1、二、病例对照研究二、病例对照研究Case control studyCase control study 以确诊以确诊患患某种特定疾病的病人作为病例某种特定疾病的病人作为病例 以以不患不患该病但具有可比性的个体作为对照该病但具有可比性的个体作为对照 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往 危险因素暴露史危险因素暴露史 测量并比较两组各因素的测量并比较两组各因素的暴露比例暴露比例，经统计学，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联一、基本原理一、基本原理时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图5-
2、1 病例对照研究示意图（Greenberg 2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象二、研究示意图二、研究示意图 研究研究ADRADR时，将研究对象按时，将研究对象按ADRADR的有无分成的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小程度大小.范例范例v孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形v早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症v经期使用月经棉与中毒性休克综合症经期使用月经棉与中毒
3、性休克综合症v口服避孕药与心肌梗塞口服避孕药与心肌梗塞v母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌 三、病例与对照的选择三、病例与对照的选择 对照的选择是整个研究的关键之一对照的选择是整个研究的关键之一 研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。选择是否合理。病例与对照选择的病例与对照选择的基本原则基本原则：代表性代表性可比性可比性 原则原则 代表性代表性：候选对象必须来自于产生病例的总：候选对象必须来自于产生病例的总体（产生病例的源人群），意味着对照一旦发体（产生病例的源人群），意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为
4、病例组的研究对象。生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。可比性可比性：指除研究因素（暴露因素）以外，：指除研究因素（暴露因素）以外，其他有关因素如年龄、性别等在病例组与对照其他有关因素如年龄、性别等在病例组与对照组间的分布应一致。避免选择性偏倚。组间的分布应一致。避免选择性偏倚。（一）病例的选择（一）病例的选择v 病例的定义病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定明确限定v 病例的选择病例的选择现患病例对现患病例对AD
5、RADR研究可能更适用研究可能更适用随着随着ADRADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现现v 病例的来源病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得（二）对照的选择（二）对照的选择v对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群同的人群vADRADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药研究中对照不应当有可能
6、使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和物的疾病。如研究水杨酸制剂和ReyeReye综合症的综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童风湿性疾病而入院的儿童对照与病例比较的方法对照与病例比较的方法 成组比较法成组比较法（group comparisongroup comparison）：目：目的是广泛探索某种疾病的危险因素。的是广泛探索某种疾病的危险因素。匹配法匹配法（matching）研究罕见病或能获研究罕见病或能获得的合格病例数很少。得的合格病例数很少。匹配法注意事项匹配法注意事项 慎重选择匹配因素（混杂因素），研究慎
7、重选择匹配因素（混杂因素），研究因素（可疑病因，中间变量）不能作为匹因素（可疑病因，中间变量）不能作为匹配因素。配因素。配比变量：年龄、性别、民族等。配比变量：年龄、性别、民族等。比例一般为比例一般为1:11:1，最多不超过，最多不超过1:4 1:4。避免避免 “匹配过度（匹配过度（overmatching）”低估联系强低估联系强度。度。匹配的目的匹配的目的 提高研究效率提高研究效率 控制混杂因素的作用控制混杂因素的作用对照的来源对照的来源 研究的总体人群或抽样人群研究的总体人群或抽样人群 医院中患有其它疾病的病人医院中患有其它疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等亲属、邻居、同事、同学等四四
8、资料的整理与分析资料的整理与分析 均衡性检验均衡性检验 成组比较法资料的分析成组比较法资料的分析 1:11:1配对资料的分析配对资料的分析 一一 均衡性检验均衡性检验检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性。性。两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关。率差异与发病有关。均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验。必要时作显著性检验。二二 成组比较法（非配比）资料的分析成组比较法（非配比）资料的分析 2 2检验检验是检验研究因
9、素与疾病之间有否统计学联系？是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？可用传统的四格表公式可用传统的四格表公式 也可用也可用antel-Haenszelantel-Haenszel(M-H)(M-H)方法（略）方法（略）计算计算OROR值值及可信区间及可信区间 研究因素与疾病之间联系强度研究因素与疾病之间联系强度 非配比病例与对照研究资料整理表非配比病例与对照研究资料整理表56.56369517451435886126208243309nnmmNbc)-(ad2212122本例本例2=55.53.84,故：故：子宫内膜癌和对照组的暴露率的差异有统计学意义。子宫内膜癌和对照组的暴露率的差异有统计学
10、意义。2检验检验注意：注意：四格表四格表2 2检验的检验的2 2界值在界值在=0.05=0.05水平是水平是3.843.84。若若2 23.843.84，p0.05p0.05，则两组率的差异有统计学意义，则两组率的差异有统计学意义;若若2 23.840.05p0.05，则两组率的差异无统计学意义。，则两组率的差异无统计学意义。比值比比值比(OR)(OR)计算与可信限的估计及意义计算与可信限的估计及意义 病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值组中暴露人数与非暴露人数的比值 bcadOR）（2/96.11OROROR值的值
11、的95%95%可信区间可信区间OROR值：比值比（优势比）病例组和对照组两组暴露比值：比值比（优势比）病例组和对照组两组暴露比值之比。值之比。反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。者高的程度。1 1、当、当OR=1OR=1时，表示暴露因素与疾病之间无联系。时，表示暴露因素与疾病之间无联系。2 2、当、当OROR1 1时，表示暴露因素与疾病之间存在时，表示暴露因素与疾病之间存在“正正”的暴露与疾病联系，暴露因素是一种危险因素，或的暴露与疾病联系，暴露因素是一种危险因素，或有害因素。疾病与暴露联系愈密切，比值比的数值有害因素。疾病与暴露联系愈密切，比值
12、比的数值愈大。愈大。3 3、当、当OROR1 1时，说明存在时，说明存在“负负”的暴露与疾病联系，的暴露与疾病联系，暴露因素是一种保护性因素，或有益因素。暴露因素是一种保护性因素，或有益因素。bcadOR87.2126208243309OR)78.3,18.2(2/96.11）（OR 结果表明结果表明过去暴露雌激素以后发生子宫内膜癌的危险过去暴露雌激素以后发生子宫内膜癌的危险性是不暴露的性是不暴露的2.872.87倍，倍，95%95%的可信范围是在的可信范围是在2.182.183.783.78之之间间反应停与短肢畸形的病例对照研究反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停服用反应停 病例组母亲病
13、例组母亲 对照组母亲对照组母亲 有有 12（a）2（b）无无 38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）94.619050126144013828812nnmmNbc)-(ad2212122OR=13.9P0.05,病例组和对照组的暴露率差异有统计学意义。病例组和对照组的暴露率差异有统计学意义。服用反应停发生短肢畸形的危险性是不服用反应停的服用反应停发生短肢畸形的危险性是不服用反应停的13.913.9倍。倍。口服避孕药（口服避孕药（OCOC）与心肌梗塞（）与心肌梗塞（MIMI）关系的病例对照研究结果）关系的病例对照研究结果病例病例(MI)(MI)对照对照 合计合计 服服OCOC 3939
14、 2424 6363 未服未服OCOC 114114 154154 268268 合计合计 153153 178178 331331 OR=2.20 ORMH=2.79 三三 1:1 1:1配对资料的分析配对资料的分析 匹配资料是由病例与对照结合成匹配资料是由病例与对照结合成对子对子，分，分析结果时不应把对子拆开分析析结果时不应把对子拆开分析 先将资料列成四格表的格式先将资料列成四格表的格式 注意表内的数字注意表内的数字a a、b b、c c、d d是病例与对照是病例与对照配成对的对子数配成对的对子数cbcb22)1(bcOR OROR值的值的95%95%可信区间可信区间）（2/96.11OR
15、 外源性雌激素和妇女患子宫内膜癌的关系研究外源性雌激素和妇女患子宫内膜癌的关系研究.2 2=19.53,OR=9.67=19.53,OR=9.67表明暴露雌激素患子宫内膜癌的危险性是不暴露者的表明暴露雌激素患子宫内膜癌的危险性是不暴露者的9.679.67倍倍OR95%OR95%可信区间可信区间:3.53-26.48:3.53-26.48提示提示:外源性雌激素和妇女患子宫内膜癌有联系外源性雌激素和妇女患子宫内膜癌有联系,且联系强度且联系强度较大较大,为进一步病因关系的研究提供了线索为进一步病因关系的研究提供了线索.五五 常见偏倚及其控制常见偏倚及其控制病例对照研究中常见的偏倚病例对照研究中常见的
16、偏倚:1.1.选择偏倚选择偏倚 (selection bias)(selection bias)2.2.信息偏倚信息偏倚 (information bias)(information bias)3.3.混杂偏倚混杂偏倚 (confounding bias)(confounding bias)选择偏倚选择偏倚 (selection bias)(selection bias)由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。这种偏倚常发生特征上存在差异而引起的误差。这种偏倚常发生在设计阶段。在设计阶段。信息偏倚信息偏倚 (informa
17、tion bias)(information bias)在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差。法有缺陷造成的系统误差。混杂偏倚混杂偏倚 (confounding bias)(confounding bias)研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系。露因素与疾病的联系。选择偏倚选择偏倚(Select
18、ion Bias)指由于入选的研究对象与未入选的研究对象在某指由于入选的研究对象与未入选的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。这种偏倚常发些特征上存在差异而引起的误差。这种偏倚常发生在生在设计阶段设计阶段。1 1、入院率偏倚、入院率偏倚 概念概念 当利用医院病人作为病例和对照时，对照是医当利用医院病人作为病例和对照时，对照是医院的某一部分病人不是全体目标人群的一个随机样院的某一部分病人不是全体目标人群的一个随机样本，病例只是该医院或某些医院的特定病例不是全本，病例只是该医院或某些医院的特定病例不是全体病人的随机样本，所以难免产生偏倚，特别是因体病人的随机样本，所以难免产生偏倚，特别是因为
19、各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异特征上的系统差异 控制控制 合理地选择病例与对照合理地选择病例与对照 ;从总体人群中选择所从总体人群中选择所有或绝大多数符合诊断标准的病例有或绝大多数符合诊断标准的病例 ;从各医院中选从各医院中选取病例，从多病种中选择对照取病例，从多病种中选择对照 2 2、现患病例、现患病例-新发病例偏倚新发病例偏倚 概念概念 如果调查对象选自现患病例，即存活病例，如果调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只与存活有关，而未必与该病
20、的发病有关，从而高与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用；估了某些暴露因素的病因作用；控制控制 调查时尽量使用调查时尽量使用新发病例新发病例3 3、检出征侯偏倚、检出征侯偏倚 定义定义也称暴露偏倚：病人常因某些与致病无关的也称暴露偏倚：病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差 控制：控制：延长收集病例的时间延长收集病例的时间，超过由早期向中、晚期发，超过由早期向中、晚期发生的时间，偏倚得到纠正。生的时间，偏倚得到纠正。此外
21、此外:病例的选择要排除已知病因者病例的选择要排除已知病因者.如如:研究药物性研究药物性肝损害时所选病例必须排除其他原因引起的肝肝损害时所选病例必须排除其他原因引起的肝损害损害.控制控制 尽量采用敏感的疾病早期检查技术尽量采用敏感的疾病早期检查技术 信息偏倚信息偏倚(Information Bias)(Information Bias)信息偏倚信息偏倚:又称测量偏倚、观察偏倚。是在收集又称测量偏倚、观察偏倚。是在收集信息过程中由于测量暴露与结局的方法信息过程中由于测量暴露与结局的方法(工具工具)有缺陷，使采集到的信息不准确有缺陷，使采集到的信息不准确(即不完全真即不完全真实实)，从而引起偏倚。，
22、从而引起偏倚。信息偏倚信息偏倚又可分为又可分为回忆偏倚、调查偏倚回忆偏倚、调查偏倚1、回忆偏倚、回忆偏倚 定义定义由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差统误差 原因原因与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关要性、被调查者的构成以及询问技术有关 控制控制 选择不易为人们所忘记的选择不易为人们所忘记的重要指标重要指标做调查做调查 重视重视问卷的提问方式和调查技术问卷的提问方式和调查技术2、调查偏倚、调查偏倚 来源：调查对象、调查者来源：调查对象、调查者 原因：病例与对照的调
23、查环境与条件不同原因：病例与对照的调查环境与条件不同调查技术、调查质量不高或差错以及仪器调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题设备的问题 控制控制 采用采用客观客观指征指征 认真做好调查技术认真做好调查技术培训培训 采取复查等方法做好采取复查等方法做好质量控制质量控制 检查检查条件条件尽量一致尽量一致 使用的检查使用的检查仪器应精良仪器应精良混杂偏倚（混杂偏倚（confounding bias）定义：定义：混杂偏倚：研究某个因素与某种疾病的关联时，混杂偏倚：研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外
24、来因素的影响，掩盖或夸暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系。大了所研究的暴露因素与疾病的联系。特点：特点：不易识别，不易确定，需认真细致地去解决不易识别，不易确定，需认真细致地去解决 控制的方法控制的方法 匹配法匹配法 分层分析法分层分析法 多因素分析多因素分析 指示混杂指示混杂(confounding by indication)(confounding by indication)指患有某种疾病的人往往易于接受某种药物从而指患有某种疾病的人往往易于接受某种药物从而造成偏倚造成偏倚.如如:结肠纤维化与服用高效胰酶的关系的病例对照结肠纤维化与服用高效胰酶的关
25、系的病例对照研究中研究中.具有结肠纤维化高度危险的人可能由于某具有结肠纤维化高度危险的人可能由于某种原因接受医师开具的高效胰酶种原因接受医师开具的高效胰酶,从而造成假象从而造成假象.处于高危的患者更易于暴露于某种药物处于高危的患者更易于暴露于某种药物,而使有该而使有该药物反过来又加重危险的程度药物反过来又加重危险的程度.六六 病例对照研究优点与局限性病例对照研究优点与局限性 病例对照研究的优点病例对照研究的优点特别适用于少见病、罕见病的研究特别适用于少见病、罕见病的研究省力、省钱、省时间，并易于组织实施省力、省钱、省时间，并易于组织实施还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等还可用于疫苗免疫学效
26、果考核及暴发调查等可同时研究多个因素与某种疾病的联系可同时研究多个因素与某种疾病的联系对研究对象多无损害对研究对象多无损害 病例对照研究的局限性病例对照研究的局限性不适于研究暴露比例很低的因素不适于研究暴露比例很低的因素选择偏倚难以避免选择偏倚难以避免暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差存在回忆偏倚存在回忆偏倚不能测定暴露和非暴露组疾病的率不能测定暴露和非暴露组疾病的率研究实例研究实例 研究背景研究背景 研究方法研究方法 研究结果研究结果研究背景研究背景美国波士顿美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生纪念医院妇产科医生Herbst发现发现 196
27、61969年收治年收治7例阴道腺癌患者例阴道腺癌患者 年龄年龄1522岁岁过去年龄均大于过去年龄均大于25岁岁7例在例在1522岁之间岁之间7例全是腺癌例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，非常罕见 Herbst Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索对阴道腺癌危险因素进行探索 7 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配每个病人配4 4个对照，共个对照，共3232个对照个对照 调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了
28、调查，经统计学处理后的主要结果见表了调查，经统计学处理后的主要结果见表5-25-2研究方法研究方法研究结果研究结果后基因组时代的药物流行病学后基因组时代的药物流行病学 人类基因组测序的臻于完成和人类基因功能研究的深入，人类基因组测序的臻于完成和人类基因功能研究的深入，为分子流行病学提供了新的检测手段和生物标志，为分子流行病学提供了新的检测手段和生物标志，其中其中最为重要的生物标志是单核苷酸多态性最为重要的生物标志是单核苷酸多态性 （single single nucleotide polymorphisms nucleotide polymorphisms，SNPsSNPs ）。SNPsSNP
29、s不仅是人类种族和个体差异的标记，不仅是人类种族和个体差异的标记，亦是决定不同亦是决定不同人群疾病、人群疾病、易感性和药物治疗敏感性的标记易感性和药物治疗敏感性的标记 。进行药物。进行药物流行病学设计时，流行病学设计时，可以应用可以应用SNPsSNPs作为生物标志。作为生物标志。如药物流行病学中常用病例对照研究，如药物流行病学中常用病例对照研究，将研究对象按某将研究对象按某种不良反应的有无分成病例和对照两组，种不良反应的有无分成病例和对照两组，然后检测比较然后检测比较两组两组SNPsSNPs的差异，的差异，进而推测其与药物不良反应之间的关进而推测其与药物不良反应之间的关系。由于这种生物标志比较
30、稳定，系。由于这种生物标志比较稳定，信息偏倚很小，信息偏倚很小，而错而错分偏倚可通过对疾病的细分得以减少。分偏倚可通过对疾病的细分得以减少。病例对照研究复习要点病例对照研究复习要点掌握：掌握：1.1.病例对照研究病例对照研究 匹配匹配OR OR 选择性偏倚选择性偏倚 信信息偏倚息偏倚 混杂偏倚混杂偏倚 2.2.病例对照研究中病例对照选择的基本原则；病例对照研究中病例对照选择的基本原则；病例对照研究资料的分析（不匹配、病例对照研究资料的分析（不匹配、1 1：1 1匹匹配）及解释配）及解释了解：了解：病例对照研究中常见的偏倚；病例对照研究病例对照研究中常见的偏倚；病例对照研究的优缺点的优缺点练习练习谢谢！谢谢！
