1、灭菌制剂与灭菌制剂与 无菌制剂无菌制剂药剂教研室药剂教研室张娜张娜本章要求本章要求1 1了解洁净室的净化标准、净化室的设计以及空气净了解洁净室的净化标准、净化室的设计以及空气净化技术、基本设备。化技术、基本设备。2 2掌握灭菌与灭菌技术的原理、应用及基本概念。掌握灭菌与灭菌技术的原理、应用及基本概念。3 3掌握冷冻干燥的基本原理及影响因素。掌握冷冻干燥的基本原理及影响因素。4 4了解注射剂的分类、特点、质量要求，常用溶剂和了解注射剂的分类、特点、质量要求，常用溶剂和附加剂，常用设备。附加剂，常用设备。5 5掌握注射剂与滴眼剂的制备工艺过程及其基本理论、掌握注射剂与滴眼剂的制备工艺过程及其基本理
2、论、基本概念和常用术语。基本概念和常用术语。6 6掌握热原的概念、性质、组成、污染途径及除去方掌握热原的概念、性质、组成、污染途径及除去方法。法。第一节第一节 概述概述注射剂是指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配置成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。一、灭菌制剂与无菌制剂的一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类定义与分类1灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。2无菌制剂：系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。一、灭菌制剂与无菌制剂的一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类定义与分类3
3、种类：注射用制剂，如注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂，如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等；植入型制剂，如植入片等；创面用制剂，如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；手术用制剂，如止血海绵剂和骨蜡等二、灭菌与无菌技术二、灭菌与无菌技术药剂学中灭菌的目的是既要除去或杀灭药剂学中灭菌的目的是既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用和用药安全。灭菌是药剂制备中一作用和用药安全。灭菌是药剂制备中一项重要的操作，对于注射剂、眼用制剂项重要的操作，对于注射剂、眼用制剂等无菌制剂更是不可缺少的环节。等无菌制剂更是不可缺少的环节。灭菌法分类 干热灭菌法 湿
4、热灭菌法 物理灭菌法 射线灭菌法 滤过灭菌法 气体灭菌法 灭菌法 化学灭菌法 化学药剂杀菌法 无菌操作法 （一）物理灭菌技术1.干热灭菌法 加热主要是破坏蛋白质与核酸的氢键,导致蛋白质变性或凝固、核酸破坏，酶失活，从而使微生物死亡。细菌的芽孢较繁殖体耐热，因此灭菌应以杀灭芽孢为标准。干热灭菌法包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法两种。（1）火焰灭菌法 直接在火焰中灼烧的灭菌方法。将灭菌物品通过火焰34次，每次20秒以上。（2）干热空气灭菌法 在高温干热空气中进行灭菌的方法。干燥状态下微生物有较强的耐热性，需高温长时间才能达到灭菌目的。中国药典2000年版规定的干热灭菌条件为1601702h以上，17
5、01801h以上，250 45min以上。干热灭菌法的比较 干热灭菌法 灭菌条件 破坏热原条件 火焰灭菌法 火焰中灼烧 干热空气灭菌法 13514535h 16017024h 1802000.51h 25030min 200以上45min 2.2.湿热灭菌法湿热灭菌法采用高温饱和水蒸气或沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。由于蒸气潜热大，穿透力强，因此灭菌效率高，灭菌温度低，时间短。（1 1）热压灭菌法）热压灭菌法 采用大于常压的饱和水蒸采用大于常压的饱和水蒸气杀灭微生物的方法。为热力灭菌中最有效，气杀灭微生物的方法。为热力灭菌中最有效，用途最广泛的方法。用途最广泛的方法。灭菌条件为：灭菌条件为：1
6、15.5115.5（67Kpa67Kpa），），30min30min；121.5121.5（97Kpa97Kpa），），20min20min；126.5126.5（139Kpa139Kpa），），15min15min。在规定。在规定的时间和温度内对细菌的繁殖体和芽孢有效。的时间和温度内对细菌的繁殖体和芽孢有效。影响湿热灭菌的因素：微生物种类、发育阶段和数量 蒸汽性质 注射液的性质和灭菌时间 其它：细菌的耐热性也受注射液pH的影响，一般处于中性药液中耐热性最大，碱性药液次之，酸性不利于微生物生长；一些注射液中含有营养物质，如糖类、蛋白质等，对微生物可能具有保护作用，增强其耐热性。（2）流通蒸汽灭
7、菌及煮沸灭菌法流通蒸汽灭菌法是在不密闭的容器内，用 100流通蒸汽灭菌的方法。煮沸灭菌法是把灭菌物品放入沸水中煮沸灭菌的方法。一般灭菌时间为3060min。不能保证杀灭所有的芽孢，因此必要时应加入适当的抑菌剂。本法一般用于消毒或不耐高热制剂的灭菌。（3）低温间歇灭菌法将灭菌的制剂或药品，用6080加热1h，将其中的细菌繁殖体杀死，然后室温放置24h，让其中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌，如此加热和放置操作连续进行35次，至全部芽孢消灭为止。此法适用于必须加热灭菌又不耐高热的制剂或药品。应用本法灭菌的制剂或药品，必要时可加入适当的抑菌剂，以提高灭菌效力。湿热灭菌法的比较 湿热灭菌法 灭菌条件
8、热压灭菌法 饱和水蒸气 11530min；12120min；12615min 流通蒸汽灭菌法 100流通蒸汽 3060min 煮沸灭菌法 煮沸 3060min 3滤过灭菌法滤过灭菌法是指用滤过方法除去微生物的方法，是一种机械除菌法是一种机械除菌法。一般选用孔径0.22m或0.3m的微孔薄膜滤器或G6号垂熔玻璃漏斗。主要适用于对热不稳定的药液、气体、水等的灭菌。4射线灭菌法（1）紫外线灭菌法）紫外线灭菌法 是指用紫外线照射是指用紫外线照射灭菌的方法。灭菌的方法。用于灭菌的紫外线波长为用于灭菌的紫外线波长为200300nm，最强为，最强为254nm。紫外线。紫外线直线传播，较易穿透清洁空气或洁净的
9、直线传播，较易穿透清洁空气或洁净的水，故仅适用于空气或表面灭菌。水，故仅适用于空气或表面灭菌。4射线灭菌法（2）辐射灭菌法 辐射灭菌是指用射线灭菌的方法。射线通常可由射线通常可由60Co产生。产生。灭菌剂量一般为灭菌剂量一般为2.5104Gy。适用于热敏物料和制剂，如维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、药用包装材料和高分子材料。4射线灭菌法（3）微波灭菌法 是指用微波照射后产生的热能杀灭微生物的方法。微波是指微波是指频率频率300MHz300kMHz的电磁波的电磁波。适用于液体和固体物料。射线灭菌法的比较 射线灭菌法 灭菌条件 辐射灭菌法 60Co 或137Cs 产生的射线 2.
10、5104Gy 微波灭菌法 频率 300MHz300kMHz 紫外线灭菌法 紫外线 254nm 12h （二）化学灭菌法本法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。化学杀菌剂仅对细菌繁殖体有效，不能不能杀灭芽孢杀灭芽孢。化学杀菌剂的效果除与其本身的性质有关外，还与微生物的种类及数量、物体表面的光滑程度或多孔性有关。1.气体灭菌法制药工业上用的杀菌气体，多用环氧乙环氧乙烷。烷。环氧乙烷的杀菌作用是基于其烷化剂的性质，使菌体蛋白的-COOH，-NH2，-SH，-OH中的H被-CH2-CH2-OH所置换，对细菌代谢产生不可逆的损害。环氧乙烷可用于塑料容器、对热敏感的固体药物、纸或塑料包装的药物
11、、橡胶制品、注射筒及注射针头等的灭菌 环氧乙烷具可燃性，当与空气混合，空气含量达3.0%（V/V）时即可发生爆炸。因此，一般用12%12%的环氧乙烷与的环氧乙烷与88%88%氟氯氟氯烷烃的混合气或烷烃的混合气或10%10%环氧乙烷与环氧乙烷与90%90%二氧二氧化碳混合气化碳混合气。保持一定时间后，抽真空排除环氧乙烷，然后通无菌空气完全排除环氧乙烷。对操作室内的灭菌，常用甲醛蒸气甲醛蒸气。每立方米空间用40%甲醛溶液30ml，室内相对湿度宜高，以增进甲醛的灭菌效果。2.药液消毒法常用的有0.1%0.2%新洁尔灭溶液，约2%苯酚或甲酚皂溶液，75%的酒精等。主要用于物体表面，包括无菌设备、无菌室
12、的地面、墙面、台面的消毒等。（三）无菌操作法无菌操作法是整个操作过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。无菌操作室或无菌操作所用的一切器具、材料及环境，均需采用适当的方法灭菌，无菌操作在无菌操作室或无菌操作柜内进行。无菌操作室目前多采用层流空气洁净技层流空气洁净技术术。1.无菌操作室的灭菌无菌操作法制备的产品，最后一般不再灭菌，因此为防止操作过程中的污染，首先应对无菌操作室进行灭菌。可用蒸气熏蒸，并结合紫外线灭菌的方法。室内的用具、地面、墙面、台面等，应用药液消毒法消毒。能用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌热压灭菌法或干热灭菌法灭菌的用具尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。2.无菌操作无菌操作的人员进
13、入无菌操作室前要洗澡并换上无菌操作服。用具、设备等均应严格灭菌。无菌操作法制备的产品，一般要加入抑菌剂一般要加入抑菌剂。小量无菌产品的制备，可采用层流洁净工作台，也可在无菌操作柜内进行。（四）灭菌参数1.D值 微生物的杀灭速度符合一级过程，即：lgNt=lgN0 kt/2.303。式中，N0为原有微生物数；Nt为灭菌时间为t时残存的微生物数；k为杀灭速度常数。LgNt对t作图得一直线，D为该直线斜率的负倒数。D值的物理意义为在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%时所需的灭菌时间。2.Z值 在一定范围内（100138）lgD与温度T之间呈直线关系 Z值为降低一个lgD值所需升高的温度数。即
14、灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度。3.F值 与F0值F值即整个灭菌过程效果相当于T0温度下F时间的灭菌效果。F值用于干热灭菌。F0值即把所有温度下灭菌效果都转化成121下灭菌的等效值。F0值只用于热压灭菌。三、空气净化技术（一）概述空气净化系指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。（二）洁净室空气净化标准1含尘浓度：即单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2净化方法：（1）一般净化：以温度、湿度为主要指标的空气调节，可采用初效过滤器。（2）中等净化：除对温度、湿度有要求外，对含尘量和尘埃粒子也有一定的指标。可采用初、中效二级过滤器。（3）超净净化：除对温度、湿度
15、有要求外，对含尘量和尘埃粒子有严格要求，含尘量采用计数浓度。需采用初、中、高效三级过滤器。药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范中洁净度标准中洁净度标准 洁净级别 尘粒数（粒/升）粒径0.5m 尘粒数（粒/立方英尺）粒径0.5m 菌落数 100 3.5 100 1 10000 350 10000 3 100000 3500 100000 10 100000 35000 1000000/（三）空气净化技术空气滤过是空气净化的关键措施之一。1过滤方式 空气滤过属于介质滤过，可分为表面滤过和深层滤过。（1 1）表面过滤表面过滤：系指大于过滤介质微孔的粒子被截留在介质表面，使其与空气得到分离的方法。
16、常用的过滤介质有醋酸纤维素、硝酸纤维素等微孔滤膜。（2 2）深层过滤）深层过滤：系指小于过滤介质微孔的粒子被吸附在介质内部，使其与空气得到分离。常用的过滤介质有玻璃纤维、天然纤维、合成纤维、粒状活性炭、发泡性滤材等。空气滤过的机理：当含有粉尘的空气通过具有很多细孔的滤过介质时，粉尘被孔壁吸附或截留而与空气分离。其滤过机理复杂，主要有以下几种：（1）拦截作用：当粒径大于纤维间的间隙时尘粒被纤维截留的作用。（2）吸附作用：小于过滤介质微孔的粒子与纤维发生接触被吸附，（2）吸附作用静电作用 含尘气流通过纤维时，由于摩擦产生静电作用使尘粒沉积在纤维表面。分子间范德华力 尘粒与纤维分子间范德华力使尘粒截
17、留在纤维表面。惯性作用 空气通过纤维层的弯曲通道时，由于尘粒的惯性较大，可脱离弯曲流线与纤维碰撞而附着。惯性作用随气流速度及尘粒粒径的增加而增大；扩散作用 尘粒随空气围绕纤维表面作布朗运动时，因扩散作用使与纤维碰撞而附着。这一作用在尘粒较小，空气流速低时更为明显。空气滤过的影响因素有空气滤过的影响因素有：粒径大小粒径大小 粒径越大，惯性、拦截作用越粒径越大，惯性、拦截作用越大，粒径越小，扩散作用越显著。大，粒径越小，扩散作用越显著。中间粒径的滤过效率较低，因此常以中间粒径中间粒径的滤过效率较低，因此常以中间粒径的粒子来检查高效滤过器的效率。的粒子来检查高效滤过器的效率。滤过风速滤过风速 风速越
18、大，惯性作用强，但风风速越大，惯性作用强，但风速过大，易将纤维表面附着的尘粒速过大，易将纤维表面附着的尘粒吹出，且风速过大滤过的阻力增加；风速小扩吹出，且风速过大滤过的阻力增加；风速小扩散作用强，能捕集小尘粒，滤过的阻力也小。散作用强，能捕集小尘粒，滤过的阻力也小。空气滤过的影响因素有空气滤过的影响因素有 介质纤维直径和密实性介质纤维直径和密实性 纤维越细，越密实，则接触面积越大，惯性作用与拦截作用越强，但滤过的阻力增加。附尘附尘 随着滤过的进行，在纤维表面沉积的尘粒可增加拦截效果，但尘粒有再次飞散的可能，因此需要定期清洗滤过介质。3空气滤过器空气滤过器洁净室的设计洁净室的设计空气滤过器空气滤
19、过器 空气滤过器往往以单元形式制成，即把滤材装进金属或木材框架内组成一个单元滤过器。气流形式与洁净度气流形式与洁净度 高效滤过器的洁净空气气流有层流式和乱流式。层流层流是指空气流线平行，又称平行流，是指空气流线平行，又称平行流，常用于常用于100100级的洁净区。级的洁净区。层流有垂直层流和水平层流层流有垂直层流和水平层流两种。两种。乱流乱流是指空气气流具有不规则的运动轨是指空气气流具有不规则的运动轨迹，也称紊流。这种流动，送风口只占迹，也称紊流。这种流动，送风口只占洁净室断面很小一部分，送入的洁净空洁净室断面很小一部分，送入的洁净空气扩散到全室稀释含尘空气达到净化目气扩散到全室稀释含尘空气达
20、到净化目的，乱流只能达到的，乱流只能达到1010万级洁净度。万级洁净度。3空气滤过器空气滤过器洁净室的设计洁净室的设计 局部净化措施局部净化措施 洁净室造价很高，而且无法彻底消除操作人员人为造成的污染，局部净化措施可解决这一问题。如100级洁净度的局部区域（洁净操作台）安装在1万级的洁净室内。对进入洁净室的人与物的要求对进入洁净室的人与物的要求四、冷冻干燥技术四、冷冻干燥技术（一）概述（一）概述冷冻干燥是将含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直接升华，以水蒸气的形式除去，从而得到干燥产品的技术。（二）冷冻干燥的原理冷冻干燥是将含有大量水分的物料（溶液或混悬液）
21、先冻结至冰点以下（通常-10-40）成固体，然后在高真空条件下加热，使水蒸气直接升华而干燥。第二节第二节 注射剂注射剂一、注射剂的定义、分类一、注射剂的定义、分类注射剂是指药物制成的供注入人体注射剂是指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配置成溶液或混悬液以及供临用前配置成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。的无菌粉末或浓溶液。二、注射剂的特点二、注射剂的特点注射剂是应用最广泛的剂型之一，具有以下特注射剂是应用最广泛的剂型之一，具有以下特点：点：药效迅速、作用可靠药效迅速、作用可靠 直接注入血管或组直接注入血管或组织，无吸收过程或吸收过程很短
22、，无首过作用，织，无吸收过程或吸收过程很短，无首过作用，剂量准确，因而疗效迅速可靠；剂量准确，因而疗效迅速可靠；适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的药物 不能通过消化道不能通过消化道吸收、首过作用强烈、对消化道刺激性大等药吸收、首过作用强烈、对消化道刺激性大等药物均可制成注射剂；物均可制成注射剂；二、注射剂的特点二、注射剂的特点 适用于不能口服药物的病人；可发挥局部定位作用。缺点是：使用不便；注射疼痛；制造过程复杂。三、注射剂的给药途径三、注射剂的给药途径常见的给药途径包括常见的给药途径包括静脉注射静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射肌内注射、皮下注射、皮内注射，动脉注射、脊椎腔注射、穴位注
23、射、动脉注射、脊椎腔注射、穴位注射、腹腔注射和关节腔内注射。腹腔注射和关节腔内注射。四、注射剂的质量要求四、注射剂的质量要求无菌无菌无热原无热原澄明度澄明度安全性安全性渗透压渗透压pH稳定性稳定性降压物质降压物质(安全安全)注射剂的分类注射剂的分类 溶液型注射剂溶液型注射剂 可用水、油或其他非水溶剂为溶剂制成。混悬型注射剂混悬型注射剂 可制成水或油的混悬可制成水或油的混悬液。此类注射剂有延液。此类注射剂有延长药效作用，油性混长药效作用，油性混悬液更具有这种作用。悬液更具有这种作用。这一类注射剂一般仅这一类注射剂一般仅供肌内注射。供肌内注射。注射剂的分类注射剂的分类乳浊型注射剂乳浊型注射剂 油类
24、或油溶性药物可制成乳浊型注射剂。注射用无菌粉末注射用无菌粉末 亦称粉针剂，为药物的无菌粉末或疏松的冻干块状物，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。二、注射剂处方组分（一）注射用原料（一）注射用原料：注射剂必须采用注注射剂必须采用注射用原料，必须符射用原料，必须符合药典或国家药品合药典或国家药品质量标准。质量标准。（二）注射用溶剂（二）注射用溶剂一、注射剂用水一、注射剂用水（一）注射剂用（一）注射剂用水水 纯化纯化水水 灭菌注射用灭菌注射用水水 制药用制药用水水原水原水纯化水纯化水 注射剂用水注射剂用水灭菌注射用水灭菌注射用水一、注射用水一、注射用水（二）注射剂用水的质量要求（二）注射剂用水的质量要求
25、（三）（三）热原热原定义定义-微生物的代谢产物、尸体。微生物的代谢产物、尸体。1、热原的组成、热原的组成热原热原=内毒素内毒素=脂多糖脂多糖、磷脂、蛋白质、磷脂、蛋白质（三）热原（三）热原2、热原的性质、热原的性质（1）耐热性）耐热性（2）滤过性）滤过性（3）水溶性）水溶性（4）不挥发性）不挥发性（5）强酸、碱、氧化剂、超声波）强酸、碱、氧化剂、超声波破坏破坏（三）热原（三）热原3、污染热原的途径、污染热原的途径（1）从溶剂中带入）从溶剂中带入（2）容器、用具、管道、装置）容器、用具、管道、装置（3）制备过程中污染）制备过程中污染（4）输液器）输液器（三）热原（三）热原4、热原的除去方法、热原
26、的除去方法（1）高温法）高温法（2）酸碱法）酸碱法（3）吸附法）吸附法（4）离子交换法）离子交换法（5）凝胶滤过法）凝胶滤过法（6）反渗透法）反渗透法生产过程生产过程避免微生物的污染、繁殖避免微生物的污染、繁殖（四）原水的处理（四）原水的处理处理方法：处理方法：1、离子交换法、离子交换法 2、电渗析法、电渗析法 3、反渗透法、反渗透法（四）原水的处理（四）原水的处理1、离子交换法、离子交换法化学纯度高：电阻率化学纯度高：电阻率100万万 cm 离子离子、气体、部分微生物、气体、部分微生物设备简单设备简单节约能源节约能源成本低成本低1 1、离子交换、离子交换法法阳阳离子交换树脂：离子交换树脂：氢
27、型氢型RSO3-H+钠型钠型（稳定）（稳定）RSO3-Na+阴阴离子交换树脂：离子交换树脂：氢氧型氢氧型RN+（CH3）3OH-氯型（稳定）氯型（稳定）RN+（CH3）3Cl-1 1、离子交换法、离子交换法处理原水的流程：处理原水的流程：阳阳床床 脱气塔（脱气塔（CO2）阴床阴床混合床混合床新树脂：处理、转型新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生旧树脂（老化）：再生-强酸、碱强酸、碱2 2、电渗析法、电渗析法 成本更低成本更低化学纯度不如离子交换法，化学纯度不如离子交换法，电阻率电阻率10万万 cm 阴阴极极阳阳离离子子膜膜淡水区淡水区阴阴离离子子膜膜阳阳极极浓水区浓水区浓水区浓水区3 3、反
28、渗透法、反渗透法美国药典美国药典 23版：注射用水版：注射用水中国：原水处理中国：原水处理二级二级反渗透装置：合格水反渗透装置：合格水（五）蒸馏法制备注射用水（五）蒸馏法制备注射用水最经典的方法最经典的方法1、蒸馏水器、蒸馏水器（1）塔式蒸馏水器）塔式蒸馏水器 亭式亭式（2）多效蒸馏水器）多效蒸馏水器 气压式气压式1 1、蒸馏水器、蒸馏水器（1）塔式蒸馏水器）塔式蒸馏水器耗能大、效率低，少用耗能大、效率低，少用（2）多效蒸馏水器：）多效蒸馏水器：高压蒸气加热高压蒸气加热耗量低，产量高，质量好耗量低，产量高，质量好（五）蒸馏法制备注射用水（五）蒸馏法制备注射用水2、注射用水的收集、保存、注射用水
29、的收集、保存初馏液初馏液不要不要质检质检合格合格后收集后收集防止微生物、微粒的再次防止微生物、微粒的再次污染污染80C以上以上密封密封保存保存12内小时用完内小时用完（六）制备注射用水的一般流程（六）制备注射用水的一般流程自来水自来水过滤过滤电渗析装置电渗析装置离子交换树脂离子交换树脂多效蒸馏水机多效蒸馏水机 注射用水注射用水二、注射用油二、注射用油芝麻油、大豆油、茶油芝麻油、大豆油、茶油避光密闭贮存避光密闭贮存质检：质检：无异臭、无酸败、色泽、澄明、无异臭、无酸败、色泽、澄明、碘值、酸值、皂化值碘值、酸值、皂化值二、注射用油二、注射用油质检：质检：碘值：不饱和键（易氧化）碘值：不饱和键（易氧
30、化）酸值：游离脂肪酸（酸败）酸值：游离脂肪酸（酸败）皂化值：游离脂肪酸皂化值：游离脂肪酸+脂肪酸脂脂肪酸脂 （种类、纯度）（种类、纯度）注射剂的溶剂、附加剂注射剂的溶剂、附加剂三、其他注射用溶剂：三、其他注射用溶剂：乙醇、甘油、丙二醇乙醇、甘油、丙二醇四、注射剂的附加剂四、注射剂的附加剂（三）注射剂主要附加剂 注射剂中除药物和溶剂外，所加的其他物质均称为附加剂。主要目的是：增加药物溶解度；增加药物的化学和物理稳定性；减轻注射时的疼痛；抑制微生物生长。常用的附加剂常用的附加剂（1）pH调节剂调节剂 盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、枸橼酸缓冲液、酒石酸缓冲液和磷酸盐缓冲液枸橼酸
31、缓冲液、酒石酸缓冲液和磷酸盐缓冲液等。等。（2）表面活性剂）表面活性剂 聚山梨酯类（常用聚山梨聚山梨酯类（常用聚山梨酯酯80）、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆）、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、卵、卵磷脂等，作为增溶、润湿、乳化剂使用。磷脂等，作为增溶、润湿、乳化剂使用。（3）助悬剂）助悬剂 PVP、明胶、甲基纤维素、羧、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，用于混悬型注射剂。甲基纤维素钠等，用于混悬型注射剂。常用的附加剂常用的附加剂（4）延缓氧化的附加剂）延缓氧化的附加剂 抗氧剂常用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠；螯合剂常用EDTA钠盐；惰性气体常用二氧化碳或氮气。（5）等渗调节剂）等
32、渗调节剂 常用氯化钠、葡萄糖。（6）局部止痛剂）局部止痛剂 苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因。常用的附加剂常用的附加剂（7）抑菌剂）抑菌剂 用于多剂量注射剂及不经灭菌的无菌操用于多剂量注射剂及不经灭菌的无菌操作制剂作制剂静脉和脊椎注射的产品不得加抑菌剂静脉和脊椎注射的产品不得加抑菌剂一次用量超过一次用量超过5ml的注射液应慎加的注射液应慎加常用苯酚、甲酚、氯甲酚、苯甲醇、三常用苯酚、甲酚、氯甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞等氯叔丁醇、硫柳汞等。常用的附加剂常用的附加剂（8）填充剂）填充剂 冷冻干燥制品中，根据具冷冻干燥制品中，根据具体产品的需要可加入特定的稳定剂、填体产品的需要可加入
33、特定的稳定剂、填充剂，如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇。充剂，如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇。（9）蛋白类药物保护剂）蛋白类药物保护剂 乳糖、蔗糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘氨酸、人血清白蛋白。麦芽糖、甘氨酸、人血清白蛋白。第三节、注射剂的制备第三节、注射剂的制备注射剂的生产过程：注射剂的生产过程：1.原辅料的准备原辅料的准备2.配制配制3.灌封灌封4.灭菌灭菌5.质检质检6.包装包装 注射剂的生产注射剂的生产第三节、注射剂的制备第三节、注射剂的制备注射剂的生产流程：注射剂的生产流程：4部分部分环境区域划分：环境区域划分：生产区、控制区、洁净区、无菌区生产区、控制区、洁净区、无菌区第三节、注射剂的制备第
34、三节、注射剂的制备一、注射剂车间的设计、生产管理一、注射剂车间的设计、生产管理GMP，药品质量生产管理规范，药品质量生产管理规范科学化、规范化、符合生产需要科学化、规范化、符合生产需要第三节、注射剂的制备第三节、注射剂的制备（一）注射剂车间的设计要求（一）注射剂车间的设计要求1、位置的选择：、位置的选择：2、房间的布置：、房间的布置：人流、物流分开，缓冲间人流、物流分开，缓冲间 洁净度高的在中心位置洁净度高的在中心位置3、内部结构、内部结构 单高层、全密闭、无窗、全部空调单高层、全密闭、无窗、全部空调第三节、注射剂的制备第三节、注射剂的制备（二）层流洁净室、洁净台的应用（二）层流洁净室、洁净台
35、的应用水针的灌封水针的灌封无菌粉针的分装无菌粉针的分装第三节、注射剂的制备第三节、注射剂的制备（三）车间的生产管理（三）车间的生产管理1、洁净室的管理：、洁净室的管理：人员、洁净室的卫生、温度、湿度、人员、洁净室的卫生、温度、湿度、2、工艺规程：、工艺规程：处方、工艺、质量标准、注意事项处方、工艺、质量标准、注意事项3、生产记录：、生产记录：真实、及时、完整、签名真实、及时、完整、签名第三节、注射剂的制备第三节、注射剂的制备二、注射剂的容器、处理方法二、注射剂的容器、处理方法（一）容器的种类、式样（一）容器的种类、式样玻璃、塑料玻璃、塑料有颈安瓿、粉末安瓿有颈安瓿、粉末安瓿无色、棕色无色、棕色
36、易折安瓿易折安瓿（二）安瓿的质量与注射剂的稳定性（二）安瓿的质量与注射剂的稳定性高温灭菌、长期贮存高温灭菌、长期贮存碱性药物（磺胺嘧啶）碱性药物（磺胺嘧啶）-侵蚀玻璃侵蚀玻璃 -小白点、脱片、混浊小白点、脱片、混浊耐热性差耐热性差-爆裂爆裂清洁度差清洁度差-澄明度不合格澄明度不合格（二）安瓿的质量与注射剂的稳定性（二）安瓿的质量与注射剂的稳定性（1）无色、透明）无色、透明（2）膨胀系数低）膨胀系数低（3）物理强度高）物理强度高（4）化学稳定性高）化学稳定性高（5）熔点低）熔点低（6）无气泡、麻点、）无气泡、麻点、（三）安瓿的检查（三）安瓿的检查物理检查物理检查化学检查化学检查试装试装-混浊、沉
37、淀、混浊、沉淀、（四）安瓿的切割、圆口（四）安瓿的切割、圆口减少细玻璃屑的污染减少细玻璃屑的污染（五）安瓿的洗涤（五）安瓿的洗涤蒸瓶：灌水蒸煮蒸瓶：灌水蒸煮灰尘、沙粒、玻璃表面的硅酸盐水解、灰尘、沙粒、玻璃表面的硅酸盐水解、洗涤方法：洗涤方法：（1）丢水洗涤法：三次，）丢水洗涤法：三次，5ml（2）加压喷射气水洗涤法）加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高）气气-水水-气气-水水（4-8次），大安瓿次），大安瓿 最后一遍：滤过的注射用水最后一遍：滤过的注射用水（五）安瓿的洗涤（五）安瓿的洗涤洗涤方法：洗涤方法：（3）超声洗涤）超声洗涤（4）洁净空气吹洗法）洁净空气吹洗法（5）密封安瓿）密封安瓿（
38、六）安瓿的干燥、灭菌（六）安瓿的干燥、灭菌干燥干燥：120-140 C灭菌：灭菌：180 C，90分钟分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿无菌操作、低温灭菌的安瓿 24小时内使用小时内使用三、注射剂的配制、过滤三、注射剂的配制、过滤（一）注射液的配制（一）注射液的配制1、原料的质量要求、投料计算、原料的质量要求、投料计算符合药典：符合药典：注射注射原料标准原料标准小样试制小样试制投料：两人核对投料：两人核对 结晶水，含量下降，结晶水，含量下降，三、注射剂的配制、过滤三、注射剂的配制、过滤2、配制用具的选择、处理、配制用具的选择、处理夹层配液锅：热、冷夹层配液锅：热、冷清洗、灭菌清洗、灭菌三、注射剂的
39、配制、过滤三、注射剂的配制、过滤3、配制方法、配制方法浓配法浓配法：杂质多、过滤时间：杂质多、过滤时间 稀配法稀配法：原料质量：原料质量好好新鲜注射用水新鲜注射用水 12h半成品检测后、灌封半成品检测后、灌封三、注射剂的配制、过滤三、注射剂的配制、过滤3、配制方法、配制方法活性碳：活性碳：吸附：热原、色、吸附：热原、色、药物药物助滤：助滤：pH：酸性：酸性-吸附强，碱性吸附强，碱性-脱吸脱吸温度：热温度：热吸附快，冷吸附快，冷吸附多吸附多三、注射剂的配制、过滤三、注射剂的配制、过滤3、配制方法、配制方法浓配法浓配法：原料原料+50%溶剂溶剂-加活性碳，调加活性碳，调pH，加热，加热-放冷，滤过
40、，加至足量，滤过放冷，滤过，加至足量，滤过三、注射剂的配制、过滤三、注射剂的配制、过滤（二）注射液的滤过（二）注射液的滤过1、滤过机理、影响因素、滤过机理、影响因素2、滤器的种类、选择、滤器的种类、选择垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜器、板框压滤器器、板框压滤器 三、注射剂的配制、过滤三、注射剂的配制、过滤（二）注射液的滤过（二）注射液的滤过微孔滤膜：微孔滤膜：气泡点气泡点、孔径分布、流速、孔径分布、流速钛滤器：强度大、重量轻、滤速大钛滤器：强度大、重量轻、滤速大三、注射剂的配制、过滤三、注射剂的配制、过滤（二）注射液的滤过（二）注射液的滤过1、滤过装置、滤过装置（
41、1）高位静压滤过：质量好、慢）高位静压滤过：质量好、慢（2）减压滤过）减压滤过（3）加压滤过）加压滤过减压滤过装置减压滤过装置 加压滤过装置加压滤过装置（二）注射液的滤过（二）注射液的滤过（2）减压滤过）减压滤过设备简单设备简单压力不稳，滤层压力不稳，滤层松动，影响质量松动，影响质量3）加压滤过）加压滤过设备复杂设备复杂压力稳，质量好，压力稳，质量好，产量高产量高正压正压-无菌滤过无菌滤过四、注射液的灌封四、注射液的灌封1、灌注药液、灌注药液2、封口、封口100级，灌立即封级，灌立即封-减少污染减少污染四、注射液的灌封四、注射液的灌封1、灌注药液、灌注药液剂量准确、药液不粘瓶剂量准确、药液不粘
42、瓶增加装量：药典增加装量：药典2ml-2.15ml试灌试灌四、注射液的四、注射液的灌封灌封2、封口、封口拉封拉封、顶封、顶封不漏气、不漏气、颈端圆整光滑、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡无焦头、尖头、鼓泡四、注射液的灌封四、注射液的灌封2、封口、封口（一）手工灌封：单向活塞（一）手工灌封：单向活塞（二）机械（二）机械 ：灌封机：灌封机单火焰法：单火焰法：双火焰法：双火焰法：四、注射液的灌封四、注射液的灌封（三）通气问题（三）通气问题N2CO2：不适合碱性药物，易爆：不适合碱性药物，易爆处理处理通气通气-灌药灌药-通气通气四、注射液的灌封四、注射液的灌封（四）注射液生产联动化（四）注射液生产联动
43、化洁净度高，减少污染洁净度高，减少污染洗灌封联动机示意图 注射剂自动灌封机注射剂自动灌封机五、注射液的灭菌、检漏五、注射液的灭菌、检漏（一）注射剂的灭菌（一）注射剂的灭菌灭菌效果灭菌效果-药物稳定性药物稳定性F0 8批号、色泽、品种不同，批号、色泽、品种不同，不能一起灭菌不能一起灭菌配制配制-灭菌灭菌 12h五、注射液的灭菌、检漏五、注射液的灭菌、检漏（一）检漏（一）检漏污染、泄漏污染、泄漏抽真空抽真空-颜料溶液颜料溶液六、注射液的质量检查六、注射液的质量检查（一）澄明度（一）澄明度 白点、纤维、玻璃屑白点、纤维、玻璃屑六、注射液的质量检查六、注射液的质量检查（二）热原（二）热原1、家兔法：与
44、人一致、家兔法：与人一致对热原的反应对热原的反应2、鲎试验法：、鲎试验法：变形细胞溶解物变形细胞溶解物+内毒素内毒素-凝聚反应凝聚反应操作简单、灵敏度高操作简单、灵敏度高（10倍）倍）特殊药物特殊药物（放射性、肿瘤抑制剂）（放射性、肿瘤抑制剂）六、注射液的质量检查六、注射液的质量检查（三）无菌检查（三）无菌检查（四）降压物质的检查（四）降压物质的检查七、注射液的印字、包装七、注射液的印字、包装输液输液一、概述一、概述定义：定义：静脉滴注静脉滴注输入体内的输入体内的大剂量大剂量注射剂，注射剂，50ml。用量、给药方式，不同用量、给药方式，不同质量要求、生产工艺质量要求、生产工艺，不同，不同一、概
45、述一、概述（一）输液的种类（一）输液的种类1、电解质输液、电解质输液2、营养、营养3、胶体、胶体一、概述一、概述（二）输液的质量要求（二）输液的质量要求1、无菌、无菌2、无热原、无热原3、澄明度、澄明度4、等渗、偏等渗、等渗、偏等渗5、不加抑菌剂、不加抑菌剂二、输液的生产工艺二、输液的生产工艺（一）输液车间的一般要求（一）输液车间的一般要求GMP二、输液的生产工艺二、输液的生产工艺（二）输液瓶（二）输液瓶-质量要求、清洁处理质量要求、清洁处理玻璃瓶玻璃瓶-透明硬质中性玻璃透明硬质中性玻璃塑料袋塑料袋-重量轻、不易破损重量轻、不易破损 二、输液的生产工艺二、输液的生产工艺（二）输液瓶（二）输液瓶
46、-质量要求、清洁处理质量要求、清洁处理水水洗：洗：酸酸洗：旧瓶子洗：旧瓶子碱碱洗：新洗：新二、输液的生产工艺二、输液的生产工艺橡胶塞橡胶塞-质量要求、清洁处理质量要求、清洁处理质量要求：质量要求：混浊、白点、与药液反应、混浊、白点、与药液反应、水水碱碱水水酸酸 水洗水洗灭菌灭菌二、输液的生产工艺二、输液的生产工艺隔离膜隔离膜-质量要求、清洁处理质量要求、清洁处理涤纶膜涤纶膜特点：特点：乙醇浸泡乙醇浸泡 水洗水洗二、输液的生产工艺二、输液的生产工艺（三）输液的配制（三）输液的配制与安瓿剂相似与安瓿剂相似浓配法、加活性碳、不锈钢夹层锅浓配法、加活性碳、不锈钢夹层锅二、输液的生产工艺二、输液的生产工
47、艺（四）输液的滤过（四）输液的滤过与安瓿剂相似与安瓿剂相似加压滤过加压滤过 常用滤器的比较 滤器 性质 适用范围 砂滤棒 易脱砂，吸附强，改变药液pH 值 硅藻土滤棒适合粘度高浓度较大药液的粗滤；白陶土滤棒适合低粘度药液滤过 垂熔玻璃滤器 不脱渣，无吸附，易清洗，不改变药液 pH 值 G3 用于常压过滤；G4 用于减压或加压过滤；G6 用于无菌过滤 微孔滤膜滤器 孔径小滤速快截留能力强，不改变药液 pH 值，无吸附，无介质脱落 醋酸纤维素膜适于无菌过滤；硝酸纤维素膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜适于一般药液；聚酰胺酯膜耐稀酸和碱；聚四氟乙烯膜耐酸碱和有机溶剂；聚偏氟乙烯膜耐热耐氧化 二、输液的生
48、产工艺二、输液的生产工艺（五）输液的灌封（五）输液的灌封药液灌注、药液灌注、加膜、加膜、盖橡胶塞、盖橡胶塞、轧铝盖轧铝盖二、输液的生产工艺二、输液的生产工艺（六）输液的灭菌（六）输液的灭菌与安瓿剂相似与安瓿剂相似配制配制-灭菌（灭菌（4h）F0 8分钟，分钟，12防爆炸：防爆炸：二、输液的生产工艺二、输液的生产工艺（七）输液的质量检查（七）输液的质量检查1、澄明度、微粒、澄明度、微粒目检、微孔滤膜滤过法目检、微孔滤膜滤过法2、热原、无菌、热原、无菌二、输液的生产工艺二、输液的生产工艺（八）输液的包装（八）输液的包装标签标签装紧装紧 三、输液存在的问题、解决方法三、输液存在的问题、解决方法（一）
49、染菌（一）染菌减少生产过程中的污染减少生产过程中的污染（二）热原反应（二）热原反应使用过程、使用过程、生产过程生产过程 三、输液存在的问题、解决方法三、输液存在的问题、解决方法（三）澄明度、微粒问题（三）澄明度、微粒问题1、工艺操作、工艺操作层流净化空气、微孔薄膜滤过、自动化层流净化空气、微孔薄膜滤过、自动化2、橡胶塞、输液容器质量、橡胶塞、输液容器质量涤纶薄膜涤纶薄膜3、原、辅料：注射用、原、辅料：注射用三、输液存在的问题、解决方法三、输液存在的问题、解决方法（一）染菌（一）染菌减少生产过程中的污染减少生产过程中的污染（二）热原反应（二）热原反应使用过程、使用过程、生产过程生产过程第五节、第
50、五节、注射用无菌粉末注射用无菌粉末 一、概述注射用无菌粉末俗称粉针。在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）、血浆等生物制剂，可制成固态形式的注射剂，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。第五节、第五节、注射用无菌粉末注射用无菌粉末根据生产工艺条件，注射用无菌粉末分为两类：根据生产工艺条件，注射用无菌粉末分为两类：注射用冷冻干燥产品注射用冷冻干燥产品是将药物制成无菌水溶液，是将药物制成无菌水溶液，经冷冻干燥法制得的粉末或疏松的冻干块状物，经冷冻干燥法制得的粉末或疏松的冻干块状物，密封后得到的产品；密封后得到的产品；用其他方法如灭菌溶液结晶法、喷雾干燥法等用其
