1、污染污染来自于来自于环境环境和和操作者操作者的污染物的污染物 源自设备源自设备和器具和器具的污染物的污染物交叉污染交叉污染源自源自环境环境和和操作者操作者的产品的产品源自设备源自设备和器具和器具的产品的产品空调系统设计的风险点n送风风量，换气次数 n100,000级以上的区域的风口要求顶送側回，局部的洁净级别的要求需要达到n产尘量大的区域不能回风n产尘的区域相对于走廊负压 n排风应做相应的处理后排放n局部产尘区域应有除尘装置空调系统设计及安装风险点n进风口要装有百叶和丝网，防止鸟及昆虫进入（定期清洁）n进、排风口要装有截止阀n风管要密封、保温且标示流向高效n风管的设计、安装 避免折弯n风管进风
2、的位置与排风的风口的位置应不交叉影响空调系统设计及安装风险点n采风口的位置相对公司总体设计的风向的影响；n采风口的粉尘的污染影响n过滤器（材质和泄露）-初效 -中效 -高效空调系统设计及安装的风险点n风量控制建议采用变频控制n除湿采用露点除湿，特殊要求可采用深冷除湿和化学法n加湿必须采用洁净蒸汽（增加过滤器）-工业蒸汽、锅炉蒸汽要考虑加药问题n加湿段要在高效过滤器的前段空调系统日常管理要求n空调系统图n空调系统的管理规程，应全面系统。内容应包括 -系统概况 -温、湿度的控制 -洁净度控制 -风平衡的控制 -维修与校验的管理 -运行操作的管理 -文件的管理 空调系统日常管理的风险点n日常管理 -
3、温度(与生产要求相一致18-26 C)-湿度(与生产要求相一致45-65%)-压差(10Pa，压差梯度，压差梯度)温湿度超标的信息传递空调系统日常管理的风险点 -过滤器 -过滤器更换(差压监控报警)-供应商审核报告 -质量合格证 -更换记录(设备日志)-高效过滤器安装方式 风口安装、机组安装 -记录 -纸质记录和计算机记录 -有计算机实时记录还要有设备日志 -打印、电子记录保存5 年以上空调系统日常管理的风险点 -仪表定期校验 -预防性维修 -系统恢复 -系统一旦崩溃应能立即恢复 -机组清洗、清洁 -表面、盘管空调系统日常管理的风险点n定期管理 -图纸(GMP相关)-洁净等级图 -气流流向图
4、-空调机组PID 图 -定期测试 -气流流向 -换气次数 -微生物取样 -粒子计数 -高效过滤器完整性实验 -年度回顾层流罩的管理及验证的风险点n日常管理 -注意过滤器的压差 -及时更换过滤器 -注意操作要在验证过的区域进行层流罩的管理及验证的风险点n层流罩的验证 -高效过滤器的完整性测试(99.97%)-颗粒洁净度测试(100级,10000级,100000级)-动态 -静态 -风速检查(0.360.54m/s)-流型测试 -环境测试 -温度(18C26C)-相对湿度(45%-65%)-噪音(300Lux)风险问题n自净时间（及其验证）-机组开启后多长时间可恢复正常状态 -温度 -湿度 -压差
5、 -气流流向 -粒子测试 -换气次数 -微生物风险问题n气闸连锁 -必须要有自控连锁n集中除尘风险问题n工业垃圾的处理 -生产过程中的垃圾分为 -有害垃圾 -无害垃圾 -有害垃圾应送到有环保资质的处理中心n特别设施（取样）n传递窗 -非特殊要求 -特殊要求无菌生产的操作环境nC级背景下的 局部A级 -高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）nC级 -产品灌装（或灌封）-高污染风险(2)产品的配制和过滤 -眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装 （或灌封）-直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理nD级 -轧盖 -灌装前物料的准备 -无菌生产的操作环境（1）此处的高污染风险是指产品容易长
6、菌、灌装速度慢、灌装 用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。无菌生产的操作环境nB级背景下 的A级 -处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品 灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法 除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料 、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状 态下的转 运和放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装nB级 -处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内 的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全 密封容器内的转运和存放无菌生产的操作
7、环境nC级 -灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制;-产品的过滤nD级 -直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌无菌生产的操作环境（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）轧盖也可在C级背景下的A级送风环境中操作。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。隔离操作技术n采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低 无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的 操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设 计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装 置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。n
8、隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。特殊说明n更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分 开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别 应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。特殊说明n气锁间两侧的门不应同时打开。可采用连锁系统防止两侧的门同时打开。n当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性、活病毒、活细菌的物料或产品时，空调净化系统的送风和压差应作适当调整以防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应作去污
9、染处理（如排风口安装过滤器）。特殊说明n应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。n应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。n由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。n无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机后再次开启空调净化系统，应进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。特殊说明n应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和 消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。紫外线杀菌效
10、力有限，不能用以替代化学消毒剂。n应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁 过的容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级区应使用经除菌过滤的消毒剂和清洁剂。n必要时可采用熏蒸的方法以降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应对熏蒸剂的残留水平予以验证。空调系统检查容易出现的问题n未按规范要求划分空气洁净级别。n空气检测文件中对空调系统的各大指标（风速、尘埃粒子、沉降菌等）的监测频次未做明确规定或未按照检测程序中规定的频次进行空气的监测。n未对监测结果进行分析，指导空调系统的运行、维护。未进行全程动态监测。部分不可循环使用净化空气的房间（产尘量大、产生有毒有害物质等
11、房间）未采取全排的方式；或者全排空气未经处理就直接排放。n可循环使用净化空气在回到空调系统前的处理方法未经过验证。直排的房间无防倒灌装置。n对空调系统未制订预防维修性计划及实施。n当洁净度发生偏移时，未对空调系统进行系统评估；同时对在发生偏移过程的中产品未进行风险评估，仅以检测数据为判定标准。空调系统检查容易出现的问题n日常监测频次、记录与文件规定不符合；测试参数无示意图；参数测试布点与GB不一致；n尘粒测试不进行UCL计算；测试过程无原始记录（如尘降菌），等等。消毒剂周期的制定跟验证确认的周期不吻合。清洁剂残留未进行验证。n消毒剂周期的制定跟验证确认的周期不吻合。n清洁剂残留未进行验证。n压
12、差指示装置安装位置不正确，高低端错接。n所选用的压差指示装置的量程偏大或偏小，无法准确指示静压差。空调系统检查容易出现的问题n部分房间与外界或与相邻房间之间的静压差不在规定范围内。n缺少压差指示装置，或者压差梯度不符合要求。n洁净室（区）的房间或区域主要操作间无温湿度显示装置，温度不符合工艺要求。n沿海地区湿度较大，空调系统无除湿功能；北方地区空气干燥，空调系统无加湿功能。n特殊工艺的操作区域无调控装置。如高温干燥间无排风散热装置。空调系统检查容易出现的问题n分装室未保持相对负压。n直排出去的气体未经过处理或者无相关材料证明其排放指标符合要求。n排风口在进风口的上侧。n空调系统采用同一套机组。
13、直排出去的气体未经过处理或者无相关材料证明其排放指标符合要求。n对强毒微生物分类不清楚，导致强毒微生物操作区未形成相对负压。n对致病作用的微生物理解不清楚，未进行相应的防护。空调系统检查容易出现的问题n文件对过滤器的定期检查周期未进行规定，实际过程中也未进行完整性测试。n部分与药品直接接触使用点的干燥用空气、压缩空气和惰性气体未安装终端过滤装置。n过滤器的材质为亲水性，或所选的材料易脱落异物；或孔径选择不当（孔径太大，无法起到过滤、除菌作用）文件中对滤器的清洗、消毒方法、周期或更换周期未做出明确的规定n在实际的操作中未执行文件规定的清洗、消毒方法、周期或更换周期。验证数据不齐全，未对数据进行统
14、计分析。n验证报告与文件规定不一致。原水n深井水 -通过深井开采的水n自来水 -城市自来水公司提供的水n饮用水天然水与自来水n天然水 -水库、湖泊，江河及地下水 -天然水的杂质 -悬浮物，10-4 毫米以上的杂质，泥沙、粘 土、动植物残骸微生物和有机物 -胶体，10-5 10-4毫米范围内的杂质，胶 体微粒带有一定的电荷，有特殊的吸附能力 -溶解物，10-6毫米以下以分子或离子状态存 在天然水与自来水n自来水 -城市自来水公司提供的水 *水库、湖泊水源 -自然沉淀，水中悬浮物比较少 -自然蒸发、浓缩，含盐量较高 -藻类、微生物易生长，腐殖质高 *江河水源 -悬浮物、胶体含量高 -含盐量、硬度低
15、 -水质不稳定，易受污染 *深井地下水 -悬浮物、胶体含量低 -含盐，铁量较高，硬度高 -水质稳定，受外界影响小饮用水管理n饮用水的标准n储水池定期清洗，清洗要有卫生防疫部门的认可n有储水池就要有二次供水水质监测报告n储水池的人孔、维修孔必须密闭并且加锁n加氯杀菌（国标总氯0.05)n自来水泵定期切换原水、自来水及饮用水的风险点n井水及自来水的日常检测 n井水及自来水的第三方检验n水池、水罐密闭加锁，不可随意打开n二次供水加氯 n弄清原水、自来水及饮用水的关系软化水管理n软化前处理 -沙滤,多项介质过滤取决于SDI 的数值 -除氯 -活性碳法 -化学方法(NaHSO3)n软化水的标准 n软化管
16、理要求 -00ppm-2ppm -硬度计定期校正 -软化器要定期切换 -操作、切换要有记录（设备日志）n软化后要考虑系统循环软化过程的风险点n弄清水的污染指数SDIn根据SDI 确定预过滤，沙滤、多相解质等n除氯的方式 -化学除氯（NaHSO3的流量、液位控制）-有机碳过滤器的热水消毒n硬度测试 -硬度计按时校验 -络合滴定液的效期n软化器 -手动切换填写设备日志 -串联式软化器水质类型用途水质要求饮用水制备纯化水的水源非无菌原料药最终精制前所有中间体的生产、培养基配制设备、容器的初洗应符合生活饮用水标准 纯化水制备注射用水(纯蒸汽)的水源非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗
17、涤用水注射剂、无菌药品瓶子的初洗非无菌药品的配料非无菌原料药精制应符合药典标准注射用水无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水注射剂、无菌冲洗剂配料无菌原料药精制无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水应符合药典标准纯蒸汽无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热灭菌处理培养基的湿热灭菌纯蒸汽冷凝水应符合药典注射用水标准纯化水的管理n纯化水的标准 n根据SDI 考虑絮凝剂nR/O 反渗透膜 -产水比率减少 10%-电导率增加10%-入口压力增加 10%n离线备用泵n自反渗透膜开始系统必须循环反渗透和电子除盐EDI风险点n反渗透膜前是否加絮凝剂n反渗透膜的正
18、常运行参数n离线备用泵n反渗透和连续除盐回路要循环n连续除盐正常运行参数n反渗透和连续除盐的微生物控制n反渗透和连续除盐的热水消毒会缩短寿命纯化/注射水的回路风险点n回路中不能使用球阀，使用隔膜阀（无死角隔膜阀）n不能有螺纹连接，可用法兰，建议用伞叶法兰n管道内表面粗糙度Ra0.5u -纯化水316L或304 -注射水316Ln新系统要做清洗钝化纯水系统（热水消毒）n巴氏消毒n换热器的选择n系统的保温与循环n系统的温度测定点纯化/注射水的回路、储罐风险点n管道焊接要有记录，手工焊接100%，自动焊接20%成像记录n焊工要有焊工证书并存档n管道死角3至6倍管道直径 n回水进罐要装喷淋球n液位最好
19、采用称重式测量n主管路要有千分之三的坡度，泵口为最低点，管路中的水 能在泵口处完全排掉纯化/注射水的回路、储罐风险点n仪表连接应采用卫生接口连接n呼吸器要采用不脱落纤维的疏水性除菌滤器最好能电加热n呼吸器要定期测试更换n紫外线杀菌灯的灯管要定期更换(纯化水)-工作时间、紫外强度、灯管报警紫外灭菌灯纯化/注射水的回路风险点n水管路要有流量计、恒压装置控制流速 -0.915米/秒、3英尺/秒(ISPE 国际制药 工程师协会)-速度过低,有细菌滋生的危险 -速度过高,管壁长Rouge -换热器要用双管板式,冷热媒的 -压力要小于纯水压力回水控制的风险点n温度、流速、电导率及TOC注射水系统的风险点n
20、注射水标准n注射用水可采用70以上保温循环n注射水管道、储罐316Ln管道焊接及连接光滑n阀门选用隔膜阀n要有适当的过滤器n储罐呼吸器要采用疏水性,电加热避免潮湿滤芯要做完整性实验水系统的风险点n洁净蒸汽消毒前要将水排净n除电子记录外要有设备日志n打印及电子记录应保存5年n系统一旦崩溃应能立即恢复n系统不能有泄漏、滴漏n微生物定期取样n图纸管理与控制 水系统的风险点n变更及不符合的管理n年度回顾 -目的 -范围 -内容 -年度变更及不符合事件汇总总结 -年度校正计划执行情况 -年度预防性维修计划执行情况 -年度测试趋势（化学、微生物）-结论风险问题n洁净区取样 -酒精消毒X -排水 -取样洁净
21、区取样与生产过程用水必须一致n非洁净区取样 -酒精消毒 -排水 -取样风险问题n纯化水的回路/用点安装0.2u 的过滤器 -没有安装的必要n注射水的回路/用点安装0.2u 的过滤器 -没有安装的必要，若安装会产生内毒素 的风险风险问题n臭氧消毒 -有专门的研究文献证明，臭氧对某些的 细菌是不起作用的 -臭氧的浓度和灭菌的效果无明确的对应 关系 -最可靠、最稳定的消毒方法：巴氏消毒 和蒸汽消毒风险问题n所有用于连接在用水点的软管，必须有编号，按照生产过程中使用的管件，清洗、干燥管理n禁止长时间连接在用水点，用水后立即拆掉验证过程中的风险n验证文件的逻辑性n草案和报告的区分n草案批准后，执行前的培
22、训n所有的使用点在一个月内取样n洁净区取样与生产过程的操作一致水系统检查容易出现的问题n制水设备、贮罐和分配管道的材质无材质证明。n纯化水的预处理设施活性炭过滤器无清洗、消毒装置。n纯化水的预处理设施机械过滤器无反清洗装置。n纯化水送水前的过滤器未制订清洗、灭菌方法、周期，或实际未执行。n纯化水贮罐的内表面未进行抛光处理或光洁度差；无自动清洗装置。n纯化水贮罐未安装疏水性过滤器；或者纯化水贮罐安装的疏水性过滤器的孔径不符合要求；或未制定清洗、消毒或更换周期。n纯化水的部分管道系统为非循环方式。制水设备、贮罐和分配管道无材质证明。水系统检查容易出现的问题n注射用水贮罐内的内表面未进行抛光处理或光
23、洁度差；n无自动清洗装置或无保温装置。n管道设计不合理，无法将管路中的积水排空。n注射用水贮罐未安装疏水性过滤器；或者注射用水贮罐安装的疏水性古滤器的孔径不符合要求；或未制订清洗、消毒或更换周期。n注射用水的部分管道系统为非循环方式回水温度低于70摄氏度。n水系统设备档案中无贮罐和输送管道所用材料的材质证明。水系统检查容易出现的问题n水系统的管道存在死角、盲管。n水系统的管道布局图与实际的管道安装不一致。n清洗、消毒验证周期与实际操作不一致。n水处理及配套系统设计存在缺陷，存在质量隐患。未对水处理及配套系统进行维护、保养、无相关记录。n未制订水质警戒线和行动限。水系统检查容易出现的问题n无水系统循环取样示意图；n图示取样点与现场取样点不符合；现场标识不完善。现场无水质监测的实验条件（试剂、仪器）。n现场计量器具未检定或已过校验周期。n现场记录与文件规定不一致；清洁消毒周期；水质检测指标、周期。n关于工艺用水的各文件关于监测的频次规定不一致。设备验证数据不齐全。设备验证结论与文件规定不一致。对设备重要部位的变更未进行再验证。n无水质的年度统计趋势分析。水系统检查容易出现的问题n设备验证数据不齐全。n对设备重要部位的变更未进行再验证。n验证文件中，未对消毒周期进行验证。n验证报告中，对消毒方式（温度、压力、时间、流速、循环时间等）无明示性结论。压缩空气系统设计风险点
