛或对组织的刺激性。(三三)注射剂的主要附加注射剂的主要附加剂剂注射剂常用附加剂主要有注射剂常用附加剂主要有：pH调节调节剂剂 等渗调节等渗调节剂剂 增溶增溶剂剂局麻局麻剂剂 抑菌抑菌剂剂 抗氧剂抗氧剂等等祈通中西 力求精进61注射剂常用的注射剂常用的pH值调节值调节剂剂pH值调节值调节剂剂祈通中西 力求精进62浓度范围（浓度范围（）缓冲剂缓冲剂：乳乳酸酸醋酸，醋酸醋酸，醋酸钠钠酒石酸，酒石酸酒石酸，酒石酸钠钠 枸橼枸橼酸，枸橼酸酸，枸橼酸钠钠 碳酸氢钠，碳酸氢钠，碳酸碳酸钠钠磷酸氢二钠，磷酸二氢磷酸氢二钠，磷酸二氢钠钠 酸和碱酸和碱：盐盐酸酸氢氧化氢氧化钠钠0.10.22
36、，0.80.65，1.20.5，4.00.005，0.061.7，0.71适适量量 适适量量祈通中西 力求精进63注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体体类类 别别名名 称称常用浓度常用浓度（）（）应用范应用范围围抗氧抗氧剂剂金属螯合金属螯合剂剂亚硫酸亚硫酸钠钠 焦亚硫酸焦亚硫酸钠钠 亚硫酸氢亚硫酸氢钠钠 硫代硫酸硫代硫酸钠钠 维生素维生素C BHT、BHA依地酸二依地酸二钠钠 依地酸钙依地酸钙钠钠0.10.20.10.20.10.20.10.020.50.010.050.010.050.010.05适合于偏碱性药适合于偏碱性药液液 适合于偏酸性药适合于
37、偏酸性药液液 适合于偏酸性药适合于偏酸性药液液 适合于偏碱性药适合于偏碱性药液液 适合于偏酸性药适合于偏酸性药液液 适合于油性药适合于油性药液液惰性气惰性气体体氮氮气气二氧化二氧化碳碳注射剂常用的等渗调节剂注射剂常用的等渗调节剂：常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖糖渗透压调整方法和计渗透压调整方法和计算算：冰点降低数据冰点降低数据法法氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量法法祈通中西 力求精进64注射剂常用的局部止痛注射剂常用的局部止痛剂剂类类型型常用局部止痛常用局部止痛剂剂常用浓度常用浓度（）（）醇醇类类局麻局麻药药苯甲苯甲醇醇三氯叔丁三氯叔丁醇醇 盐酸盐酸普鲁卡普鲁卡因因
38、 利多卡利多卡因因120.30.510.51祈通中西 力求精进65注射剂常用的抑菌注射剂常用的抑菌剂剂类类型型常用抑菌常用抑菌剂剂常用浓度常用浓度（）（）应用范应用范围围酚酚类类苯苯酚酚0.51.0适合于偏酸性药适合于偏酸性药液液甲甲酚酚0.250.3适合于偏酸性药适合于偏酸性药液液醇醇类类苯甲苯甲醇醇1.02.0三氯叔丁三氯叔丁醇醇0.250.5适合于偏酸性药适合于偏酸性药液液羟苯酯羟苯酯类类羟苯甲羟苯甲酯酯0.010.015适合于偏酸性药适合于偏酸性药液液羟苯乙羟苯乙酯酯0.010.015适合于偏酸性药适合于偏酸性药液液羟苯丁羟苯丁酯酯0.010.015适合于偏酸性药适合于偏酸性药液液祈通
39、中西 力求精进66祈通中西 力求精进67等渗溶液等渗溶液（isoosmotic solution）：）：与血浆渗与血浆渗透透 压相等的溶液，属于压相等的溶液，属于物理化学物理化学的概的概念念等张溶液等张溶液（isototlic solution）：）：渗透压与红渗透压与红细细 胞膜张力相等的溶液，属于胞膜张力相等的溶液，属于生物学生物学概念概念。（四）注射剂的等渗与等张调（四）注射剂的等渗与等张调节节祈通中西 力求精进渗透压渗透压：两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜（溶剂：两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜（溶剂分分 子可以通过，而溶质分子不能通过）隔开，溶剂从低浓度子可以通过，而溶质分子不能
40、通过）隔开，溶剂从低浓度一一 侧向高浓度一侧转移，此动力即为渗透压侧向高浓度一侧转移，此动力即为渗透压。溶液中质点数相等者为等渗溶液中质点数相等者为等渗。68 渗透压的测定与调节渗透压的测定与调节 注入机体内的溶液一般要求等渗，否则注入机体内的溶液一般要求等渗，否则易易 产生刺激性或溶血产生刺激性或溶血。肌内注射可耐受肌内注射可耐受0.45%2.7%的的NaCl溶溶液液静脉注射静脉注射：0.45%溶血（红细胞破裂溶血（红细胞破裂）高渗，红细胞萎高渗，红细胞萎缩缩低渗：大量注入，轻者头胀，胸闷，重者可低渗：大量注入，轻者头胀，胸闷，重者可发发 生麻木、寒战、高热，尿血红蛋白生麻木、寒战、高热，尿
41、血红蛋白。高渗：刺激高渗：刺激感感祈通中西 力求精进69 渗透压调节方法：渗透压调节方法：冰点降低数据冰点降低数据法法 氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量法法祈通中西 力求精进70 冰点降低数据冰点降低数据法法W=(0.52-a)/bW:配成等渗溶液所需加入配成等渗溶液所需加入等渗调节剂等渗调节剂的量的量(%，g/ml)a:药物溶液的冰点下降度数药物溶液的冰点下降度数（P71 表表3-5）b:用以调节的等渗剂用以调节的等渗剂1%(g/ml)溶液的冰点下降度溶液的冰点下降度数数通常为氯通常为氯化化 钠及葡萄钠及葡萄糖糖血浆冰点血浆冰点值值祈通中西 力求精进71任何溶液其冰点降低到任何溶液其冰点降低到-
42、0.52，即与血浆等即与血浆等渗渗例例：（1）1%氯化钠的冰点下降度为氯化钠的冰点下降度为0.58%，血浆，血浆的的 冰点下降度为冰点下降度为0.52%，求等渗氯化钠的浓度求等渗氯化钠的浓度。W 0.52 a 0.52 0 0.9%b0.58（2）配制）配制2%盐酸普鲁卡因溶液盐酸普鲁卡因溶液100ml，用用氯氯 化钠调节等渗，求所需加入氯化钠的加入量化钠调节等渗，求所需加入氯化钠的加入量。W 0.52 0.12 2 0.48%0.58祈通中西 力求精进72祈通中西 力求精进73 氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量法法与与1g药物呈等渗的氯化钠质量药物呈等渗的氯化钠质量（P71 表表3-5）1 1配
43、制配制1000ml葡萄糖等渗溶液，需加无水葡萄糖等渗溶液，需加无水葡葡 萄萄糖多少克。糖多少克。（0.9%氯化钠为等渗溶液氯化钠为等渗溶液）W=(0.9/0.18)1000/100=50g2 2配制配制2%盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱200ml，欲使其等渗，欲使其等渗，需需加入多少克氯化钠或无水葡萄糖加入多少克氯化钠或无水葡萄糖。WNaCl=（0.9-0.282）200/100=0.68g W葡葡萄糖萄糖=0.68/0.18=3.78g祈通中西 力求精进74下列处方欲制成等渗溶液需加下列处方欲制成等渗溶液需加NaCl多少克（分别采用冰多少克（分别采用冰点点 降低数据法和氯化钠等渗当量法计算降低数据法和
44、氯化钠等渗当量法计算）？）？1.0g4.5g适适量量加至加至200ml硫酸阿托硫酸阿托品品 盐酸吗盐酸吗啡啡 NaCl注射用注射用水水 已知已知：1%(g/ml)下列水溶液的冰点下降值如下下列水溶液的冰点下降值如下：硫酸阿托品硫酸阿托品：0.08,盐酸吗啡盐酸吗啡：0.086，NaCl:0.581g药物氯化钠等渗当量药物氯化钠等渗当量：硫酸阿托品：硫酸阿托品：0.1g，盐酸吗啡：，盐酸吗啡：0.15g0.988g1.025g祈通中西 力求精进75 等张调节等张调节 红细胞对大多数药物水溶液可视为理想的半红细胞对大多数药物水溶液可视为理想的半透透 膜，但对于膜，但对于盐酸普鲁卡因、甘油、丙二醇盐
45、酸普鲁卡因、甘油、丙二醇等药等药物物 来说并非理想的半透膜，即使配置的溶液为等来说并非理想的半透膜，即使配置的溶液为等渗渗 溶液还是会发生不同的溶血现象溶液还是会发生不同的溶血现象。等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。新产品的试制中，即使溶液等渗，为安全起见新产品的试制中，即使溶液等渗，为安全起见，应进行溶血试验，必要时调节成等张溶液应进行溶血试验，必要时调节成等张溶液。可用可用溶血法溶血法测定药物的等张浓测定药物的等张浓度度在新产品试制中，为了用药安全，应进行溶血试验在新产品试制中，为了用药安全，应进行溶血试验。（一）注射剂的工艺流程（一）注射剂的工
46、艺流程图图注射剂的一般生产过程包括：注射剂的一般生产过程包括：原辅料和容器的原辅料和容器的前前 处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检检 查、包装等步骤查、包装等步骤。祈通中西 力求精进76三三、注射剂的制注射剂的制备备祈通中西 力求精进总流程由总流程由制水、制水、安安瓿瓿 前处理、配料前处理、配料及及成品成品 四个部分组成四个部分组成，其中其中 环境区域划环境区域划分分为为控制控制 区与洁净区区与洁净区。77（二）注射用水的质量要求及制（二）注射用水的质量要求及制备备1、注射用水的质量要、注射用水的质量要求求氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸氯化物、硫酸盐
47、、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二盐、亚硝酸盐、二氧氧 化碳、易氧化物、不挥发物、重金属应符合规定化碳、易氧化物、不挥发物、重金属应符合规定；pH：5.0-7.0氨含量不超过氨含量不超过0.00002%热原应符合规热原应符合规定定制备后制备后12h内使内使用用祈通中西 力求精进782、注射用水的制备过、注射用水的制备过程程自来自来水水砂滤砂滤器器活性活性碳碳 过滤过滤器器细过滤细过滤器器电渗析装电渗析装置置 反渗透装反渗透装置置阳离子树脂阳离子树脂床床脱气脱气塔塔阴离子树脂阴离子树脂床床混合树脂混合树脂床床多效蒸馏水机或气压式蒸馏水多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机机热贮水器（热贮水器（80度度）注射用注
48、射用水水原水处原水处理理蒸馏法制蒸馏法制备备祈通中西 力求精进79离子交换离子交换法法原水处原水处理理常用交换树脂：阳离子树脂床、阴离子树脂床常用交换树脂：阳离子树脂床、阴离子树脂床、混合树脂床串混合树脂床串联联阳离子交换树脂阳离子交换树脂：祈通中西 力求精进80氢型氢型：RSO-H+3钠型（稳定）：钠型（稳定）：Na+阴离子交换树脂阴离子交换树脂：氢氧型氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：氯型（稳定）：Cl-钠型和氯型便于保存，需用酸碱转化为氢型和羟型钠型和氯型便于保存，需用酸碱转化为氢型和羟型后后 才能使用才能使用。祈通中西 力求精进81祈通中西 力求精进82处理原水的流程处理原
49、水的流程：阳床阳床 脱气塔脱气塔（CO2）阴床阴床混合混合床床新树脂：新树脂：处理、转型（用酸碱转化为氢型和羟型处理、转型（用酸碱转化为氢型和羟型）旧树脂旧树脂（老化）：再生（老化）：再生-强酸、强酸、碱碱祈通中西 力求精进83优点：可以去除绝大部分阴阳离子，对细菌和热原可以去除绝大部分阴阳离子，对细菌和热原有有 一定的去除作用一定的去除作用；化学纯度高化学纯度高；设备简单设备简单；耗能小，成本低耗能小，成本低。混合树脂床串混合树脂床串联联祈通中西 力求精进84祈通中西 力求精进85电渗析法原理电渗析法原理图图Na+Na+K+K+Ca2+Ca2+Mg2+Mg2+SO 2-44SO 2-SO 2
50、-444HCO3 HCO3 HCO3 HCO3 HCO3阴阴 极极 室室阳阳 极极 室室阴阴极极阳阳极极12345Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-SO 2-SO 2-依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透透 过而设过而设计计极极水水淡淡水水 浓浓水水-+-+-+Na+Na+Na+K+K+K+Ca2+Ca2+Ca2+Mg2+Mg2+Mg2+电渗析电渗析法法原水处原水处理理祈通中西 力求精进86电渗析装电渗析装置置电渗析法成本更低，但化学纯度不如离子交换电渗析法成本更低，但化学纯度不如离子交换法法祈通中西 力求精进87反渗透法反渗透法：渗透是半透膜
