1、神经免疫内分泌调节神经免疫内分泌调节(ABC of Neuroimmunoendocrinology)第7章P248Index神经系统：神经系统：CNS&PNS；ANS；神经元；神经元&神经胶质细胞神经胶质细胞内分泌系统：垂体、甲状腺、肾上腺、性腺、松果体等内分泌系统：垂体、甲状腺、肾上腺、性腺、松果体等免疫系统：免疫器官、免疫细胞、免疫分子免疫系统：免疫器官、免疫细胞、免疫分子免疫系统：免疫器官、免疫细胞、免疫分子免疫系统：免疫器官、免疫细胞、免疫分子免疫球蛋白（抗体）补体系统细胞因子（cytokines,CKs）白细胞分化抗原（CD）粘附分子主要组织相容性复合体（MHC）About the
2、 Historyl古希腊医生Galen曾注意到忧郁的妇女较乐观的女性易罹患癌症About the Historyl祖国医学：七性（喜、怒、哀、思、悲、恐、惊）致病l黄帝内经-“怒伤肝、喜伤心、忧伤肺、思伤脾、恐伤肾”Russian physiologist Ivan Petrovich Pavlov(1849-1936)Klassische Konditionierung nach Pawlow About the HistoryAbout the History (1870-1946,)Metalnikov等于1924年證明，經典式條件反射可改變免疫反應 Robert Ader,Ph.D.,
3、M.D.Department of PsychiatryUniversity of Rochester School of Medicine&Dentistry Ader,R.&Cohen,N.Behaviorally conditioned immunosuppression.Psychosom.Med.,1975,37,333-340 糖精水(条件刺激)环磷酰胺saccharine-laced water Cytoxan(cyclophosphamide)About the Historypsychoneuroimmunology cyclosporin A(CsA)A green-col
4、ored,novel-tasting drink(150 mL strawberry milk aromatized with 1 drop lavender oil)About the HistoryAbout the History1936年 Hans Selye“应激（stress）”引起免疫功能抑制傷害性刺激（缺氧、冷凍、感染、失血、中毒和情緒緊張等）腎上腺皮質肥大，胸腺萎縮，外週血中淋巴細胞減少等變化 About the History1972年原苏联学者年原苏联学者Korneva等发现机体接等发现机体接受抗原刺激后，脑内某些区域神经元放受抗原刺激后，脑内某些区域神经元放电发生改变电
5、发生改变 瑞士學者Besedovsky等實驗也得到類似結果 About the History20世纪70年代 神经免疫内分泌学(Neuroimmunoendocrinology)神经免疫内分泌网络 Neuroimmunoendocrine network20世纪80年代迅猛发展本章内容提要本章内容提要l神经-免疫-内分泌系统间的关系lNS和ES对免疫功能的影响l免疫系统对神经内分泌系统的调控神经神经-免疫免疫-内分泌系统间的关系内分泌系统间的关系l神经-免疫-内分泌系统间的共性l神经、免疫、内分泌系统间的关系神经神经-免疫免疫-内分泌系统间的共性内分泌系统间的共性l细胞组成l生物活性物质l周
6、期性变化 l信息储存和记忆 l与性别和衰老的关系 l作用途径l正负反馈调节性机制三大系统的细胞组成三大系统的细胞组成l细胞构成主要功能细胞 辅助支持细胞Rhesus monkey,10%formalin,H.&E.三大系统的细胞组成三大系统的细胞组成l细胞构成主要功能细胞 辅助支持细胞特定细胞类型的存在共同的胚胎起源和平行的发育过程三大系统的细胞组成三大系统的细胞组成l细胞的表面组分 特定标志分子呈重叠分布MHC神经胶质细胞垂体前叶滤泡星形细胞 三大系统的细胞组成三大系统的细胞组成l细胞的表面组分 特定标志分子呈重叠分布S-100 in nerve and Marmoset palatal g
7、land dendritic cells in the thymus垂体前叶滤泡星形细胞三大系统的细胞组成三大系统的细胞组成l细胞的表面组分 特定标志分子呈重叠分布 对特定病毒易感性和药物的亲和力相似Human t cell lymphotropic virus type 3(HTLV-3)Diazepam生物活性物质生物活性物质l神经组织可以产生细胞因子IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF、IFNl淋巴细胞可产生神经递质、调质样物质-END、-END、VIPl淋巴细胞可以产生激素ACTH、GH、PRL、HCG、TSH生物活性物质生物活性物质l淋巴细胞可
8、以产生激素NS-IS-ES间的关系间的关系l周期性变化周期性变化 NS睡眠ES激素分泌节律IS淋巴细胞数目周期性波动l信息储存和记忆信息储存和记忆 memorymemory lymphocytesl与性别和衰老的关系与性别和衰老的关系 免疫机能的性别差异衰老致神经内分泌改变PB Lymphocyte density作用途径作用途径l信息处理三个环节感受阶段中枢处理阶段传出效应阶段神经、免疫、内分泌系统间的关系神经、免疫、内分泌系统间的关系作用方式：直接和间接 有先后之别最终效应：增强 减弱 修饰 允许 协同NS和和ES对免疫功能的影响对免疫功能的影响lNS调控免疫功能的生物学基础lES调控免疫
9、功能的生物学基础l神经递质及激素的免疫调节作用l应激对免疫功能的调节 l神经内分泌系统对TH1/TH2平衡的调节lNS和ES调节免疫功能的机制NS调控免疫功能的生物学基础调控免疫功能的生物学基础l免疫组织及器官具有神经支配骨髓胸腺脾脏 淋巴结和淋巴管NS调控免疫功能的生物学基础调控免疫功能的生物学基础l免疫组织及器官具有神经支配l免疫细胞上有神经递质受体肾上腺素能受体、AChR、DAR、5-HT受体、组织胺受体、VIP受体、SP受体神经递质受体在免疫细胞上的表达特点骨髓的神经支配骨髓的神经支配l脊神经中的内脏纤维伴骨动脉经滋养孔进入骨髓，支配骨髓内血管及实质，与细胞关系密切Thurston T
10、J,J Anat 1982,134:719-728胸腺的神经支配胸腺的神经支配l交感神经纤维释放酪氨酸羟化酶阳性的神经末梢直接与淋巴细胞相接触 Quarterly Journal of Microscopical Science 1954,95:217-230胸腺的神经支配胸腺的神经支配l副交感神经纤维 来源于迷走神经，接受网状系统的传入冲动，与高级中枢间构成多突触联系，影响胸腺的结构和机能 Fatan JA et al.,J Anat 1986,147:115119脾脏、淋巴结和淋巴管脾脏、淋巴结和淋巴管l脾脏迷走神经 与淋巴细胞关系密切l淋巴结和淋巴管AchE阳性神经末梢，NE能神经 成丛
11、分布于周边血管免疫组织及器官具有神经支配免疫组织及器官具有神经支配&交感神经、副交感神经在免疫组织和器官的分布特征神经系统调节免疫细胞功能的结构基础神经递质受体在免疫细胞上的表达特点神经递质受体在免疫细胞上的表达特点l不同类型细胞表达的受体量不同选择性l特定种类受体的活性和表达量在细胞活化过程中可发生变化活化依赖性l递质效应大小与细胞上受体表达量不完全成正比非正相关性ES调控免疫功能的生物学基础调控免疫功能的生物学基础l类固醇激素受体糖皮质激素受体(GR)雄激素受体(AR)雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)l肽类激素受体ACTH受体 GH受体 PRL受体 阿片肽受体糖皮质激素受体糖皮质激素
12、受体(GR)l在多种淋巴组织及器官中广泛分布l主要存在于免疫细胞的胞浆及核内糖皮质激素受体糖皮质激素受体(GR)lA/B region(transactivation domain,variable)lC region(DBD,conserved)lD region(invariable hinge,invariable)lE region(LBD,conservative)lF region(variable)糖皮质激素受体糖皮质激素受体(GR)Dimerization Entering the nucleus 神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用&神经内分泌信息分子（激
13、素、神经肽及神经递质等）经典内分泌、旁分泌、神经分泌和自分泌途径影响或调节免疫应答，并参与某些免疫病理过程神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用l儿茶酚胺类递质 l乙酰胆碱l5-羟色胺l神经肽l内分泌激素Details神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用l儿茶酚胺类递质 淋巴器官内神经末梢释放，包括E、A等经由及受体影响各种免疫细胞功能作用复杂多样，随着剂量的改变在不同的细胞中发挥多种作用Lymphocyte低剂量NE高剂量NE免疫增强免疫抑制神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用l
14、乙酰胆碱（ACh）可增加淋巴细胞和巨噬细胞的数量低剂量ACh直接刺激肥大细胞释放组胺 神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用l5-羟色胺（5-HT）可解除T细胞增殖的抑制因素可影响NK细胞活性5-HT的前体能导致免疫抑制，色氨酸羟化酶的抑制剂对T细胞的免疫反应有易化作用神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用l神经肽阿片肽 P物质其它：VIP、SS、CGRP等神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用阿片肽表达受体的细胞类型作 用脑啡肽T、B抑制抗体形成；抑制B细胞增殖；增强T花环的形成；增强T细胞增殖；增加IL-1和IL-2的产生；增强自然杀伤
15、细胞和单核细胞的功能内啡肽T、B抑制抗体形成；增强T细胞增殖；增加IL-2的产生和自然杀伤细胞活性；-内啡肽对增强自然杀伤细胞活性和T细胞增殖无作用表7-3 阿片肽的免疫调节作用 神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用l内分泌激素CRHACTHGCGHTRH其它：PRL、AR、ESG、褪黑素等神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用l内分泌激素CRHl可单独或与AVP协同刺激ACTH释放，刺激GC分泌（免疫抑制效应）l可借助免疫细胞膜上的受体，直接影响免疫细胞l在某些情况下，CRH也具有免疫增强作用神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用l内分
16、泌激素ACTHlACTH几乎对所有免疫细胞都有抑制作用 l作用途径p刺激GC分泌而间接引起免疫抑制p借助其在免疫细胞膜上的特异受体而直接作用神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用l内分泌激素GCSelye等于1936年就观察到肾上腺皮质提取物可导致大鼠胸腺萎缩，其后证明GC可通过多种途径影响IS糖皮质激素糖皮质激素GC对免疫调节的影响对免疫调节的影响l影响胚胎期免疫系统的发育l调节淋巴细胞的功能l影响肥大细胞的功能l改变白细胞的循环和重新分布l影响细胞因子产生及生物活性l抑制MHC类及类分子的表达l调节粘附分子的表达l调节某些酶的合成l调节NO的产生神经递质及激素的免疫调节作
17、用神经递质及激素的免疫调节作用l内分泌激素GHl腺垂体激素中极其重要的免疫调节因子l具有广泛的免疫增强作用几乎对所有的免疫细胞都具有促分化和加强功能的作用神经递质及激素的免疫调节作用神经递质及激素的免疫调节作用l内分泌激素TRHl能增强离体非T细胞依赖性抗原的抗体应答l促进淋巴细胞对丝裂原的增殖反应对免疫机能有正性调控作用应激对免疫功能的调节应激对免疫功能的调节2应激（stress）是机体处于不利的内外环境条件下，因伤害性刺激作用所引起的一系列非特异反应，表现为下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴及交感神经-肾上腺髓质系统的兴奋，并伴有众多组织和器官的功能变化。应激对免疫功能的调节应激对免疫功能的调节l
18、应激对免疫系统的影响心理因素（如抑郁、焦虑等）可导致免疫功能变化心理性应激与许多疾病发生发展关系密切l儿童型糖尿病、Crohns病、类风湿性关节炎、眼葡萄膜炎、Graves病及上呼吸道感染l肿瘤患者的存活期也与患者的心理因素有关应激对免疫功能的调节应激对免疫功能的调节l应激对免疫系统的影响典型的应激刺激，如创伤和电击构建的疼痛刺激模型中，均可观察到免疫细胞生物学功能和活性的改变 the father of the stress field 应激对免疫功能的调节应激对免疫功能的调节l应激对免疫系统的影响P总的说来，应激具有免疫抑制的效应P温和急性的应激训练，可提高淋巴细胞转化水平，起到增强免疫作
19、用4因此，对应激的可控制或预见性能有效地改善或不出现应激反应应激对免疫功能的调节应激对免疫功能的调节l应激影响免疫功能的机理激活CRH-ACTH-GC轴系统激活交感-肾上腺髓质系统应激时血清中出现多种免疫抑制因子阿片肽类，如-END、蛋(甲硫)氨酸脑啡呔、强啡肽等的参与GH、PRL、-MSH分泌增加，LH、FSH、TSH(冷刺激除外)等分泌减少，-MSH可对抗细胞因子激活HPA轴系的作用IL-1、IL-6等的释放NES对对TH1/TH2平衡的调节平衡的调节NES对对TH1/TH2平衡的调节平衡的调节lTH细胞控制细胞因子产生的过程，TH细胞自身的反馈调节机制发挥着重要的作用TH1的产生能促进细
20、胞因子的产生，同时抑制TH2的活性l 神经内分泌系统的调节在TH1活化转而出现TH2活化的应答反应中具有重要作用 NES对对TH1/TH2平衡的调节平衡的调节l下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节作用l前激素的作用 硫酸表甾酮（DHEA）25-羟维生素D3NES对对TH1/TH2平衡的调节平衡的调节4在应激或炎症状态下，细胞因子IL-1、IL-2、TNF-等促使下丘脑释放CRH等激素，这些活性物质作用于垂体，促使促肾上腺皮质激素的释放，并产生糖皮质激素和DHEAS进而调节细胞内的免疫应答。巨噬细胞内的DHEA磷酸化酶和1-羟化酶可促进前激素DHEAS和25-OH Vit D3生成有活性的DHEA和1,
21、25-(OH)2 Vit D3。DHEA可增强TH1的活性，然而，激活的TH1可合成释放IFN-，后者通过激活1-羟化酶构成对TH1的负反馈抑制。NS和和ES调节免疫功能的机制调节免疫功能的机制l调节免疫细胞的中间代谢和细胞内信号转导l调控与淋巴细胞增殖和分化有关的细胞因子的产生l影响胸腺内淋巴细胞的阳性与阴性选择NS和和ES调节免疫功能的机制调节免疫功能的机制1)调节免疫细胞的中间代谢和细胞内信号转导免疫反应过程中的许多步骤均是高代谢过程，免疫细胞对营养成分和生长因子具有高度依赖性，因此易受到控制中间代谢的神经递质和激素影响 NS和和ES调节免疫功能的机制调节免疫功能的机制1)调节免疫细胞的
22、中间代谢和细胞内信号转导神经递质及内分泌激素免疫介质细胞内信号转导机制具有相似性分子基础IL-2R:cytokine receptor superfamily cAMP as second messengerProlactin Receptor:cytokine receptor superfamily;cAMP as second messengerNS和和ES调节免疫功能的机制调节免疫功能的机制1)调节免疫细胞的中间代谢和细胞内信号转导神经递质和激素还可以激活细胞内调控与免疫细胞增殖和生长相关的基因（c-myc、c-fos、c-jun等），从而起到免疫调节作用NS和和ES调节免疫功能的机制
23、调节免疫功能的机制2)调控与淋巴细胞增殖和分化有关的细胞因子的产生-肾上腺素能受体激动剂、GC、SP、PRL等可选择性影响淋巴细胞内IL-1、IL-2及其受体的表达NS和和ES调节免疫功能的机制调节免疫功能的机制3)影响胸腺内淋巴细胞的阳性与阴性选择胸腺上皮细胞合成的类固醇能拮抗胸腺细胞上低亲和性受体与自身抗原的结合后所引起的凋亡，从而促进胸腺内的阳性选择免疫系统对神经内分泌系统的调控免疫系统对神经内分泌系统的调控4免疫影响神经内分泌机能的表现免疫应答的发生和发展可影响中枢及外周神经系统功能活动及经典激素的分泌神经内分泌组织及细胞可表达多种免疫因子的受体神经内分泌组织可稳定合成或诱发产生免疫效
24、应分子免疫因子借助受体发挥其对神经内分泌系统的广泛影响免疫系统对神经内分泌系统的调控免疫系统对神经内分泌系统的调控l免疫应答对神经内分泌系统的影响l细胞因子对神经内分泌系统的影响l胸腺肽对神经内分泌功能的影响l免疫功能在神经及内分泌组织中的体现免疫应答对神经内分泌系统的影响免疫应答对神经内分泌系统的影响4免疫系统可感知机体内环境的化学性和生物性动态变化，并在免疫应答过程中对神经内分泌系统做出精确的调控，保障机体的内环境稳定和生理活动正常进行免疫应答对神经内分泌系统的影响免疫应答对神经内分泌系统的影响l免疫应答对下丘脑活动的影响l免疫应答对交感神经活动的调节l免疫过程中神经内分泌激素的调控作用免
25、疫应答对下丘脑活动的影响免疫应答对下丘脑活动的影响l在抗原刺激机体后，下丘脑腹内侧核神经元的放电频率明显增加，且增加程度与免疫应答强度及阶段有关 l在免疫应答的过程中，下丘脑中GC含量明显增加，其幅度与免疫应答的强度保持一致免疫应答对交感神经活动的调节免疫应答对交感神经活动的调节l免疫反应时，脾脏NE代谢更新率，NE l脾脏交感神经的基础活动亦受免疫调控调节途径下丘脑自主神经中枢 淋巴器官内免疫细胞与交感神经末梢的相互作用 体液免疫活化淋巴细胞下丘脑HPA轴腺垂体肾上腺皮质(束状带)GIF免疫过程中神经内分泌激素的调控免疫过程中神经内分泌激素的调控CRHACTH抑制GCACTH免疫应答对神经内
26、分泌系统的影响免疫应答对神经内分泌系统的影响l免疫过程中神经内分泌激素的调控当HPA轴系中有功能缺陷时，抗原刺激后血液中的GC不会升高。由于缺乏了ACTH及GC的免疫抑制效应，机体的免疫应答增强，导致自发性自身免疫性疾病的发生细胞因子对神经内分泌系统的影响细胞因子对神经内分泌系统的影响l生物学基础l细胞因子作用于NS的途径l几种重要的细胞因子的调节作用生物学基础生物学基础l神经细胞及神经内分泌细胞可稳定或受诱导而合成cytokines(CKs)l在生理或病理情况下，脑组织中存在多种CKs的受体和相应的mRNAl在BBB发育未完善或通透性增加的情况下，血中的CKs也可影响CNSl淋巴器官具有神经
27、支配 细胞因子作用于细胞因子作用于NS的途径的途径l通过传入神经通过外周感觉神经上的受体影响传入活动 l通过脑内转运系统外周血中某些CKs可越过BBB，进入CSF和脑l免疫细胞或CKs直接进入中枢炎症或创伤时M可进入CNS，释放CKs几种重要的细胞因子的调节作用几种重要的细胞因子的调节作用lIL-1lIL-2lIL-6lTNF-lIFNl其它细胞因子IL-1lIL-1受体(IL-1R)在神经及内分泌细胞中广泛分布l作用影响下丘脑-垂体-靶腺活动影响交感神经功能IL-2lIL-2对免疫系统的主要功能是促进Tc的增殖，增强细胞免疫l神经内分泌效应激活HPA轴抑制PRL及TSH的基础分泌抑制GH的释
28、放 IL-6l刺激胶质细胞增生，有神经保护作用l兴奋HPA轴刺激下丘脑释放CRH l抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴抑制TSH对T3合成的刺激作用降低甲状腺过氧化物酶mRNA 含量 TNF-lTNF-及其受体可由小胶质细胞和星形胶质细胞合成l中枢致热效应l影响各种垂体前叶激素的分泌发热机制发热机制细菌感染所导致的发热在致热原的作用下，视前区下丘脑前部热敏神经元的温度反应阈值升高，而冷敏神经元的反应阈值下降，调定点上移IFNlIFN的结构中具有ACTH和-END的片段，动物实验证明IFN有ACTH和-END的活性 l促进MHC分子在大鼠小胶质细胞的表达l促进黑色素合成l对抗胰岛素其它细胞因子其它细胞因
29、子lIL-4、IL-7、IL-8对海马神经元有保护性作用lM-CSF可抑制小胶质细胞在基础及诱导条件下表达MHC类分子lGM-CSF影响小胶质细胞的分化，诱导其不依赖IFN-的APC功能胸腺肽对神经内分泌功能的影响胸腺肽对神经内分泌功能的影响l胸腺对神经内分泌系统有明显效应去胸腺后生长迟缓垂体中GH细胞缺乏分泌颗粒血浆中ACTH浓度减少-END及GC水平降低HPA轴系活动减弱 胸腺肽对神经内分泌功能的影响胸腺肽对神经内分泌功能的影响l胸腺对神经内分泌系统有明显效应 l上述作用主要由胸腺上皮细胞分泌的胸腺肽类介导胸腺素V thymolymphotropin胸腺素4胸腺提取物及胸腺细胞培养液中的活
30、性成分胸腺生成素免疫功能在神经及内分泌组织中的体现免疫功能在神经及内分泌组织中的体现lCNSlPNSl垂体前叶l胎盘CNS4CNS也有自身的免疫系统，该系统一方面在正常的生理调控过程中发挥重要的神经保护作用，另一方面还参与多种CNS疾病的病理反应，促进疾病的形成和恶化CNSl脑BBB缺乏部位l胶质细胞星形胶质细胞l分泌众多活性成分（免疫介质或炎症介质）l表达MHC II类分子和共刺激信号B7、CD40等，参与抗原递呈和T细胞活化l表达粘附分子，参与T细胞激活和抗原递呈l大量表达组织因子，促进脑血管微血栓形成，影响内毒素血症的转归CNSl脑BBB缺乏部位l胶质细胞小胶质细胞l表达与吞噬作用相关效
31、应分子l分泌细胞因子及其它活性成分l在某些细胞因子作用下，发生增殖反应或获得行使抗原递呈功能l当MHC-类分子表达时获得抗原提呈功能l产生大量、NO、兴奋性氨基酸等，加重CNS的病理损伤 PNSl在交感神经节去传入后或离体培养时，其中的肾上腺素能神经元胞体中SP及编码SP的PPT mRNA含量增多，且神经元的表型由肾上腺素能渐转变成胆碱能lIL-1对交感神经、施万细胞等有多方面的调节作用垂体前叶垂体前叶l通过释放多种激素、免疫效应分子、神经肽类参与调节免疫机能胎盘胎盘l胎盘含有多种神经肽和神经递质，并可生成许多细胞因子，发挥免疫调节作用孕激素免疫抑制雌激素免疫抑制免疫系统免疫系统病毒、毒素、肿瘤等刺激神经系统神经系统神经、精神等刺激神经递质神 经 肽激素细胞因子其它全身各系统的功能内分泌系统内分泌系统要求
