1、癫痫治疗的前景一、FDA批准Onfi用于严重癫痫的治疗10月21日，美国食品药品管理局审批通过Onfi片(clobazam)用于成年人和2岁以上的儿童患者发生与 LennoxGastaut综合征相关的严重癫痫发作的辅助治疗。因为Onfi是设计用于治疗影响美国患者人数少于 200000的药物，FDA授予它孤儿药身份。Onfi的作用是建立在对2岁及以上的患者的两通道的控制的研究之上的，当加上继续的癫痫药物治疗 的时候。在每个研究中，这个药物是用每周癫痫发作(肌肉紧张，张力缺乏，或者肌阵挛突然发作导致的 突然跌倒或者失态)频率的减少数量来检验的，从4个星期的基础时间，到一段维持期。在两个研究中，当
2、与服用对照药(一个实验中服用的是安慰剂，另一个是低剂量的Onfi)的患者对比的时候服用了Onfi的患者都 提高了癫痫发作的控制。与服用安慰剂的患者相比，服用Onfi的患者所报告的最普通的不良反应包括：嗜 睡、镇静、发烧、流V1水、便秘、咳嗽、泌尿感染、失眠、进攻性、疲劳、上呼吸道感染、易怒、呕吐、吞咽问题、协调性问题(运动失调)、支气管炎和肺炎等。与其他抗癫痫药一样，Onfi可能在非常少的人中增加产生自杀的想法或行动的危险。应该监视服用抗 癫痫药的人，以防他们产生低落，自杀的想法或行为，以及不寻常的情绪和行为变化。Onfi可能减慢思考 和影响运动技能；因此，服用这种药物的人不能驾驶，不能操作重
3、型机械，或者是进行其他危险活动，除 非他们知道药物会对他们有什么影响。Onfi能导致滥用和依赖性，它在 管制药品法)中被归为第四类。Onfi不应该突然中断用药。使用这个药物的人应该与他们的健康专家交流，慢慢停止用药，防止戒断症状 的出现。FDA要求当发Onfi的时候，应该给予患者和照顾者医学指导。医疗指导描绘风险，以及人们在 使用时应该注意的不良反应。二、神经营养因子、抗氧化剂既有 脑保护作用，又有抗癫痫作用。迷走神经刺激术、脑电刺激术、冷却法、放射疗法等物理疗法为难治 性癫痫的治疗拓宽新的思路。改良后的生酮饮食疗法的临床实用性值得进一步研究。1 新型抗癫痫药物 已经进入国际市场、已被大家了解
4、的新型抗癫 痫药物有氨己烯酸(v i g a b a t r i n)、托 吡酯(t o p i r a ma t e)J、非尔氨酯(f e l b a ma t e)L 4 、加巴喷丁(g a b a p e n t i n)J、拉莫三嗪(1 a m o t r i g i n e)L 6 j、左乙拉西坦(1 e v e f i r a c e t a m)J、唑尼沙胺(z o n i s a mi d e)j、奥 卡西平(o x c a r b a z e p i n e)9 3。尚在临床试验中的药物有以下 几种。1 1 普瑞巴林(P r e g a b a l i n)是神经递质氨酪酸的
5、 类似物 引。2 0 0 5年6月，普瑞巴林获批用于辅助治 疗成年人局部发作性癫痫。J a n等 进行了一项关 于普瑞巴林添加治疗儿童难治性癫痫的前瞻性开放 性试验，认为普瑞巴林慎用于肌阵挛性癫痫，仍需大 型的对照研究确定其长期有效性和安全性。1 2 B r i v a r a c e t a m 是一种左乙拉西坦 的衍生物，与 左 乙拉西坦相 比，B i v a r a c e t a m与靶点 的亲和力更高。其对突出小泡蛋白2 A的亲和性是左乙拉西坦的 1 O 倍，通过影 响突 出小泡的胞吐作用及 神经递质的释 放而发挥作用，同时也能抑制神经细胞电压依赖性 钠通道的活动 引。在缺氧后肌阵挛
6、小 鼠模型中，T a i 等 发现，B r i v a r a c e t a m较左乙拉西坦有更强的抗癫 痫及抗肌阵挛作用。目前该药物的随机双盲安慰剂 对照的、多国家多中心的期临床试验正在进行当 中，其研究对象主要是成人，故对于该药物在人体内 尤其是在儿 童中的安全性及 远期效应 还需进一步观察。1 3 2-D e o x y D g l u c o s e 是一种化学模拟的葡萄糖。与正常的葡萄糖相比，其 2位点上少个氧原子，虽然同正常的葡萄糖一样能被转运入细胞内，但无法被代谢，从而抑制糖酵解发挥抗癫痫作用。其慢性的抗癫痫作用还与抑制神经传导通路激活物脑源性神经营养因子及酪氨酸蛋白激酶 B受
7、体的表达有关 。1 5 瑞替滨(r e t i g a b i n e)为钾离子通道开放剂和酪氨酸激酶 A受体激动剂。可降低神经元兴奋性 ，具强效抗惊厥活性。另有研究显示，本品可较其他对照化合物更有效地逆转 4 氨基吡啶诱导海马脑片区过度兴奋和癫痫样放电的作用，并致海马脑片中新合成的酪氨酸激酶量增加。1 4 卢非酰胺(mf i n a m i d e)是一个化学结构与现 有抗癫痫药物无关的三唑类衍生物，应用于 4岁及 以上儿童 L e n n o x-G a s t a n t 综合征和成人的相关癫痫 发作的辅助治疗 。2 神经营养因子 2 1 成纤维细胞生长因子 研究表明癫痫发作可 引起 成
8、纤维细胞 生长 因子(f i b r o b l a s t g r o w t h f a c t o r，F G F)2、F G F-5以及 F G F受体的转录。此外，对人类 重组 a F G F的研究表明，其具有抗惊厥性质。另有研 究表明，F G F 2具有神经保护作用 。2 2 血管内皮生长因子 研究表明癫痫发作诱导 产生的血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r，V E G F)作用于神经元和神经内皮细胞，发挥神 经营养作用，增加血脑屏障的通透性和炎性反应 ，因此癫痫持续状态后 V
9、E G F水平短暂上升会产生消 极影响。然而，人类重组 V E G F应用于慢性痫性发 作的大鼠海马能够减少其 自发性癫痫样放电。因 此，V E G F具有双重作用，其在癫痫形成中的具体作 用需要进一步研究。2 3 神经营养素 神经营养素包括脑源性神经营 养因子、神经降压素 3、N G F和神经降压素 4。它们 通过作用于酪氨酸激酶受体和神经营养蛋白受体而 调节活性。神经营养因子对神经元生存、轴突生长 和路径选择、轴突可塑性、神经传递具有重要的意 义，在脑损伤或缺血 中具有神经保护作用。神经营 养因子在脑损伤后能调节轴突重建，有助于理解其 在癫痫形成 中的作用H 。有许多研究还显示，神经 营养
10、因子参与海马苔藓纤维出芽及异常兴奋性环路 的形成，因而其可能有促进癫痫形 成的作用。其在 癫痫形成中的具体作用需要进一步的研究。3 抗氧化剂 自由基过量产生引起的氧化应激与脑损伤后癫 痫的发生和发 展相关。抗 氧化 剂 能够 减少 氧化 应 激、抑制组织损伤、改变癫痫的临床过程，在抗癫痫 研究中受到广 泛关 注。抗 氧 化治疗 能 抑制 组织 损 伤，并可能抑制癫痫形成。3 1 白藜芦醇 白藜芦醇是 一种天然 的植 物抗毒 素，为多酚类化合物，在红葡萄皮中含量较高。研究 显示白藜芦醇具有心脏保护、神经保护、抑制低密度 脂蛋白过氧化和抗炎 等作 用。在癫痫 的研究 中，白 藜芦醇能抑制 C A
11、1区锥体神经元突触后的谷氨酸受 体活性，从而抑制谷氨酸诱导 的突触后 电流 。此 外，白藜芦醇还能调节星形胶质细胞对谷氨酸的摄 取，发挥抗兴奋性毒性及神经保护作用的机制。3 2 姜黄素 姜黄素是从姜科姜黄属植物姜黄中提取的一种黄色 酸性酚类物质，是姜黄发挥 药理作用的主要活性成分。研究显示姜黄素能抑制癫痫发作 。由于姜黄素的抗氧化、抗凋亡及抗炎作用，姜黄素可能预防初始促发损伤后慢性痫性 发作 的形成。3 3 依达拉奉 依达拉奉能明显降低癫痫大鼠海马肿瘤坏死 因子 仅和白细胞介素 1 1 3的表达水平，从而发挥抗癫痫作用 引。4 激素类物质 内源性和外源性的激素类物质的神经保护作用 均被证实。特
12、别是性腺类固醇，如雌激素、黄体素以 及它们的前体，能够直 接作用 于神经递质 受体 2 。性腺类 固醇的周期性变化在月经性癫痫 中起着重要 的作用，这是 由于月经周期血清腺性类固醇的变化 与癫痫的敏感性相关。除类固醇外，促红细胞生成 素在多种神经损伤中具有神经保护作用。褪黑激素 的抗氧化作用亦具有抗癫痫作用。4 1 黄体素 黄体素在癫痫中的作用与剂量有关，低剂量的黄体素增加癫痫 阈值、抑制癫痫发作和减 少海马神经元变性。临床发现黄体素能减少女性癫 痫患者的发作频率。黄体素的抗癫痫作用与其代谢 产物四氢黄体素有关，四氢黄体素能调节酪氨酸激 酶 A受体活性与表达 。然而高剂量的黄体素没 有抗癫痫作
13、用 。4 2 孕烯醇酮 孕烯醇酮是 神经胶质 细胞 合成 的 内源性神经甾体类物质。孕烯醇酮作用于 MD A R受 体增加细胞钙离子水平，进一步研究显示，P R E G S对 酪氨酸激酶 A起 负性调节 作用，而 N MD A R发挥正 性调节作用。C i t r a r o等_ 2 6 研究发现，在口周初级躯 体感觉皮层微量注射 P R E G S减少失 神癫痫模 型棘 波发放的数量和持续时间。4 3 促红细胞生成素 最近研究发现，促红细胞生 成素可抑制 K A癫痫大 鼠异常神经发生和神经肽 Y 的上调，从 而减少癫痫发作和神经细胞凋亡 2 7 。4 4 褪黑激素 褪黑激素受体激动剂 r a
14、 me l t e o n具 有抗癫痫作用，能减 少点燃模 型癫痫发作 的频率和 改变发作周期。小剂量褪黑激素能够减轻戊 四氮诱 导豚 鼠癫痫发作 程度、减少死亡率 和增加潜伏期。褪黑激素神经保护作用与蛋白激酶相关，褪黑激素 可直接作用或通过增加星形胶质细胞神经胶质细胞源 性的神经营养因子的表达，而激活磷脂酰肌醇 3 苏氨 酸激酶信号通路 2 。此外，褪黑激素增加酪氨酸激酶 A功能而抑制谷氨酸受体和一氧化氮的释放。5 老药新用 5 1 异 丙 酚 荷 兰 Wi l h e l m i n a儿 童 医 院 的研 究 者 应用异丙酚治疗儿童难治性癫痫连续状态的总 有效率为6 4，且不良反应少于硫
15、贲妥。因此，他们 认为异丙酚治疗成人 和儿 童癫痫连续状态均安全、有效。但采用异丙酚治疗儿童癫痫连续状态时，要 遵循短期、小剂量的原则。5 2 氟桂利嗪 检测外周血 MD R 1 mR N A的表达 可以评估难治性癫痫患儿对抗癫痫药物的敏感程 度；氟桂利嗪对 MD R 1 m R N A的表达有逆转作用，能 减轻癫痫的发作，且小剂量氟桂利嗪不 良反应小，患 者的耐受性好 。5 3 维拉帕米 多药耐药逆转剂维拉帕米作为添 加剂，可以增加对卡马西平耐药的部分性癫痫发作 患者的疗效。维拉 帕米治疗难治性癫癫 的机制之一 为逆转多药耐药基 因的表达 。5 4 给药途径的革新 如直肠、鼻部给药将使治疗
16、更简化，并达到发病后在院外即开始给予治疗的目 的。动物实验中，氟苯丙氨酯和 N 一 甲基一 D 天冬氨酸 受体受体拮抗剂氯胺酮能选择性对抗g u a n i d i n o s u c c i n a t e(G S A)引起的小 鼠惊厥 ，有开发前景。目前 有限的资料显示，硫喷妥及戊巴比妥有潜在的神经 保护作用，硫 酸镁作 为一种神经保护剂 和兴奋性氨 基酸拮抗剂，有 报道 以负荷量用 于癫痫持 续状态 的 治疗，可显著降低病死率，缩短症状控制时间，明显 减轻脑损害。6 神经细胞移植 尽管多 能神经 干细胞(n e u r a l s t e m c e l l s，N S C s)和自我更
17、新神经干细胞在成年动物中枢神经系统神 经发生和非神经发生 的区域广泛存在，然而在成年 哺乳动物 中神经元损伤后 的 自我修复能力却是有限 的。这是 由于在 脑损 伤 或 疾病 状 态 下，内源 性 的 N S C s 不能够形成足够多的新生神经元来替代死亡的 神经元。并且，脑损 伤 后 残 留神 经 元 的 可塑 性 与 N S C s 源性新 生神经元连 接是异常 的(异常 突触形 成)，在多数情况下导致脑功 能异 常或损 害 。因 此是否能够通过胎儿有丝分裂后的神经元和 N S C s 移植替代损失的神经元，受到广泛的关注。此外，神 经细胞移植 比单 纯的神经 营养 因子治疗 更具有优 势
18、，这是因为神经细胞移植到特定的损伤部位，不仅 能够分泌多种有益的神经营养因子，还可以增加突 触形成和修复破坏的神经环路。这种方法也可以用 来治疗其他神经退行性疾病，如癫痫和脑卒中。6 1 胎儿干细胞移植 侧脑室注射 K A模型被广泛 用来研究胎儿海马细胞移植对损伤海马环路恢复、癫痫形成的作用。此外，腹腔注射 K A癫痫模型用来 研究癫痫持续状态后早期胎儿海马干细胞移植抑制 慢性痫性发作的作用。胎儿干细胞移植可提高酪氨 酸激酶 A中间神经元的数量和抑制功能、恢复K A诱 导的海马齿状回和 C A1区钙结合蛋白的含量，从而 可抑制癫痫持续状态后慢性痫性发作 。6 2 特定分化的细胞移植 可通过设计
19、能产生抗癫痫物质的移植物植人损伤海马发挥抗癫痫作用。J i n g 等 通过移植酪氨酸激酶 A能神经细胞至癫痫持续状态后 的海马，这些细胞能长期生存并抑制慢性痫性发作形成。L i 等 的研究发现，移植能产生内源性抗惊厥物质腺苷的细胞至损伤海马，也产生了积极的效果。7 物理疗法 目前正在研究和开发 的治疗癫痫的物理疗法主要有迷走神经刺激术、脑深部电刺激术，脑磁刺激以及冷却法、体外反搏治疗。7。1 迷走神经刺激术 迷走神经刺激术是将一脉冲发射器植入患者胸前皮下组织内，其电极与迷走神经相连，进行间歇性迷走神经刺激以控制癫痫发作的一种治疗方法，是唯一经美国食品药品管理局 批准的治疗癫痫的刺激疗法。近十
20、多年来在很多国 家已经被授权作为难治性癫痫 的一种辅助疗法，对于那些既对抗癫痫药物耐药又不适合外科手术的患 儿来说，迷走神经刺激疗法可视为一种安全的有效 的替代性疗法 。7 2 脑深部 电刺激术 L i m 等 进行 了一项为期 2年的开放性试验，观察深部丘脑前刺激对4例难治 性癫痫患者的疗效，结果平均发作减低率 4 9 6，2例的发作频次降低 6 0 ，1例完全得到控制。结合 以往报道，表 明长期 的丘脑前刺激是一种治疗难治 性癫痫的安全和有效的方法 。7 3 经颅磁刺激术 与迷走神经刺激法、深部脑刺 激法及反射性刺激法相反，磁 刺激 是最简单且侵 入 性最小的治疗癫痫的脑刺激法。低频重复
21、的磁刺激可降低运动皮质的兴奋性，这一技术被视为治疗难治性癫痫的一种新方法，但结果还不确定。一个小型的关于颅磁刺激的癫痫 或是神经皮质局灶性癫痫患者的试验没有表明其对发作的频次有任何重要的影响。虽然经积极治疗的患者有 1 6 的发作频次降低了，但只是在刺激开始后的2周有效 。7 4 冷却法 在体外和体内的癫痫试验研究中表明，冷却疗法可减少阵发性癫痫发作及减少或停止癫痫发作，虽然在不同的神经性疾病的临床前及没有设定对照组的临床研究中看到了一些乐观结果，但是在随机对照试验中目前还没有发现任何证据支持冷却疗法在创伤性脑损伤、脑卒中或是癫痫中常规应用 。7 5 体外反搏治疗 体外反搏治疗能明显改善难治性
22、癫痫患儿局灶性大脑血流灌注，从而抑制痫性放电，控制癫痫发作 。8 放射疗法 近年来，人们尝试将非侵人性的放射疗法应用 于癫痫的控制。C a r b a r o等 提出放射治疗可与传 统开颅手术相媲美，明确致痫灶是治疗的关键，其远 期疗效及并发症还需进一步观察。9 生酮饮食疗法 生酮饮食疗法即高脂和低碳水化合物饮食。近 年来，考虑到传统的生酮饮食疗法对饮食特殊的要 求限制了该疗法的推广和实施，从而对该疗法进行 了改良，改良的生酮饮食疗法对能量、流质、蛋白质 及脂肪的摄入没有严格的限制，不过建议增加脂肪 的摄人。We b e r 等 研究发现，该法耐受性较好，1 5 例患儿中4 0 的癫痫发作频率
23、降低了5 0，且不同 类型及不同年龄层次中癫痫发作频次均有减少。该 疗法主要适用于难治性癫痫或不能耐受药物不良反 应及手术的患者。癫痫治疗目标是完全控制发作及全面重视生活 质量，最佳治疗首先是正确认识发作的主要类型，对 癫痫类型或癫痫综合征作出正确的判断。完全控制 发作不可能时，减轻病情就成为下一个 目标，治疗可 选择广谱抗癫痫药物。生酮饮食 生酮饮食起源于2 0世纪2 0年代。当 耐药性癫痫患者不能进行手术治疗 时，则可考虑辅以低碳水化合物、限制性蛋白质及高脂的生酮饮食治疗。目 前全球许多癫痫治疗中心将其应用于儿童耐药性癫痫 的 治疗，发现能减少患儿的发作次数。研究发现约 1 6 的 耐药性癫痫患儿接受生酮饮食后达到发作缓解，2 0 的 患儿发作明显减少(发作减少大于 5 0)1 5 1。生酮饮食 的治疗机制尚不明确，可能是生酮饮食可提高惊厥阈值。动物实验发现生酮饮食产生的丙酮水平升高有广谱抗癫 痫作用，而大脑能量蓄积的增加亦可能是抗惊厥作用 中 重要的因素。如果患儿对生酮饮食治疗有效，其疗程 般不短于 1 2 a。但长期生酮饮食对营养状态及脑发育 的影响目前尚不清楚。
