1、内容内容目目录录1.从从壁垒壁垒出出发寻发寻找找医美企医美企业业的的长长期确定性期确定性51.医美企业确定性的根在壁垒52.工匠型医美企业和心理型医美企业的壁垒特征存在差异62.医医美细美细分分赛道赛道壁壁垒分析垒分析71.工匠型医美企业及相关产业链参与者的壁垒分析71.肉毒毒素-强行政垄断+研发难度+后端运作共同构建综合壁垒82.能量源美容 高端能量源美容装备几乎是壁垒最高的医美细分领域153.生长激素 研发+生产+销售+声誉构建强大的综合壁垒184.透明质酸植入剂 植入剂壁垒特征或不如上游原料205.合规性产品至今缺位的医美品种272.心理型医美企业壁垒简析283.投投资建议资建议32图表
2、图表目目录录图图 1：医医美美整体整体是是个低端个低端同同质质化化竞争的竞争的领领域域 仅仅检检索化索化妆妆品品配配方发明方发明专专利就利就能能找到找到大大量数量数千千甚至上甚至上万万条结果条结果5图图 2：表表情情肌收肌收缩缩导致动导致动力力性性皱皱纹生成纹生成9图图 3：肉肉毒毒毒素毒素用用于抗皱于抗皱需需精精确确地地定点定点定定量注射量注射9图图 4：我我国国肉毒肉毒毒毒素市场素市场快快速速增增长长9图图 5：肉肉毒毒毒素毒素注注射占微射占微整整形形项项目中的目中的比比重重9图图 6：美美国国和欧和欧洲洲获批的获批的主主流流肉肉毒毒素毒毒素的的基本基本信信息一览息一览11图图 7：肉肉毒
3、毒毒素毒素产产品中品中 CP 蛋蛋白白与核心与核心毒毒素素 BoNT 组组成成的的复复合合物结构物结构示示意图意图12图图 8：代代表表性的性的能能量源美量源美容容装备装备15图图 9：能能量量源美源美容容原理示意原理示意 光光电电嫩肤嫩肤15图图 10：国内国内能能量源量源美美容市场容市场 -Frost&Sullivan 版本版本16图图 11：全全球球能能量源美量源美容容市场市场 -Medical Insight 版本版本16图图 12：能量能量源源装备装备产产业链一览业链一览17图图 13：激光激光器器是能是能量量源装备源装备最最核心的核心的元元器件器件17图图 14：复锐复锐医医疗科疗
4、科技技的营收的营收、净利润净利润、毛利毛利率率、净、净利利率一览率一览17图图 15：我国我国医医疗级疗级透透明质酸明质酸终终端产品端产品市市场情况场情况20图图 16：我国我国医医疗级疗级透透明质酸明质酸终终端产品端产品企企业企业企业业份额份额20图图 17：透明透明质质酸采酸采购购价格参考价格参考22图图 18：交联交联透透明质明质酸酸溶胀度溶胀度参参考考22图图 19：透明透明质质酸原酸原料料格局一览格局一览 华华熙熙生生物是绝物是绝对对龙头龙头23图图 20：我国我国透透明质明质酸酸原料企原料企业业原料专原料专利利数量数量比比较较 华华熙熙生生物物处于压处于压倒倒性的性的领领先地位先地
5、位25图图 21：抑制抑制牙牙龈出龈出血血是云南是云南白白药自带药自带的的强大强大稀稀缺标签缺标签29图图 22：中药中药领领域传统品域传统品牌牌积淀积淀是是片仔癀自带片仔癀自带的的强大稀缺标强大稀缺标签签 片片仔仔癀化妆品示癀化妆品示意意（PS：洁洁面乳在监管面乳在监管类类别上属于化妆别上属于化妆品品）.29图图 23：华熙华熙生生物部物部分分化妆品化妆品品品牌简介牌简介30图图 24：部分部分国国际大际大牌牌化妆品化妆品企企业业/品牌品牌成成立立/注册注册时时间一览间一览301图图 25：赚快赚快钱钱的经的经典典模式模式 挖挖掘掘/开发开发很很一般一般的的品种，品种，通通过过宣宣传包装传包
6、装成成高大高大上上的品的品种种，高，高价价销售，销售，最最后崩盘后崩盘31表表 1：代代表表性医性医美美产品简产品简介介及及其其壁垒壁垒7表表 2：相相比比大的大的应应用空间用空间，我我国国有注册有注册的的在研在研肉肉毒毒毒毒素素和自和自主主企业自企业自研研的肉的肉毒毒毒素毒素都都非常非常少少（浅红（浅红背背景产景产品品已获已获批批）10表表 3：国国内内部部分肉分肉毒毒毒毒素素品种品种及及四四环环制药制药、大大熊熊制药制药、爱美爱美客客、华华熙生熙生物物、复复星医星医药药相关相关的的肉肉毒毒毒素毒素品品种种医医美适美适应应症的症的基基本情本情 况况13表表 4：爱爱美美客、客、华华熙生物熙生
7、物、四四环环医药、医药、复复星医星医药药部分部分市市场运场运作作相关指相关指标标比较比较15表表 5：典典型型的能的能量量源装备源装备简简介介16表表 6：关关于于生长生长激激素行素行业业/头头部部公公司的确司的确定定性分性分析析小结小结18表表 7：金金赛赛增增、somatrogon、somapacitan 的的临临床数据比对床数据比对19表表 8：我我国国当前当前已已有透明有透明质质酸酸植植入剂批入剂批文文的企的企业业即即 21 家家22表表 9：我我国国透明透明质质酸原料酸原料头头部部企企业透明业透明质质酸原酸原料料相关相关专专利储利储备备简览（简览（里里面不面不含含透明透明质质酸终酸终
8、端端制剂类制剂类配配方方和和工工艺专艺专利利）24表表 10：华熙华熙生生物、物、爱爱美客、美客、昊昊海生物海生物在在交联交联透透明质明质酸酸方面方面的的专利储专利储备备比较比较27表表 11：水水光光针针、溶脂、溶脂针针、童、童颜颜针简介针简介2821.从壁从壁垒垒出发寻找医美企出发寻找医美企业业的长期确定性的长期确定性1.1 医医美美企企业确业确定定性性的的根在根在壁垒壁垒医美领域拥有广阔的市场前景早已成为共识，相比海外 10%的渗透率，我国医美在 人群中的渗透率仅 2%。然而，仅市场很大然而，仅市场很大，和和某某个特定参与者做了个特定参与者做了某某些些易易被竞争被竞争 对对手复手复制制的
9、的“模模式创新式创新”（例如传统企业做互联网+），就认就认为为这个这个特特定参与者长期定参与者长期 一定能成长起来无一定能成长起来无疑疑是是非非常荒谬的常荒谬的，竞争风险竞争风险几乎几乎是医美产业最不容是医美产业最不容忽忽视视的的经营风经营风 险和投资风险险和投资风险。毕竟，相比癌症用药等具备很强刚需特性、产品开发又拥有较高技 术壁垒和行政壁垒的领域，医美产品具备鲜明的非必须/可选消费品属性，消费者可 买可不买，且绝大部分市面上医美产品与服务缺乏足够带来长期确定性的强大壁垒。图图1：医医美整体美整体是是个低个低端端同质同质化化竞争竞争的的领域领域 仅仅检索化检索化妆妆品配品配方方发发明明专利就
10、专利就能能找到找到大大量数量数千千甚至甚至上上万条结果万条结果一般而言，大的方向上，在非必须/可选消费品特色较为明显、潜在空间又很大的领 域中，某个企业如想拥有长期的确定性，借鉴典型的成功消费品公司，成功企业往 往至少需满足如下条件中的一种：1）产品产品相相对同类对同类竞竞品拥有品拥有足足够明显够明显的的差异差异化化和和足够足够强强的不可的不可替替代性代性，让产品本身让产品本身 成为自身的壁垒成为自身的壁垒。可口可乐、茅台、苹果、华为、小米无疑都属于大家最耳熟能详 的、最具备代表性、产品最不可复制的成功消费品公司；而在医美领域，肉毒毒素Botox（药品）、雅诗兰黛/兰蔻/欧莱雅等大牌化妆品也具
11、备某种程度的不可替代性，虽这两类产品在不可替代性上有本质区别；2）如产品本身不是那么如产品本身不是那么的的差异化和不可替代差异化和不可替代，经经营营方面的差异化方面的差异化/不可替代性不可替代性，以，以 及由此而生的绝对及由此而生的绝对壁壁垒垒（阻止新入者介入）和相对优和相对优势势（企业保持和提升行业地位 的能力）就成为重中之就成为重中之重重。特别，在相对优势角度，如随时间推进，如我们能够看 到目标企业与同行的相对优势/壁垒能随时间推进不断自我强化并且拉大差距，此类 标的无疑将成为最具长期确定性的标的；3）但如某个行业的产品本身不具备差异化，同时产品经营方面也不具备鲜明的差 异化和壁垒，那么，
12、在行业红利仍非常可观时，自行筹资、找经营高手做一个实体 企业快速赚取短期收益后见好就收很可能是比购买和持有相关企业股票更见效也34更安全的投资选择。1.2 工工匠匠型型医美医美企企业业和和心理心理型型医医美美企业企业的的壁壁垒垒特征特征存存在在差差异异医美产业从表面的行业经营特征看，医美类企业可初步归类为消费者最终购买的终 端产品/服务的生产者和相关产业链参与者（原料供应商、装备供应商、渠道商等）两大类别；但如从有什但如从有什么么样的需求才有什么样的需求才有什么样样的的供供给出发给出发，医医美美行业生产行业生产出出的的、被被 消费者最消费者最终终认可和认可和买买单的根本原单的根本原因因实实际际
13、上上才才是是某某个个特定医美特定医美细细分赛分赛道道出出现现和和发发展展 的发起点的发起点，这种真实需求的差异在实践中会导致壁垒存在差异，并进而促使产业参 与者围绕提升竞争优势和壁垒做出不同的经营模式选择1）部分客户购）部分客户购买买医美产医美产品品追求的就是追求的就是科学、科学、理理性性的的健康健康美美，是产品的，是产品的性性能能本本身身。科学的层面科学的层面在改善肤质、美白、抗衰老、祛皱等真实的美容美丽需求，以及在增 强真实美容美丽效果的同时尽可能降低副作用的需求、提升便捷性等；理理性性的层的层 面面则体现在客户不太会不太会倾倾向为科学的健康美向为科学的健康美以以外外的的效用付出过高对效用
14、付出过高对价价（例（例如如为所为所 谓的面子和虚荣这谓的面子和虚荣这些些心心理理效用效用）。受这种需求指引，注重于满足此类需求的终端产品制造商最核心的价值将在不断 开发真真实实有效有效（拥有拥有严谨严谨的科学的科学原原理理和和循证循证医医学学证证据支据支撑撑才称才称得得上真上真实实）、使用使用 便捷便捷、性价比优性价比优异异、且越且越来来越越优质的产品与服优质的产品与服务务，是是典型典型的的“工匠型工匠型”医美企医美企业业。从企业发展角度，虽不排除企业可能在产品本身以外赋予产品额外的其他价值，但过硬的产品过硬的产品是工匠型是工匠型企企业的根本业的根本，以及存在以及存在的根的根本本。工匠型企业往
15、往需要密切 关注医疗科技和生命科技的进展，重视原创性技术开发，并尝试将医疗级技术引 入更偏消费性质的医美市场。甚至不少此类企业本来就是药企，介入医美仅仅是 将已拥有医疗级技术直接推向医美市场，以获取更多盈利。2）相比之下，部分客户（）相比之下，部分客户（*不在少数不在少数）购买的对象本质却更偏向拥有）购买的对象本质却更偏向拥有&使用某种医使用某种医 美产品与服务带给美产品与服务带给人人的的心心理上的满足感和优理上的满足感和优越越感感，但对产品真实的效但对产品真实的效果果事事实实上没有上没有 多高要多高要求求（不差就行），极端情况甚至产品在科学角度完全是噱头也不影响粉丝客 户的购买欲（“面子大于
16、面子大于里里子子”或“智商智商税税”）。注重服务于此类需求的医美企业是典型的“心理心理路路线线型型”甚甚至至“噱头噱头型型”医医美企美企 业业，对它们而言对它们而言，为用户为用户提提供良供良好好/独特心理体验的独特心理体验的重重要要性性甚至远超打造甚至远超打造产产品品本本身身。心理路线型企业经营成功的关键是通过长期的品牌塑造，给自己的产品创造和最 终打上特定的、不可替代的文化属性/社交属性标签，而不是注重产品本身的真实 功效与同类竞品相比有多大差异。这也导致先开先开发发“安全而无效的产品安全而无效的产品”或或很普很普 通通的的“地摊货地摊货”产产品品，将将其其包装包装成成“高大上高大上”的的产
17、产品品（很多企业会借助噱（很多企业会借助噱头头）成 为绝大多数心理路线型企业最喜欢采用的经营路线。实践中实践中，走纯走纯心心理型路理型路线线的企业将不得不面的企业将不得不面对对至至少少以下两个问题以下两个问题，让纯走让纯走该该路线路线 在我们看来具备较在我们看来具备较高高不不确确定性定性纯心理型路线往往意味产品噱头重于实质、缺乏有产品性能支撑的真正的差异 化，让这种路线很容易走向低端同质化恶性竞争低端同质化恶性竞争。这也是市场上大多数医美品种 生命周期很短的关键原因（常常仅 2-4 年）；随时间推进，噱头归根结底有被识破的风险（虽什么时候被识破无法事前预期），让整个模式的无法永续运作；但我们并
18、不排除部分医美企业可能有产品能同时满足以上两种不同的客户需求。考虑到前文提到的纯心理路线具备更明显的不确定性，工匠型企业在拥有工匠型企业在拥有过硬过硬品品种种 的前提下，通过的前提下，通过心心理理路路线锦上添花无疑是线锦上添花无疑是确确定定性性高得多的做法高得多的做法。2.医美医美细细分赛道壁垒分析分赛道壁垒分析2.1 工工匠匠型型医美医美企企业业及及相关相关产产业业链链参与参与者者的的壁壁垒分析垒分析我们在前文提及工匠型医美企业时强调了过硬产过硬产品品的重要性。在这里，过硬过硬的潜在 要求是，产品不仅必须性能/质量要过硬，还还一定一定不不能是竞争对手看见能是竞争对手看见产产品品好好卖卖、想想
19、 切入该领域就能轻切入该领域就能轻易易复复制制的类型的类型。在我们当前了解的范围内，以下产品满足过硬的要求1）产品效果优秀且产品制造本身存在显著壁垒；2）产品效果不差，制造本身不难，但出于某种原因产品自带特定人群认可的、不 可复制的差异化标签，导致竞争对手就算做也是在山寨，等同于做不了；3）产品效果不差，生产没有明显壁垒，无稀缺标签，但产品背后一整套的服务支 持让竞争对手难以复制；*注：虽制造不难、但以比竞争对手更低的成本和更高的效率生产存在难度也可能是产品过硬的 体现，但这种在大宗日用品领域经常适用的逻辑在医美领域暂时并不适用因在我们了解的范 围内，绝大部分高附加值医美品种的制造成本仅占产品
20、成本非常小的一部分；从以上维度出发，我们可对国家监管机构批准的、在业界已被使用的主要医美产品 的特性与壁垒简述进行如下整理表表1：代代表性医表性医美美产品产品简简介及介及其其壁垒壁垒监监管类别管类别典典型产品型产品说说明明壁壁垒简述垒简述药品肉毒毒素注射 剂1）已发现的毒性最猛烈的天然毒蛋白之一，通 过阻断神经递质传导发挥效果，医美场景局部 注射可用于抑制动力性皱纹生成；2）使用时需要非常精确地计算剂量，以及定点 注射；壁壁垒最高垒最高的的医美医美品品种之种之一一：1）产品本身的生产技术层面绝非无法逾越，但肉毒毒素可用于生产生化武器，民营企业介 入肉毒毒素生产受到严格管制，行行政壁垒政壁垒极高
21、极高；2）合规合规且且成成功功的市场运作几乎必须有一几乎必须有一整整套套 严严格、格、完完整的整的培培训和支训和支持持体体系系，糟糕的市场运作将给口碑带来极大影响；非交联型透明质酸注射液，本应是骨科（骨关 透明质酸注射 节炎）用药，作为水光针用于医美本质是 剂off-label 使用，用于短时间内改善皮肤状态，当前处于灰色地带；合合规产规产品品至今至今仍仍缺位缺位的的赛赛道道：国内暂无由监管 机构正式批准的、适用范围覆盖水光针的透明 质酸注射剂产品，率先有合规产品的企业有望 在合规市场拔得头筹；生长激素本是治疗侏儒症的药物，但近年来国内已越来 越多地被用于纯医美目的的增高；原料+制剂（短效/长
22、效/粉针/水针等）+工艺&规模+口碑等构成的一一体体化综合化综合壁壁垒垒；医疗器械能量源美容（激-医 疗 装光美容/光电美1）通过热效应造成皮肤内部的微损伤，之后借 皮肤的损伤修复过程补充胶原蛋白，增加皮肤壁壁垒最高垒最高的的医美医美领领域之域之一一：1）该领域是光电、材料、机械、计算机等多56备容）装备弹性；2）利用特殊色斑/色素沉积/色素细胞/毛囊比正 常皮肤组织更能吸收某特定波长的激光，利用 该激光处理色斑部位，实现祛斑、脱毛的效果；学科的交叉领域，头部企业品牌和技术有绝对优势。我国相关行业起步晚，自主企业规模小，人才培养和研发投入能力有限，专业技术人才 缺乏，核心元器件高度依赖进口；2
23、）合规且成功的市场运作几乎必须有一整套 严格、完整的培训和支持体系，糟糕的市场运 作将给口碑带来极大影响；医疗器械(III 类)透明质酸填充 剂物理填充皱纹，以及整形外科用于塑形；1）原料+制剂（交联）+工艺&规模+口碑+市场运作构成一一体化体化综综合壁合壁垒垒；2）但产品开发和生产的难度终究大幅低于肉 毒毒素，且不同透明质酸植入剂间可相互替代 性强。假如大家到了需要靠一体化综合优势来 拼低成本的时候，这个领域必然也不再是高利 润率的领域，那么是否依然具备长期投资价值 是让人怀疑的；添加雌激素的面膜/霜膏/精华 液等1）适度使用雌激素早已被发现能改善皮肤弹性和含水量；2）应用不当将导致激素脸，
24、得不偿失；特殊用途 化妆品/药 妆/功能性 化 妆 品-生命科技 类添加各种美容 胜肽的面膜/霜 膏/精华液等效用最强的美容胜肽的代表是抗衰老五胜肽、祛皱六胜肽、美白九肽：1）五胜肽通过模拟创伤信号，可在皮肤无伤的 情况下引发成纤维细胞合成胶原蛋白和透明质 酸，起到补充胶原蛋白、提升皮肤弹性的效果。但应用不当将导致僵尸脸，得不偿失；2）祛皱六胜肽为类肉毒毒素，有阻断神经递质 传导的效果，但毒性比肉毒毒素大幅降低，且 简单外用即可透皮吸收，无需注射。但应用不 当将导致僵尸脸，得不偿失；3）美白九肽为黑色素细胞表面 MC1 受体的拮 抗剂，通过与促黑素竞争性结合 MC1，干扰正 常的黑色素合成，实
25、现美白效果；1）简单做相对粗糙的产品几乎毫无壁垒，相 比非特殊用途化妆品仅需补充临床数据；2）但考虑到不同人的肤质、以及不同人平时 面对的环境有差异，针对细分人群的这些特征 开发特别适用于特定人群的产品相对麻烦；特殊用途 化 妆 品-传统品种未添加生物活性成分、用于美 白/祛皱等的传 统面膜/霜膏/精 华液等例如添加氧化钛挡紫外线，以实现美白的面霜；1）产品生产本身几乎无壁垒；2）不少品种真实效果存疑；3）如带有特定人群认可的、稀缺且不可替代 的文化属性/社会属性标签，则有可能形成特殊 的品牌壁垒；非特殊用 途化妆品无特化性能的 普通化妆品各类护肤品、洗发露、牙膏等。例如大宝 SOD蜜、走回归
26、天然路线（例如添加一般的中草药 成分）的非特殊用途化妆品等；2.1.1 肉毒毒素肉毒毒素-强行政垄强行政垄断断+研发难度研发难度+后端运作共同后端运作共同构构建建综合壁垒综合壁垒肉毒毒素作为一种神经毒剂，可通过不可逆切割神经递质传导复合体，抑制神经末 梢释放乙酰胆碱，从而引起肌肉松弛麻痹。在医疗领域，肉毒毒素可用于斜视矫正、斜颈、中风后肌肉痉挛、肌张力失常等适应症的治疗，但最大的应用场景却面向动动力性皱纹矫正力性皱纹矫正、瘦脸瘦脸、瘦瘦腿腿等医美需求。本研究只讨论肉毒毒素在医美方向的应用。图图2：表表情肌收情肌收缩缩导致导致动动力性力性皱皱纹生成纹生成图图3：肉肉毒毒素毒毒素用用于抗于抗皱皱需
27、精需精确确地定地定点点定量注射定量注射*注：1）肉毒毒素用于抗皱时，不同品种对定点定量精确注射的要求原则上是不一样的，不同品牌本不应该在使用中未经验证直 接互相替代；2）用于抑制动力性皱纹生成时，肉毒毒素单次注射效果维持时间一般为 3-6 个月，每次用量 100U 以下。Botox 是全球最具代表性的肉毒毒素产品，2019 年全球销售额达 37.91 亿美元；受 医美中的微整形领域快速发展推动，我国肉毒毒素的市场同样在快速增长，且考虑 医美行业整体在我国渗透率远低于国外，我国肉毒毒素市场远未到天花板。图图4：我我国肉毒国肉毒毒毒素市素市场场快速快速增增长长图图5：肉肉毒毒素毒毒素注注射占射占微
28、微整形整形项项目中目中的的比重比重但 2018 年保妥适和衡力在我国样本医院的销售额分别为 1.5 亿和 1.3 亿，仍有量肉毒毒素应用处于灰色地带，例如销售国外获批、但国内未获批的产品。大在一个天花板足够高的方向，准入壁垒和已经进入行业的竞争对手间的相对优势将 决定参与者最终有望分到多大的市场份额，以及行业最终的利润水平。祛皱用祛皱用肉毒肉毒78毒素这门生意在壁毒素这门生意在壁垒垒方方面面的的特性如下特性如下1）有别有别于于其他医其他医美美品种，品种，肉肉毒毒毒毒素素先先天拥天拥有有极高行极高行政政壁垒壁垒，这这让获让获得得监管部门批监管部门批 准的少数品种在起准的少数品种在起点点即即拥拥有
29、有“躺赚躺赚”潜力潜力。肉毒毒素（botulinum toxin，AX）作为 目前天然发现的毒性最为剧烈的毒蛋白之一，约 0.1-1.0g 的肉毒毒素即可导致成 年人死亡（氰化钾则平均为 50-250mg），让肉毒毒素成为生化武器的原料，自主企 业自行生产与经营肉毒毒素在我国受到严格管制，拥有极高行政壁垒。表表2：相相比大的比大的应应用空用空间间，我，我国国有注有注册册的在研的在研肉肉毒毒毒毒素素和自和自主主企业企业自自研的肉研的肉毒毒毒素毒素都都非常非常少少（浅（浅红红背景产背景产品品已获已获批批）药药品名称品名称注注册分类册分类申申请类型请类型承承办日期办日期NMPA 企业企业名称名称备注
30、备注A 型肉毒杆菌毒素纯化神经毒素复合物治疗用生物制品进口2001/7/24香港爱力根亚洲有限公司保妥适（BOTOX），均 Allergan 产品；Allergan 已被艾伯 维收购；治疗用 A 型肉毒毒素治疗用生物制品补充申请2003/8/15爱力根爱尔兰制药公司注射用 A 型肉毒毒素治疗用生物制品进口2009/4/17AllerganPharmaceuticalsIreland注射用 A 型肉毒毒素治疗用生物制品进口2013/6/18艾尔建信息咨询(上海)有限公司治疗用 A 型肉毒毒素治疗用生物制品 2补充申请2002/5/30兰州生物制品研究所衡力注射用 A 型肉毒毒素治疗用生物制品15
31、仿制2003/7/15保定三九济世生物药业有限公司（无后文）肉毒杆菌 A 型毒素治疗用生物制品新药2005/1/6博福-益普生（天津）制药有限公司吉适（Dysport），由英国 Ipsen 生产治疗用 A 型肉毒毒素治疗用生物制品补充申请2006/11/10葛兰素史克（中国）投资有限公司（未获批）注射用 A 型肉毒毒素治疗用生物制品进口2013/2/19杭州泰格医药科技股份有限公司（CRO 公司）注射用 A 型肉毒毒素治疗用生物制品进口2013/10/21北京四环制药有限公司与韩国 Hugel 联合研发（Botulax）注射用 A 型肉毒毒素(150 KD,不含复合蛋 白)治疗用生物制品进口2
32、014/4/3精鼎医药研究开发（上海）有限公司（CRO 公司）注射用 A 型肉毒毒素治疗用生物制品进口2016/6/22大熊制药株式会社Nabota注射用 A 型肉毒毒素治疗用生物制品进口2018/4/18北京法马苏提克咨询有限公司（无法查询到详细信息）注射用 A 型肉毒毒素治疗用生物制品进口2020/2/15Huons Global Co.,Ltd.HUTOX（豪桃思），已授权爱美客*备注：1）目前 CFDA 获批的肉毒毒素仅有保妥适、衡力（国产）、吉适；2）复复星医星医药药与与 Revance（成立于 1999 年的一家专 注新型肉毒毒素产品研发与商业化的生物制药公司）合作的肉毒毒素项目、
33、华华熙生物与熙生物与 Medytox（全球第四家成功研发肉毒素的 公司，拥有韩国市场份额第一、后来居上的肉毒素品牌）合作的肉毒毒素项目在药智网均查询不到相关信息，这里暂未收录；2）即便有批文不等同于产品在质量上一致，想想做出做出真真正正好好的的肉肉毒毒毒毒素素产产品，品，将将对对 企业的企业的研发实力研发实力和和工工匠匠精精神神提出硬要求提出硬要求，需需要企要企业业不仅非常懂新药开不仅非常懂新药开发发（肉毒毒素 单纯从产品开发特征看，要求的研发水平达到真正的高研发水准药企程度），还要还要 对微整形有很深理解对微整形有很深理解。这体现在肉毒毒素产品开发需要考虑众多的复杂维度，至少 包括一系列剂量
34、/效能/免疫原性相关指标、本质上相对个性化的注射方式等。图图6：美美国和欧国和欧洲洲获批获批的的主流主流肉肉毒毒毒毒素素的基本的基本信信息一览息一览各缩写为：SNAP,Synaptosomal-associated protein;VAMP,vesicle-associated membrane protein;HSA,human serum albumin;NaCL,sodium chloride;SWI,sterile waterfor injection 既往实践和众多研究均显示，产品的关键因素为剂剂量量/效能相关指效能相关指标标（以上表格显 示的 Units/vial、Biologic
35、al activity、Specific activity 属于这种类别）；而产而产品品一一 旦实际应用旦实际应用，实实践践显示显示是是否否使用与产品匹配使用与产品匹配的的最最适适注射方案注射方案对产品效对产品效果果有有很很大影大影 响响。首先，市场喜欢比较的赋形剂、免疫原性以及工艺（例如冻干还是真空干燥）实际上要么不是产品开发要点，要么和医美方面的临床效果关系不大。赋形剂赋形剂一般不是开发难点，因 HAS（人血清白蛋白）已成为肉毒毒素产品赋 形剂的标配；相比之下换用其他的赋形剂反而更需要一些其他理由。*注：于是从产品设计角度，我们其实不太理解为何先前兰州所开发衡力时会用动物源胶 原作为赋形剂
36、，因动物源胶原蛋白免疫原性比 HAS 更高确实是客观事实，例如牛源胶原 蛋白注射导致的过敏率大约在 3%-5%。免疫原性相关指标免疫原性相关指标（Molecular wight、Antigenic protein load）是肉毒毒素 研发和工艺中非常重要的质控环节（不合格则一票否决），但却但却不不是是影影响肉响肉 毒毒素最终临床效毒毒素最终临床效果果的的重重要环节要环节。这是由于，其一，肉毒毒素产品的免疫原 性已被发现整体低于其他获批的蛋白类药物；其二，肉毒毒素用于医美祛皱 时是低剂量使用的，更不容易诱导人体产生抗核心效用分子 BNT 的抗体【文【文 献献 8-10】。工艺方面工艺方面，作为
37、生物制品，肉毒毒素也会出现生产中不同批次和不同批次不 一样的现象，这也进一步实现工艺稳定性的难度；同时不同肉毒毒素商品成 分不同，也让不同肉毒毒素在生产中用到的质控&检测方法均存在可各自申 请专利的差异，企业也需要自行摸索这些最适合的方法。但作为补充说明的是，工艺层面，市场上说的因“真空干燥法”优于“冻干910法”，于是使用真空干燥法的 Botox 比使用冻干法的衡力类毒素生成更少，因而免疫原性更低的说法是有悖常识的有悖常识的，冻干法本身是为了解决部分蛋白在 真空干燥法下容易变性，才使用的更有助于让蛋白维持活性构象的方法。剂量/效能对应用效果的影响是药理学常识，这里不单独讨论。相比之下，合理的
38、给药方式合理的给药方式在实践中反而在实践中反而被被发发现现是影响已获批肉毒是影响已获批肉毒毒毒素素临临床效床效 果最重要的因素果最重要的因素。市场喜欢讨论的扩散特性扩散特性*注注即被发现除了受不同人个体差异（年龄、肤质等）、同一人不同组织中肉毒毒素靶点分布差异影响*注注以外，更更主要主要受受给药剂量给药剂量（越高的使用剂量弥散范围越大）和和注射方式注射方式的的影影响响【文献【文献 1】，绝非绝非市场认市场认 为的某些产品扩散为的某些产品扩散特特性性一一定好或一定不好定好或一定不好，又或又或是是市场认为的扩散性市场认为的扩散性能能与产与产 品分子量大小有直品分子量大小有直接接联联系系【文献【文献
39、 2-6】。未能充分考虑注射方案相关因素的差 异，和错误地将动物实验结果直接外推到人体，被发现是不同实验方案下研究不同肉毒毒素头对头比对的扩散性能，经常会得到相反结论的原因【文献【文献1，11】。例如衡力与 Botox 的扩散特性对比研究既能找到众多结论相反的论文；而Botox 和 Dysport 在使用相同标示 units、相同稀释体积的情况下注射时，二 者弥散度的差异即被认为主要和每标示 units 下，Dysport 的效用强于 Botox 有关【文献【文献 1】。*注注：扩散特性指肉毒毒素从注射点向周边的弥散特性，被认为是用来评估肉毒毒素祛 皱效果的关键指标，毕竟注射后更容易扩散的肉毒
40、毒素品种更不容易实现精确的定点注 射，且更可能导致副作用发生。*注注：有些组织靶点分布密集，肉毒毒素注射后被更强地结合，于是弥散范围小；有些 组织靶点分布稀疏，肉毒毒素注射后更不容易被结合，则弥散范围大。这也将提升肉毒 毒素应用中的复杂性。这又引出另外一个现象，即不同品牌肉毒毒素即不同品牌肉毒毒素的的标示标示 units 并不能直接等同并不能直接等同，这也导致不同品牌肉毒导致不同品牌肉毒毒毒素的素的注射方案不可注射方案不可简简单单通通过标示过标示 units 折算后互换折算后互换，从而从而进一步提升了进一步提升了药药企企开开发产品时发产品时，对最匹配注对最匹配注射射方案进行更精细探方案进行更精
41、细探索索的必的必 要性要性。背后原因在于，不同肉毒素的标示单位 U 并不是一个统一标准，是由企业自 行设定的（*即便衡力和 Botox 均以小鼠半数腹腔致死量评估，观察时长也 存在差异）；同时不同肉毒毒素品种成分都不一样*注，如 U 是用动物模型得 到，免疫原性的存在也会让动物模型评估的效应不能想当然地外推到人体。*注：肉毒毒素成品的蛋白成分包含肉毒毒素本体（botulinum neurotoxin，BNT，BoNT）、复合物蛋白（CP,complexing proteins 或 accessory proteins，）、赋形剂（excipients）三类（肉毒毒素产品 Xeomin 除外，该
42、肉毒毒素产品不含 CP），其中其中的的复合复合物物蛋白蛋白 CP 与与肉毒毒素肉毒毒素 BNT 本本体以体以复复合物合物的的状态结状态结合合被一被一同同提提取取，不同品种肉毒毒素工艺不同会导 致品种间的 CP 不论组成和含量都存在差异【文献 7】，并成为提升肉毒毒素产品开发复 杂度的因素之一。CP 不具备肉毒毒素效果，进入人体后也不干扰 BNT 发挥效果，免疫 原性也未知【文献 7】。图图7：肉肉毒毒素毒毒素产产品中品中 CP 蛋蛋白与核白与核心心毒素毒素 BoNT 组成组成的的复合复合物物结结构构示意图示意图那么我们怎么能知道药企某个特定的肉毒毒素是否有做过足够精细的、具备 工匠精神的研究呢
43、？事实上一般情况，除非有能力尽调公司的研究底稿（一级市场 VCPE、投行 可在签署保密协议，进驻公司以后做这种事情），外部人员很难接触到这种 非常具体的研发资料。但我们至少能从常识出发做这样的合理假设，即公司即公司 如没有针对特定适如没有针对特定适应应症症开开展过专门的临床研展过专门的临床研究究的的话话，那么针对该适应症那么针对该适应症的的最最 优注射方案的研究优注射方案的研究大大概概率率是缺位的是缺位的。而关于四环制药、大熊制药、爱美客、华熙生物、复星医药与海外企业来联 合开发的肉毒毒素产品已经做过的医美相关临床研究及结果情况如下所示表表3：国国内部内部分分肉肉毒毒毒毒素素品种品种及及四环四
44、环制制药、大药、大熊熊制药制药、爱美爱美客客、华、华熙熙生物、生物、复复星医星医药药相关相关的的肉毒肉毒毒毒素品种素品种医医美适美适应应症的症的基基本情本情况况品种/对标品种相关企业医美类适应症及临床注册号备注BotoxAllergan最经典的肉毒毒素品种DysportIspen单位标示 Units 效用强于 Botox，但临床应用效果与 Botox 无本质差别衡力兰州所眉间纹有劣于 Botox 的结果，也有优于 Botox 的结果，被具体给药方式所影响Botulax四 环 制 药&Hugel眉间纹（NCT01791920）在覆盖 262 人的随机对照双盲临床下，消除眉间纹 III 期临床效果
45、非劣于 Botox，但具体数据未在发表论文中给出，仅做了简单 报导【文献 12】；鱼尾纹（NCT03408236）Phase 3 临床状态为“Unknown”，在 NCBI 和 Google Scholar均未查询到公开的临床数据；瘦脸（NCT04443244）Phase 2 招募中；Nabota（DWP450）大熊制药眉间纹（NCT02334423，NCT02334436）各自均为覆盖 300+人、以安慰剂为对照的 III 期临床；鱼尾纹（NCT02882893）Phase 3 临床状态为“Unknown”，覆盖 268 人，采用随机对照盲法，对照组使用 Allergan OBoNT，发现
46、Nabota 非劣效于1112OBoNT【文献 13】；瘦脸（NCT04294251）Phase 3 尚未开始招募；HUTOX（HU-014）爱 美 客&Huons眉间纹（NCT03440671）Phase 3，与 Botox 做头对头随机盲法研究，260 例，当前状态为“Unknown”；本应在 2018 年 12 月完成研究，但在 NCBI 和 Google Scholar 均未查询到公开的临床数据。鱼尾纹（NCT04081402）Phase 1/3，与 Botox 做头对头随机盲法研究，290 例，当前状态为“Recruiting”。在 NCBI 和 Google Scholar 均未查
47、询到公 开的临床数据。Meditoxin华 熙 生 物&Medytox眉间纹（NCT01237977）III 期为覆盖 314 使用者的研究，与 BOTOX 做对照，随机盲法。结果显示两种产品没有显著差异【文献 14】。鱼尾纹（NCT03317574）III 期为覆盖 250 使用者的研究，与 BOTOX 做对照，随机盲法；研究已结束，但未查询到本研究的数据。RT002复 星 医 药&Revance眉间纹（NCT02303002）III 期已结束，覆盖 268 人；未和其他肉毒毒素品种对照，但做了 RT002 多组不同剂量的平行研究。3）合理给药方式对产品发挥最优效果有重要影响，事实上让让肉肉
48、毒毒毒毒素素的的医医美美生生意意 在产品本身过硬的在产品本身过硬的基基础础上上，又大幅提升了对又大幅提升了对企企业业市市场运作能力场运作能力的要求的要求，让肉毒毒素 与常规药品的推广相比有着显著差异。毕竟肉毒毒素产品具体应用的不是简单的产品，而是产品+注射方案的组合，不 同肉毒毒素品种我们前文已经提过不仅不可直接互相替代，它们为取得各自最佳 应用效果也需采用与品种相对应的最佳注射方案，这涉及剂量、稀释体积、注射 位点选择、扎针深度、扎针角度、针头粗细等多方面细节的细微差异（当然不排 除后推出的肉毒毒素产品对标早期产品的注射方案进行产品开发，以便于市场推 广）。这意味着，企业在推广自己开发的新肉
49、毒毒素品种时，特别在向仍不熟悉肉毒毒 素注射的新人医生推广自己的品种时，除要开展除要开展常常规的学术会议规的学术会议、科科室会室会议议等以等以 讲解讲解产产品品（这这是是常常规药规药品品推推广广需需要做要做的的工作工作），企业企业找熟找熟悉悉自己自己产产品品注注射方射方案的案的 专业人员给客户组专业人员给客户组织织必必要要的的、科学的注射科学的注射方方案案培培训训会非常重要会非常重要；同时，给最终消 费者注射肉毒毒素后，如出现效果不理想的情况，企业有强大的后端企业有强大的后端支支持持协协助使助使 用用企企业产品进行业产品进行注注射的衍射的衍生生/整形整形医医院解决问题院解决问题的的能力能力也也
50、会对企业产会对企业产品品的口碑的口碑塑塑 造有重要作用造有重要作用。反之反之，粗暴地粗暴地将将产品以产品以不不适宜的方式推向市适宜的方式推向市场场，对对品牌长期口碑的塑品牌长期口碑的塑造造将将造造成毁成毁 灭性打击灭性打击，而在医美领而在医美领域域，品牌口碑偏偏又，品牌口碑偏偏又极极为为重重要要。*PS：由于肉毒毒素产品关键的扩散性能与产品自身合理的注射方案关系紧密，衡力与 Botox 的头对头研究又存在着结论相反的论文，考虑到开发衡力的兰州所并非根红苗正的医美企业，做生物制品是兰州所长项，但对医美的理解和市场运作绝非其长项，且推出衡力时有行政垄断 带来的躺赚红利，让公司也没那么大动力将注射方
