1、第第三章三章抗抗病病毒毒药药和和抗抗艾艾滋滋病病药药Antiviral Agents and Anti-AIDS Agents未注未注明明的图的图、表出表出处：处：雷雷小小平、平、徐徐萍主萍主编编药药物物化化学学 高等高等教教育出育出版版社社，2010年年1月月第一第一节节 抗病毒药抗病毒药（Antiviral Agents）一一.概述概述1.发发病病率率：6065，如如HIV，SARS2.特特点点：20-450n m，RN A 或或 D N A 病毒病毒,寄生寄生，变异变异性性3.病毒病毒复复制周期制周期二二.抑制病毒复制初始时期的药抑制病毒复制初始时期的药物物Agents Inhibiti
2、ng Early Viral ReplicationAmantadineHydrochloride谱谱窄窄,仅仅预预防、治防、治疗疗各各种种A 型型流感病流感病毒毒，代代谢谢中中枢毒枢毒性性碱碱性性抗抗震震颤颤麻麻痹痹（一（一）金刚金刚烷烷胺胺类类NH2HClH3CNH2HClRimantadine（二（二）干扰干扰素素（interferon）和干扰和干扰素素诱导诱导剂剂 干扰干扰素素:当当病毒或病毒或其其它诱导它诱导剂剂进入机进入机体体后诱导后诱导宿宿主细主细胞胞 产产生的一生的一类类糖蛋白糖蛋白，分子分子量量20-160 kD，具具有有抑抑制制病病 毒毒生长、生长、细细胞增殖胞增殖和和免疫
3、调免疫调节节的活性的活性。可使其可使其它它未未受受 感感染的细染的细胞胞抵抗病抵抗病毒毒的感染的感染，对所有对所有病病毒（包毒（包括括D N A 和和R N A 病病毒毒）的繁）的繁殖殖，几乎，几乎都都有抑制有抑制作作用用。具具有有高高度种属度种属特特异性异性。人人类类干干扰素有扰素有四四个类型个类型：、和和。干扰干扰素素诱导诱导剂剂:某些小某些小分分子化子化合合物进物进入入体内体内后后，可，可诱诱导导体体 内内释释放出放出干干扰素扰素，这样这样可可以避以避免免使用使用外外源源性干性干 扰素扰素而而引起引起的的副作副作用用，同，同时时又具又具有有机体机体免免疫疫调调节功节功能。能。OOONCH
4、3NCH3CH33H C替洛替洛隆隆（tilorone）（三）流感病毒神经氨酸酶抑制（三）流感病毒神经氨酸酶抑制剂剂神神经经氨酸氨酸酶酶（neuraminidase,N A）又）又称称唾液唾液酸酸酶，酶，是是存在存在于于流感流感病病 毒毒A 和和B表表面的面的糖糖蛋白蛋白。穿穿入入释放释放能有效能有效地地阻断阻断流流感病感病毒毒的复的复制制过程过程，对对流流 感感的的预防预防和和治疗治疗发发挥重挥重要要的作的作用用。OCO O HO HH3COHOHOHNO HDANA+过渡态类似物设计方法过渡态类似物设计方法Transition-state anologue design唾液唾液酸酸与与N
5、A 的相互的相互作用作用2345678扎那米韦扎那米韦（zanamivir）OCO O HO HH3COHOHOHNO HDANAOCOOHNHHNH3CHONHO H2N24567OH8HOGS4071与与N A 的相互的相互作用作用OROH3CH3COHN H2NOR=H:GS4071R=C2H5:Oseltamivir扎那米韦扎那米韦（zanamivir）H3COCOOHNHHNH3CHONHO H2N24567OH8HOOH3CH3COH3CHNH2NOH3PO4磷酸磷酸奥奥司他司他韦（韦（Oseltamivir Phosphate）（3R,4R,5S）-4-（乙乙酰酰氨氨基基）-5-
6、氨氨基基-3-（1-乙基乙基丙丙氧基氧基）-1-环环己己烯烯-1-羧酸乙羧酸乙酯酯磷酸磷酸盐盐5代代谢谢不良反不良反应应合成合成5OCH3前药前药HOHOOHCO2HSOCl2EtOH(Me)2C(OMe)2TsOHMsClOMsOOH3CH3CCO2EtEt2COCO2EtOMsOOH3CH3CBH3CO2EtOMsOHOCH3H3CKHCO3CO2EtOCH3H3COtBuNH2 MgCl2CO2EtNHtBuOHOCH3H3CMsClCO2EtOCH3H3CBut-N2(Allyl)NHPhSO3HCO2EtN(allyl)2OBut-HNCH3H3CAc2OAcONaN(allyl)2
7、OBut-NCH3H3CAcCO2Et1）HCl,EtOH2)TFA1)NDMBA,Pb(Ac)2,Ph3P2)H3PO4NH2OAc-HNCH3H3CCO2EtH3PO4TfOH三三.干干扰扰病毒病毒核核酸复酸复制制的药的药物物代谢拮抗原理代谢拮抗原理TPOHPP3OH5PPPPAPPC G TACGPPPA G ATP模板引物Agents Interfering with Viral Nucleic Acid Replication该类药物竞争性地该类药物竞争性地和和DNA聚聚合合酶酶或或RNA聚聚合合酶酶相相 结合，从而抑制酶的活性，干结合，从而抑制酶的活性，干扰扰病毒病毒核核酸酸的的合
8、成合成，产产 生抗病毒作用。生抗病毒作用。R=I：碘苷碘苷（idoxuridine）对对单纯单纯疱疱疹病毒疹病毒 和牛和牛痘痘病毒病毒等等D N A 病病毒毒有效有效，对流对流感感病毒病毒等等 R N A 病毒无效病毒无效。由于由于毒毒副作副作用用如骨如骨髓髓抑制抑制、胃胃 肠肠道道反应反应较较大，大，且且应用应用范范围较围较窄窄，水，水溶溶性性较较 小，小，在在临床临床上上应用应用较较少少。,Br,CF3HNOROO NHOOHHNOROO NOHOOO HOPO PO POOHOHOH针对碱针对碱基基-结构修饰结构修饰NNNO NH2OOHOHHO利巴韦林利巴韦林Ribavirin与与鸟苷
9、和鸟苷和腺腺苷的空苷的空间间结构及结构及电电性分布性分布有有很大的很大的相相似似性性广谱广谱，致致畸畸大剂大剂量量可可致致心心脏脏损损害害NNNNH2OOOHOHHONHNNNNH2OOO HOHHONNNNH2NOOHOHHO针针对对碱碱基基-以以杂杂环取代环取代天天然碱然碱基基阿糖阿糖胞苷胞苷 cytarabineNONHOOHNH2O HO针对糖环修饰针对糖环修饰NNNNH2NOHOOHHO阿糖阿糖腺苷腺苷VidarabineNNNNNH2HOOHHO碳碳环类似环类似物物CyclaradineNNNOOOHNNNOOHH2NNHNNNOOOH2NNCH3OCH3NH2地地昔洛韦昔洛韦（生
10、物前生物前体体）伐伐昔洛韦昔洛韦（载体前载体前药药）针对糖环修针对糖环修饰饰开环核开环核苷苷 HN阿昔洛韦阿昔洛韦（A ciclovir）H2N链中止剂，链中止剂，抗病毒前药靶向作用抗病毒前药靶向作用缺点：水溶性差，口服吸收少缺点：水溶性差，口服吸收少，可产可产生生抗抗药药性。性。用途：各种疱疹，乙肝用途：各种疱疹，乙肝前药进前药进展展:抗肿瘤抗肿瘤HNNNOOOHHH2NN HOHNNNOH2NNOH OHNNNH2NNOCH3H3CO更昔洛韦（更昔洛韦（ganciclovir):毒性比毒性比 较大，主要用于治疗巨细胞病毒较大，主要用于治疗巨细胞病毒 引起的严重感染。引起的严重感染。喷昔洛喷
11、昔洛韦韦(penciclovir):停药停药 后仍可保持较长时间的抗病毒后仍可保持较长时间的抗病毒 活性活性OO泛昔洛韦泛昔洛韦（famciclovir）：）：前药，前药，生物利用生物利用度度77%NNH2ONOOPOHOH西多福西多福韦韦Cidofovir：对耐对耐 aciclovir的的HSV病毒株和耐病毒株和耐 ganciclovir的病毒株也有效。的病毒株也有效。副作用是会引起肾小管损伤而副作用是会引起肾小管损伤而 产生肾毒性。产生肾毒性。NNNNOHNH2OOPOHOH阿德福韦阿德福韦（adefovir,阿地福韦）阿地福韦）临床上用于治疗慢性乙型肝炎，临床上用于治疗慢性乙型肝炎，对晚
12、期对晚期AIDS患者能延长其存活时患者能延长其存活时 间，且无致畸、诱变、致癌及胚间，且无致畸、诱变、致癌及胚 胎毒性。胎毒性。艾滋病艾滋病（AIDS）全称为获得性免疫缺）全称为获得性免疫缺 陷综合症，是由人免疫缺陷病陷综合症，是由人免疫缺陷病毒毒型型（HIV-1）感染引起的严重疾病，属于）感染引起的严重疾病，属于 R N A 逆转录病毒逆转录病毒（retrovirus）2011年全球约有年全球约有3600万艾滋病毒感万艾滋病毒感 染者。染者。鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法第第二节二节 抗抗艾滋艾滋病病药药物物（Anti-AIDS Agents）HIV-1属于属于R N A 逆转录病毒逆转录病毒（ret
13、rovirus）一、逆转录酶抑制剂一、逆转录酶抑制剂Inhibitors of Reverse Transcriptase1.核苷类核苷类2.非核苷类非核苷类二、二、HIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂HIV Protease Inhibitors1、肽类抑制剂、肽类抑制剂2、拟肽类抑制剂、拟肽类抑制剂3、非肽类抑制剂、非肽类抑制剂一、逆转录酶抑制剂一、逆转录酶抑制剂（Inhibitors of Reverse Transcriptase）（一（一）核核苷苷类类HNOONCH3OHO齐多夫定齐多夫定 叠氮胸苷叠氮胸苷 Zidovudine,AZT3-构型构型抗病抗病毒毒机机制制选择性选择性药物药物相
14、相互作互作用用耐药性耐药性代谢代谢N33-叠氮叠氮基基-3-脱氧胸苷脱氧胸苷核核苷苷 类类NONONH2HOHNOONCH3OHONONONH2HOHOFNONOSHNNNNOHONNNHNNNH2HOZalcitabineNH2StavudineOSLamivudineEmtricitabineDidanosineAbacavirNNNNCH3OPOOO3H CH3COO OOOOH3CH3CNH2NNNNOPOOOOOOONH2CH3H3CCH3 H3CH3C H3CTenofovir disoproxilAdefovir dipivoxyl（二二）非）非核核苷苷类类直接与病直接与病毒毒R
15、T催化催化活活性性部部位位的的P66疏水区疏水区 结合结合，使使酶酶蛋蛋白白构构象象改改变变而而失失活活，从从而而抑制抑制 HIV-1的复制。的复制。不抑制细不抑制细胞胞D N A 聚聚合合酶酶，因因而而毒毒性性小小。但同但同时时容容易易产产生生耐耐药药性性，故故临临床床上上非非核核苷类苷类 逆转逆转录录酶酶抑抑制制剂剂通通常常不不单单独独使使用用，而而是是和核和核 苷类苷类药药物物一一起起使使用用，可可产产生生增增效效作作用用。已经已经 上市上市的的主主要要品品种种有有奈奈韦韦拉拉平平（nevirapine）和依和依法法韦韦伦伦（efavirenz）等。等。（二）非核苷类（二）非核苷类H N
16、NNNH3CO奈奈韦拉韦拉平平（Nevirapine）OHNOF3CClNHNONNNHCH3CH3HH3COSN O依依法韦伦法韦伦（efavirenz）地地拉韦啶拉韦啶（delavirdine）三、三、HIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂HIV Protease Inhibitors属天冬氨酸蛋白酶类，属天冬氨酸蛋白酶类，为为含含有有99个个氨氨基酸基酸残残 基基的同质二聚的同质二聚体体。作用是。作用是将将gag基因基因和和gag-pol基基 因表因表达产生的多聚蛋白裂解，达产生的多聚蛋白裂解，变变成各成各种种有有活活性的性的 病毒结病毒结构和酶。此过程构和酶。此过程在在HIV病病毒毒的的成成熟
17、和熟和复复制制 过程中起过程中起到非常关键的作用。到非常关键的作用。过渡态类似物过渡态类似物（Transition state analog)：根据酶根据酶 催催化反应化反应的的过程，过程，设设计合成计合成具具有特定有特定结结构、疏构、疏水水性性 匹匹配、电配、电子子和空间和空间因因素与过素与过渡渡态类似态类似的的稳定化稳定化合合物物，作作为该酶为该酶特特异的抑异的抑制制剂剂。H IV病病 毒毒 蛋蛋白白 水水 解解酶酶 水水 解解示示 意意 图图1、肽类抑制剂、肽类抑制剂N HOHOGluIleSerPheAsnH NCH3OCH3ThrIleN HOGluArgNH2CH3N HOCH3H
18、3CVasSerGluAsnIleVal CH3OH H3CNOHSerLeuAsnN HOIleVal OCH3Ki=0.55 M。Ki=0.78 MKi 1 nMiK=0.66 nM与与HIV蛋白酶的结合常数蛋白酶的结合常数选中部分为蛋白水解酶过渡态类似物的结构类型选中部分为蛋白水解酶过渡态类似物的结构类型NHNONOOHNH2OHNHHHONC(CH3)3沙奎那韦沙奎那韦（saquinavir）2、拟肽类、拟肽类第一个第一个HIV蛋白酶抑制剂药蛋白酶抑制剂药物物，Ki 为为0.9 nM，体外体外 抗病毒的抗病毒的IC50值为值为0.020 M。由于由于HIV蛋白酶与人蛋白酶的蛋白酶与人蛋
19、白酶的差差异很异很大大，saquinavir 直接抑制直接抑制HIV蛋白酶活性而抑蛋白酶活性而抑制制病毒病毒的的复制复制，所所以以毒毒 性较小。性较小。单独使用或与单独使用或与AZT合用。对合用。对曾曾长期长期使使用用AZT治治疗疗及及 未经未经AZT治疗的晚治疗的晚期期HIV感感染染的病的病人人，临，临床床效效果果显显著著NN HNOHCH3O H3CCH3H NOOHOSNH3CCH3NSNNNHNONHOHOOHC(CH)3 3HNHNOOHNHOCH3H3COH3CCH3NO利托那韦利托那韦Ritonavir茚地那韦茚地那韦（indinavir）洛匹那韦洛匹那韦（lopinavir）利
20、托那韦和茚地那韦作用强度类似，利托那韦和茚地那韦作用强度类似，比比saquinavir强，对于强，对于 抗抗AZT的的病病毒也有效。但这二者在使用时会产生交叉耐药性毒也有效。但这二者在使用时会产生交叉耐药性。影响病毒的终末形成，影响病毒的终末形成，以减少以减少HIV的病毒量的病毒量奈非那韦奈非那韦 nelfinavirOHN C(CH3)3N HNHOCH3OOHHHSNNO H2NNH23、非肽类、非肽类Ki 1.9 nM90IC 为为60 nMHOOHXM-412本章要求本章要求1.1.了解抗病毒药物的主要靶了解抗病毒药物的主要靶点点和各类和各类药药物的结物的结 构类型构类型2.2.掌握核
21、苷类抗病毒药物基掌握核苷类抗病毒药物基本本结构及结构及设设计原理计原理3.3.重点药物：磷酸奥司他韦重点药物：磷酸奥司他韦，阿昔洛阿昔洛韦韦，利，利巴巴 韦林，齐多夫定韦林，齐多夫定4.4.掌握过渡态类似物设计原理及常掌握过渡态类似物设计原理及常用用方法方法5.5.掌握抗艾滋病药物的分类掌握抗艾滋病药物的分类及及代表性代表性药药物物6.6.熟熟悉悉药物药物：扎西扎西他他滨，滨，司司他夫他夫定定，沙，沙奎奎那韦那韦，奈韦拉平，金刚烷胺奈韦拉平，金刚烷胺主要参考文献Woster PM.Antiviral Agents and Protease.In:Lemke TL and Williams DA
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