1、 Ideally,the physicians goal is to prevent illness,and many opportunities exist for hematologists to prevent the development of hematologic disorders.These opportunities include identification of individual genetic risk factors and either avoidance of situations that may make a latent disorder manif
2、est or actual prophylactic therapy,as for example in avoiding venous stasis in patients heterozygous for protein C deficiency or administering prophylactic subcutaneous heparin after major surgery in such patients.Hematologists may also prevent disease by participating in public health and community
3、 medicine efforts,such as eliminating sources of environmental lead that may result in childhood anemia.Prenatal diagnosis of hematologic disorders can provide information to families in which a fetus is affected w i t h a h e m a t o l o g i c d i s o r d e r.由血液与造血器官组成由血液与造血器官组成由血浆由血浆(plasma)及悬浮其中
4、的血细胞组成及悬浮其中的血细胞组成包括骨髓包括骨髓(bone marrow)、胸腺、胸腺(thymus)、脾、脾(spleen)和淋巴结和淋巴结(lymph node)包括血液系统疾病和包括血液系统疾病和输血医学输血医学(transfusion)指原发或主要累及血液和造血器官指原发或主要累及血液和造血器官的疾病的疾病红细胞疾病红细胞疾病粒细胞疾病粒细胞疾病单核细胞和巨噬细胞疾病单核细胞和巨噬细胞疾病淋巴细胞和浆细胞疾病淋巴细胞和浆细胞疾病造血干细胞疾病造血干细胞疾病脾功能亢进脾功能亢进出血性及血栓性疾病出血性及血栓性疾病 胚胎及胎儿造血期：卵黄囊造血期、肝造血期、骨髓造血期，后者从胚胎3个月开
5、始 出生后造血期：骨髓承担全部造血任务 病理情况造血：髓外化生或髓外造血（extramedullary hematopoiesis)一、一、：造血干细胞（：造血干细胞（hemapoietic stem cell，HSC）是各种血细胞与免疫细胞的）是各种血细胞与免疫细胞的起源细胞，可以增殖分化成为各种淋巴细起源细胞，可以增殖分化成为各种淋巴细胞、浆细胞、红细胞、血小板、单核细胞胞、浆细胞、红细胞、血小板、单核细胞及各种粒细胞等。及各种粒细胞等。二、二、：胎肝、骨髓、外周血、：胎肝、骨髓、外周血、脐带血、胎盘血。脐带血、胎盘血。三、三、：HSC具有不断自我更新与多向分具有不断自我更新与多向分化增殖
6、的能力，其数量是稳定的。化增殖的能力，其数量是稳定的。HSC的动态平衡可能与的动态平衡可能与HSC不对称分裂或不对称分裂或细胞因子调节有关。细胞因子调节有关。HSC定向干细胞定向干细胞,祖细胞（祖细胞（progenitor）四、四、：CD34+、CD33-、CD38-、HLA-DR-、Lin-。人类每天都有大量的血细胞衰老和凋亡，人类每天都有大量的血细胞衰老和凋亡，同时产生大量新生细胞，为保持增殖、分同时产生大量新生细胞，为保持增殖、分化、生长与凋亡之间的平衡，必须有造血化、生长与凋亡之间的平衡，必须有造血调控机制来实现。调控机制来实现。发现在造血干、祖细胞周围有一个造血微发现在造血干、祖细胞
7、周围有一个造血微环境，这是由各类调控细胞及细胞因子组环境，这是由各类调控细胞及细胞因子组成的空间，这个调控造血细胞增殖分化的成的空间，这个调控造血细胞增殖分化的空间称为造血微环境，又称龛位。空间称为造血微环境，又称龛位。五、五、：由：由、及及组成。组成。指骨髓中的网状细胞、内皮细胞、成指骨髓中的网状细胞、内皮细胞、成纤维细胞（纤维母细胞）、巨噬细胞和脂肪细胞。纤维细胞（纤维母细胞）、巨噬细胞和脂肪细胞。调节调节HSC增殖与分化，并提供营养和粘附场所增殖与分化，并提供营养和粘附场所：G-CSF、GM-CSF、EPO。指骨髓中胶原（形成支架，构筑造指骨髓中胶原（形成支架，构筑造血空间）、蛋白多糖（
8、粘于细胞表面，选择结合血空间）、蛋白多糖（粘于细胞表面，选择结合细胞因子）及糖蛋白（促进细胞粘附，控制细胞细胞因子）及糖蛋白（促进细胞粘附，控制细胞移动）。移动）。正调控因子正调控因子：干细胞因子（干细胞因子（SCF）红细胞生成素（红细胞生成素（EPO）血小板生成素（血小板生成素（TPO）集落刺激因子（集落刺激因子（GM-CSF）白细胞介素白细胞介素负调控因子：负调控因子：干扰素（干扰素（IFN）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）白血病抑制因子（白血病抑制因子（LIF）转化生长因子转化生长因子（TGF-）较成熟祖细胞较成熟祖细胞CFU-GM（粒（粒-单系集落形成单位）单系集落形成单位）BFU
9、-E（红系爆式集落形成单位）（红系爆式集落形成单位）CFU-E（红系集落形成单位（红系集落形成单位）CFU-Mix（CFU-GEMM，混合集落，混合集落形成单位形成单位）六、六、：细胞培养观察集落形成细胞细胞培养观察集落形成细胞（colony-forming cell,CFC）较较早早期期祖祖细细胞胞 CFU-Blast cell（原始细胞集落形（原始细胞集落形成单位成单位）HppCFC（high proliferative potential-CFC，高度增殖能力的，高度增殖能力的集落形成细胞集落形成细胞）LTCIC（long term culture-initiating cell，长期培
10、养起始细，长期培养起始细胞胞)红细胞生成素（EPO）粒单核系集落刺激因子（GM-CSF）巨核细胞集落刺激因子（Meg-CSF）血小板生成素（TPO）丝裂原抗原造血干细胞的分化及增殖示意图七、与七、与HSC受损有关的疾病：受损有关的疾病：再生障碍性贫血(aplastic anemia)阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)急性非淋巴细胞白血病(acute non-lymphocytic leukemia,ANLL)骨髓增殖性疾病(myeloproliferati
11、ve diseases)包括淋巴结、脾、胸腺、扁桃包括淋巴结、脾、胸腺、扁桃体等淋巴器官及肠、支气管等所含淋巴组体等淋巴器官及肠、支气管等所含淋巴组织。织。包括胸腺、胎肝及出生后骨包括胸腺、胎肝及出生后骨髓。髓。可分为淋巴结、扁桃体、脾可分为淋巴结、扁桃体、脾及沿消化道、呼吸道分布的淋巴组织。及沿消化道、呼吸道分布的淋巴组织。包括骨髓内的原、幼单核细胞，血液单核细胞，包括骨髓内的原、幼单核细胞，血液单核细胞，淋巴结，脾和结缔组织的固定和游走巨噬细胞，肺泡淋巴结，脾和结缔组织的固定和游走巨噬细胞，肺泡巨噬细胞，肝的巨噬细胞，肝的Kupffer细胞以及神经系统的小神经细胞以及神经系统的小神经胶质细
12、胞等。胶质细胞等。特点：共同的结构与功能，细胞膜上有免疫球蛋白特点：共同的结构与功能，细胞膜上有免疫球蛋白和补体的受体，有活跃的吞噬功能及体外黏附玻璃的和补体的受体，有活跃的吞噬功能及体外黏附玻璃的能力。能力。作用：参与免疫过程，清除激活凝血因子作用：参与免疫过程，清除激活凝血因子 参与铁、蛋白及脂肪代谢参与铁、蛋白及脂肪代谢一、病史一、病史二、体格检查二、体格检查三、实验室检查三、实验室检查：血细胞计数、血红蛋白：血细胞计数、血红蛋白(hemoglobin)测定、血细胞形态学观察、测定、血细胞形态学观察、骨髓穿刺检查骨髓穿刺检查(bone marrow aspiration)血液系统疾病的诊
13、断方法血液系统疾病的诊断方法 贫血贫血 出血：血小板减少、凝血功能异常、血管出血：血小板减少、凝血功能异常、血管 壁因素、纤溶系统亢进壁因素、纤溶系统亢进 发热：粒细胞减少发热：粒细胞减少 造血系统疾病本身：淋巴瘤（造血系统疾病本身：淋巴瘤（PeL-Ebstein热）热）淋巴结、肝、脾肿大：肿瘤浸润、髓外造血淋巴结、肝、脾肿大：肿瘤浸润、髓外造血：淋巴结活检淋巴结活检 凝血试验、溶血试验凝血试验、溶血试验 各种红细胞酶测定各种红细胞酶测定 血清铁蛋白血清铁蛋白(serum ferritin)及血清铁测定及血清铁测定 流式细胞术、流式细胞术、血液免疫学检查血液免疫学检查 染色体分带检查染色体分带
14、检查 电镜电镜 PCR 影像诊断影像诊断 去除病因去除病因保持正常血液成分及其功能保持正常血液成分及其功能去除异常的血液成分和抑制异常功能去除异常的血液成分和抑制异常功能造血干细胞移植造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation)血液系统疾病的治疗血液系统疾病的治疗 一、去除病因一、去除病因二、保持正常血液成分及其功能二、保持正常血液成分及其功能补充造血所需营养补充造血所需营养刺激造血刺激造血细胞因子细胞因子:如粒细胞集落刺激因子如粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)切脾切
15、脾过继免疫过继免疫成分输血及抗感染药物的使用成分输血及抗感染药物的使用三、去除异常的血液成分和抑制异常功能三、去除异常的血液成分和抑制异常功能化疗化疗放疗放疗诱导分化诱导分化治疗性血液成分单采治疗性血液成分单采免疫抑制免疫抑制抗凝及溶栓治疗抗凝及溶栓治疗四、造血干细胞移植四、造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation)五、基因治疗（五、基因治疗（gene therapy）和分子靶向）和分子靶向治疗（治疗（molecular target therapy）甲磺酸伊马替尼：特异络氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼：特异络氨酸激酶抑制剂 美罗华：抗美罗华
16、：抗CD20抗体抗体 5-氮杂胞苷：干扰氮杂胞苷：干扰DNA甲基化甲基化 地西他滨：地西他滨：DNA甲基转移酶抑制剂甲基转移酶抑制剂 反义核酸反义核酸 RNA干扰干扰 20世纪初发现红细胞血型世纪初发现红细胞血型1936年人工生产放射性核素年人工生产放射性核素32P1948年应用化学药物治疗淋巴瘤等年应用化学药物治疗淋巴瘤等血红蛋白分子结构研究血红蛋白分子结构研究用用PCR方法检测融合基因方法检测融合基因白细胞抗原（白细胞抗原（HLA）的研究）的研究重组重组DNA技术技术 1986年，我国首先应用全反式维甲酸年，我国首先应用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA
17、)治疗急性治疗急性早幼粒细胞白血病。早幼粒细胞白血病。1992年，发现三氧化二砷治疗急性早幼年，发现三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病。粒细胞白血病。研究发现维甲酸和三氧化二砷主要通过研究发现维甲酸和三氧化二砷主要通过诱导分化及促进白血病细胞凋亡发挥治诱导分化及促进白血病细胞凋亡发挥治疗作用。疗作用。贫血是指外周血中单位容积内血红蛋贫血是指外周血中单位容积内血红蛋白白(hemoglobin)浓度、红细胞计数浓度、红细胞计数(red blood cell count)和（或）血细胞比容和（或）血细胞比容hematocrit,HCT）低于同年龄、性别和地）低于同年龄、性别和地区的正常标准。区的正常
18、标准。平原地区平原地区Hb(g/L)RBC(1012/L)HCT成年男性成年男性1204.50.42成年女性成年女性1104.01003235巨幼细胞贫血巨幼细胞贫血(megaloblastic anemia)正常细胞性贫血正常细胞性贫血(normocytic anemia)801003235再生障碍性贫血再生障碍性贫血溶血性贫血溶血性贫血急性失血性贫血急性失血性贫血小细胞低色素性小细胞低色素性 贫血贫血(microcytic hypochromic)8032缺铁性贫血缺铁性贫血铁粒幼细胞贫血铁粒幼细胞贫血珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血红细胞生成减少红细胞生成减少红细胞破坏过多红细胞
19、破坏过多失血失血病因及病因及发病机制发病机制1.造血干造血干/祖细胞祖细胞异常异常2.造血调节造血调节异常异常3.造血原料造血原料不足利用障不足利用障碍碍临床疾病临床疾病再生障碍性贫血再生障碍性贫血(aplastic anemia)MDS AL纯红再障纯红再障先天性红细胞异常先天性红细胞异常转移癌、转移癌、骨髓纤维化骨髓纤维化免疫相关全免疫相关全血细胞减少血细胞减少肾功不全肾功不全 PNH巨幼细胞贫巨幼细胞贫血血缺铁性贫血缺铁性贫血铁粒幼细胞铁粒幼细胞贫血贫血 病因及病因及发病机制发病机制1.红细胞内在缺陷红细胞内在缺陷2.红细胞外因素红细胞外因素临床疾病临床疾病红细胞膜异常红细胞膜异常红细胞
20、酶缺陷红细胞酶缺陷血红蛋白异常血红蛋白异常卟啉代谢异常卟啉代谢异常免疫性溶血性贫血免疫性溶血性贫血(immune hemolytic anemia)机械性溶血性贫血机械性溶血性贫血其它其它急性失血后贫血急性失血后贫血慢性失血性贫血慢性失血性贫血红细胞生成因素的影响造血细胞造血细胞调节造血原料干细胞因子(stem cell factor,SCF)、白细胞介素(IL)l粒单集落刺激因子（G-CSF）、红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO)、血小板生长因子(TGF)、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素(INF)多能造血干细胞、髓系干细胞及各期红细胞造血细胞增殖、分化、代谢以及细胞构件如蛋白质、脂
21、类、维生素（叶酸、维生素B12)、微量元素再再生生障障碍碍性性贫贫血血Aplastic Anemia发病与原发和继发的造血干细胞缺陷有关骨髓造血功能衰竭症临床表现为全细胞减少及相关的贫血、出血、感染综合症，免疫治疗有效造血干祖细胞异常造血干祖细胞异常先先天天性性红红细细胞胞生生成成异异常常性性贫贫血血Congenital dyserythropoietic anemia,CDA难治性贫血常染色体显性遗传常染色体隐性遗传II I IV I I I 造血干祖细胞异常造血系统恶性克隆性疾病骨髓增生异常综合症各类造血系统恶性肿瘤造血调节异常骨髓基质细胞受损淋巴细胞功能亢进造血调节因子水平异常造血细胞凋
22、亡亢进骨髓坏死骨髓纤维化骨髓硬化症大理石病T细胞功能亢进AAB细胞功能亢进免疫相关性全血细胞减少症肾功不全、肝病、垂体或甲状腺功能不全慢性贫血PNHAA造血原料不足利用障碍 叶酸或维生素B12缺乏或利用障碍缺铁或铁利用障碍决定因素：决定因素：贫血的病因贫血的病因贫血时携氧能力下降程度贫血时携氧能力下降程度贫血时血容量下降程度贫血时血容量下降程度贫血的速度贫血的速度机体对缺氧的代偿和适应能力机体对缺氧的代偿和适应能力一、神经系统：头痛、眩晕、耳鸣、眼花、记忆力减退一、神经系统：头痛、眩晕、耳鸣、眼花、记忆力减退二、皮肤粘膜二、皮肤粘膜 苍白苍白(pale)、粗燥、缺少光泽、黄染、粗燥、缺少光泽、
23、黄染三、呼吸系统：呼吸加快三、呼吸系统：呼吸加快四、心血管系统：活动后心悸四、心血管系统：活动后心悸(palpitation)、气短、气短(short breath)五、消化系统：食欲减退、腹胀、恶心五、消化系统：食欲减退、腹胀、恶心(nausea)六、泌尿系统：少尿或无尿六、泌尿系统：少尿或无尿七、生殖内分泌系统：性激素分泌减少、影响第二性征七、生殖内分泌系统：性激素分泌减少、影响第二性征八、血液免疫系统：免疫功能减退、八、血液免疫系统：免疫功能减退、Hb 2、3-DPG一、病史询问一、病史询问二、体格检查二、体格检查三、实验室检查三、实验室检查 现病史：贫血发生的时间 速度 程度 并发症
24、可能诱因 干预治疗的反应 既往史：提供贫血的原发病线索 家族史：发生贫血的遗传背景 月经生育史、营养史：原料缺乏或者失血性贫血有辅助作用 危险因素暴露史 贫血对各系统的影响：皮肤、粘膜苍白的程度、心律、心率的改变、呼吸频率等 贫血的伴随表现：溶血、出血、浸润、感染、营养不良、自身免疫紊乱等 血常规、外周血涂片、网织红细胞记数 骨髓检查 贫血的发病机制检查 其他检查：尿粪常规、溶血检查、影象血检查、内镜检查、造血祖细胞培养和染色体检查血常规检查血常规检查(blood routine test)血涂片血涂片(blood smear)检查检查网织红细胞网织红细胞(reticulocyte)计数计数骨
25、髓检查骨髓检查病因检查病因检查 一、对症治疗一、对症治疗 输血输血(blood transfusion)、止血、止血二、对因治疗二、对因治疗IDA 补铁并治疗原发病补铁并治疗原发病巨幼贫巨幼贫 叶酸和维生素叶酸和维生素B12 溶贫溶贫 脾切除或激素脾切除或激素干细胞异常干细胞异常 干细胞干细胞移植移植 再障再障 抗淋巴细胞球蛋白、环孢素抗淋巴细胞球蛋白、环孢素、细、细胞因子胞因子 肾性贫血肾性贫血 红细胞生成素红细胞生成素肿瘤性贫血肿瘤性贫血 化疗、放疗化疗、放疗免疫相关性贫血免疫相关性贫血 免疫抑制剂免疫抑制剂思考题思考题1、造血干细胞的功能及调控、造血干细胞的功能及调控2、贫血的分类及诊断、贫血的分类及诊断3、贫血的治疗原则、贫血的治疗原则
