1、International Conference on Harmonisation of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human UseImplementation of ICH Q8,Q9,Q10事例研究ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 2Case Study ICH,Tokyo,October 2010免責事項免責事項含情報，含情報，ICH Q-IW
2、G専門知識経験基，専門知識経験基，研修会研修会ICH Q-IWG見解見解示。示。ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 3Case Study ICH,Tokyo,October 2010事例研究目的事例研究，ICH Q8，Q9Q10述概念手法統合的実施関説明一助一例提供。事例研究，承認申請提示製品開発製造工程関完全情報意図，研修会討論促目的主Quality by Design側面焦点。注：注：事例，好，要求手法示意図。ICH Quality Imple
3、mentation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 4Case Study ICH,Tokyo,October 2010開発情報基礎架空原薬錠事例研究基製剤情報-錠事例研究全容下記参照http:/www.nihs.go.jp/drug/DrugDiv-J.html 原薬製剤整合-原薬粒子径製剤溶出性-加水分解乾式造粒直接打錠ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slid
4、e 5Case Study ICH,Tokyo,October 2010内容構成目標製品品質（Quality Target Product Profile:QTPP)原薬特性前提条件製造工程製剤処方概略単位操作初期特定単位操作Quality by Design（QbD）評価ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 6Case Study ICH,Tokyo,October 2010品質特性上注目点品質特性上注目点技術内容例原薬製剤 打錠打錠試験試験（定量，
5、含均，溶出性）混合混合原薬原薬晶析晶析-最終晶析工程-混合-直接打錠-粒子径管理-定量含量均一性-溶出性工程上注目点工程上注目点ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 7Case Study ICH,Tokyo,October 2010工程段階分析各事例-実験計画法-定義-管理戦略-実験計画法管理戦略QRMICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training
6、 Workshop slide 8Case Study ICH,Tokyo,October 2010各単位操作QbD流工程変数実験計画法品質単位操作具体例：QTPP&CQA管理戦略打錠打錠試験試験（定量，含均，溶出性）混合混合原薬原薬晶析晶析ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 9Case Study ICH,Tokyo,October 2010目標製品品質（QTPP）開発目的明示QTPP:製剤安全性及有効性考慮場合要求品質保証達成，製剤期待品質特性要
7、約（ICH Q8(R2)）剤形及力価剤形及力価有効成分30 mg含有経口即放性錠剤有効期間中通安全性及有効有効期間中通安全性及有効性保証規格項目性保証規格項目定量，製剤均一性（含量均一性）及溶出性性状及硬度性状及硬度輸送及取扱際耐久性錠剤外観外観患者服薬遵守大錠。30 mg錠総重量約100 mg直径約6 mm。ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 10Case Study ICH,Tokyo,October 2010目標製品品質（QTPP）安全性有効性
8、要件錠剤錠剤性質要件性質要件目標製品品質目標製品品質（QTPP）転換）転換用量用量 30 mg確認試験，定量，均一性確認試験，定量，均一性主観的性質主観的性質異味異味,均一色，世界市場適合性均一色，世界市場適合性外観，上品，大，単位製剤外観，上品，大，単位製剤完全性他性質完全性他性質患者対安全性患者対安全性 化学的純度化学的純度不純物分解生成物不純物分解生成物 ICH基準値未満規定基準値未満規定出荷時加水分解物許容可能出荷時加水分解物許容可能製造環境適切管理製造環境適切管理 患者対有効性患者対有効性 粒度分布（粒度分布（PSD）生物学的性能医薬品工程影響生物学的性能医薬品工程影響与粒度分布与粒
9、度分布許容可能原薬粒度分布許容可能原薬粒度分布溶出性溶出性化学的医薬品安定性：化学的医薬品安定性：有効期間有効期間 2年間（年間（30C 世界共通世界共通）分解生成物分解生成物ICH基準値未満基準値未満規定規定有効期限通生物学的性能変化有効期限通生物学的性能変化加水分解溶出性変化包装制御加水分解溶出性変化包装制御QTPP（開発商業生産）通，新患者特定製品関新技術情報入手（開発商業生産）通，新患者特定製品関新技術情報入手，新知識獲得伴進展。，新知識獲得伴進展。ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Tr
10、aining Workshop slide 11Case Study ICH,Tokyo,October 2010事例前提条件原薬-単一結晶多形，中性-Biopharmaceutics Classification System(BCS)2 溶解性低，膜透過性高-粒子径溶出率影響-加水分解受可能性In vitro-in vivo相関（IVIVC）確立 溶出性臨床性能代替指標使用可能ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 12Case Study ICH,
11、Tokyo,October 2010原薬単位操作反応反応水抽出水抽出溶媒置換溶媒置換半連続式晶析半連続式晶析遠心濾過遠心濾過回転乾燥回転乾燥原薬出発物質水分除去晶析工程向原薬調製種原薬溶液貧溶媒添加原薬濾過洗浄晶析溶媒乾燥除去未反応物質除去分解低減低温実施 ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 13Case Study ICH,Tokyo,October 2010錠剤処方薬局方他公定書規格ICH Quality Implementation Worki
12、ng Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 14Case Study ICH,Tokyo,October 2010製剤製造工程混合混合滑沢剤混合滑沢剤混合打錠打錠 原薬添加剤原薬添加剤D-酸水素水和物酸滑沢剤滑沢剤酸，6000酸化三二酸化鉄ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 15Case Study ICH,Tokyo,October 2010製造工程総合的工程段階工程段階CQ
13、AICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 16Case Study ICH,Tokyo,October 2010初期重要品質特性（CQA）影響注目Process StepsCQA原薬関原薬関-晶析工程加水分解物除去-晶析中粒子径管理必要-既得知識第一原理，他工程（反応，水抽出，濾過乾燥）純度粒子径影響与低-過去承認申請得知識（参考資料）-研究試験得知識（同様技術用他化合物得）-教科書，論文，他信頼情報源得第一原理知識-，蒸留（晶析装置供給）晶析自体高（赤
14、色部分）ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 17Case Study ICH,Tokyo,October 2010原薬流工程変数実験計画法品質単位操作具体例：QTPP&CQA管理戦略事例研究構成原薬晶析原薬晶析加水分解加水分解原薬晶析原薬晶析粒子径粒子径ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 18Case St
15、udy ICH,Tokyo,October 2010原薬晶析例加水分解物量管理設計-限度値0.3%安全性試験規定粒子径管理設計-D90：520 m-D90，粒子90%値下回値-処方実験計画法（DOE）溶出試験規定ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 19Case Study ICH,Tokyo,October 2010加水分解結合加水分解水分量増加温度上昇分解既得知識経験，溶媒置換中低温（40）分解起示分解物水溶性，水分除去前分解原薬純度影響溶媒置換後
16、，溶解70加熱（晶析工程調製）。高温供給液中水分残留，分解引起原薬中不純物増加可能性ROORH2OROOHROH+ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 20Case Study ICH,Tokyo,October 2010晶析工程（欠陥影響解析：（欠陥影響解析：FMEA）-科学的根拠基場合，晶析考慮-第一原理基場合，関連全考慮 温度時間水分量加水分解物生成影響可能性仕込比率撹拌温度種晶性質粒度分布（PSD）影響可能性Feed TankCrystalli
17、zerExtraneous Matter FiltersSpeed=供給晶析装置原薬種晶開始時粒子径原薬種晶開始時粒子径 種晶量種晶量 C C 貧溶媒量貧溶媒量 A A継続供給継続供給 Y Y 時間時間異物除去撹拌速度撹拌速度 D m/sD m/s晶析装置温度晶析装置温度 E E原薬溶液温度原薬溶液温度 X X継続供給継続供給 Y Y 時間時間水分含量水分含量 Z Z半連続式晶析工程半連続式晶析工程1)晶析装置内種晶純溶媒作2)原薬溶液（供給）貧溶媒Y時間連続的供給ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementatio
18、n Training Workshop slide 21Case Study ICH,Tokyo,October 2010（FMEA）：純度管理ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 22Case Study ICH,Tokyo,October 2010実験条件設定 加水分解晶析工程要件晶析工程要件-原薬供給液60保原薬溶解性維持，異物除去通過可能-晶析装置供給行（粒子径管理確実）。供給速度遅（時間）晶析装置供給液中加水分解物生成可能性-程度水分残留（熱
19、力学）-晶析工程加水分解生成物除去（既得知識経験）工程制約工程制約-工場工程10以内管理十分可能。70容易温度-供給時間全体（10時間）通高温保必要（加熱時間作業者安全晶析開始作業時間含）。温度保持時間合計24時間ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 23Case Study ICH,Tokyo,October 2010実験計画 加水分解（続）一変量実験妥当性-第一原理，分解率関上限値，範囲上限値実験行必要-低水分量，低温，短保持時間，加水分解増加-温
20、度保持時間上限値，標準的工場能力基設定可能-，構築上，変化必要水分量実験条件設定-最高温度設定（70）-最長供給時間設定（加熱時間，保持時間等含）24時間-残留水分変化-場合管理基準（分解物最大0.3%（規定限度値）分解速度ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 24Case Study ICH,Tokyo,October 2010実験定義定義最高温度：70C最長供給時間=24時間最大水分量=1.0%条件下，分解物規定限度値0.3%未満水分水分（KF滴定
21、容量%）24時間時点時間時点分解物分解物 （LC面積%）0.1%0.04%0.5%0.16%1.0%0.27%2.0%0.52%ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 25Case Study ICH,Tokyo,October 2010粒度分布管理 工程履歴処方変更原薬製造工程変更第1相第2相試験，原薬添加剤混合物充填（液体充填：LFC）使用実施最初原薬出荷-簡単晶析工程-PSD管理；結晶凝集，LFC製剤許容可能第3相試験錠剤実施：製造操作溶出性粒度分
22、布幅小必要Feed TankCrystallizerExtraneous Matter FiltersSpeed=供給晶析装置原薬種晶開始時粒子径原薬種晶開始時粒子径 種晶量種晶量 C C 貧溶媒量貧溶媒量 A A継続供給継続供給 Y Y 時間時間異物除去撹拌速度撹拌速度 D m/sD m/s晶析装置温度晶析装置温度 E E原薬溶液温度原薬溶液温度 X X継続供給継続供給 Y Y 時間時間水分含量水分含量 Z ZICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 2
23、6Case Study ICH,Tokyo,October 2010粒度分布管理 工程履歴（続）晶析工程対変更 粒度分布管理向上（分布幅小）半連続晶析法開発，結晶凝集種晶気流式粉砕工程追加，最終原薬粒度分布小原薬粒度分布規格：D90520 m仕込比率撹拌温度種晶性質粒度分布影響可能性 過去承認申請時技術経験基行 既得知識，他単位操作（濾過，乾燥含）粒度分布影響 試験，結晶成長晶析装置内断（撹拌）影響受，乾燥中影響受Feed TankCrystallizerExtraneous Matter FiltersSpeed=供給晶析装置原薬種晶開始時粒子径原薬種晶開始時粒子径 種晶量種晶量 C C 貧
24、溶媒量貧溶媒量 A A継続供給継続供給 Y Y 時間時間異物除去撹拌速度撹拌速度 D m/sD m/s晶析装置温度晶析装置温度 E E原薬溶液温度原薬溶液温度 X X継続供給継続供給 Y Y 時間時間水分含量水分含量 Z ZICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 27Case Study ICH,Tokyo,October 2010：粒度分布（PSD）管理ICH Quality Implementation Working Group-Integrate
25、d Implementation Training Workshop slide 28Case Study ICH,Tokyo,October 2010：粒度分布（PSD）管理赤字：実験計画法（DOE）検討ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 29Case Study ICH,Tokyo,October 2010実験計画，粒度分布管理一部実施要因計画一部実施要因計画試験：供給添加時間 原薬種晶量（質量%）撹拌翼速度晶析温度実験範囲QTPP基決定，下記選
26、択-既得知識：成功範囲推定-操作上柔軟性：実験範囲工場管理戦略適保証実験結果：D90 最小=2.2 m，最大=21.4 m-両極値望D90範囲（520 m）外ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 30Case Study ICH,Tokyo,October 2010粒度分布管理 晶析統計学的解析決定可能DOE分析予測得-PSD D90=19.3-2.51*A-8.63*B+0.447*C-0.0656*A*C+0.473*A2+1.55*B2-A=種晶
27、質量%，B=撹拌翼速度（m/秒），C=温度（）-統計学的解析，検討範囲全体，晶析供給時間，粒度分布影響示DOE範囲=2.221.4 m-誤差1 mDOE使用範囲狭範囲用，設定可能-予測粒度分布許容可能D90値範囲調整ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 31Case Study ICH,Tokyo,October 2010描写四角形（大）実験計画法試験範囲表四角形（大）実験計画法試験範囲表赤部分不適合操作範囲赤部分不適合操作範囲緑部分適合操作範囲緑部分
28、適合操作範囲左理想的例，楕円形全体表，一数式示必要，範囲用，緑四角形表可能-一部利用，表現Seed wt%ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 32Case Study ICH,Tokyo,October 2010描写選択可能，範囲複数組合基，左上楕円内別長方形描上要因考慮，上記的確選択行-例，温度種晶仕込量精度良管理，温度範囲最大，種晶仕込量範囲狭Seed wt%事例研究，許容可能四角切取以下通選択。温度 2030C種晶仕込量12 質量%撹拌1.12
29、.5 m/秒供給515時間（知識範囲内）分析，不確範囲全体通効果的管理確認。粒度分布影響与重要変数依存，中心点（最適条件）確認可能。ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 33Case Study ICH,Tokyo,October 2010拡大拡大？拡大？-上要因変化，最適操作異拡大可能？拡大可能？-A：元単純化意図的制限場合-B：境界（edge）知識範囲（knowledge space）端一致場合ICH Quality Implementation
30、Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 34Case Study ICH,Tokyo,October 2010拡大A元単純化意図的制限場合-元基，別範囲組合選択新 -例：温度範囲拡大，種晶質量%範囲制限四角形（大），実験計画法試験範囲表。赤部分不適合操作範囲，緑部分適合操作範囲表。四角形，適合操作範囲内，単純化表。ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 35Case
31、Study ICH,Tokyo,October 2010拡大B境界（edge）知識範囲（knowledge space）端一致場合-追加実験行，種晶質量%温度上限拡大四角形（大），実験計画法試験範囲表。赤部分不適合操作範囲，緑部分適合操作範囲表。ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 36Case Study ICH,Tokyo,October 2010原薬晶析：管理戦略管理戦略取組：-管理-溶媒置換目標残留水分量基準満-晶析条件内-試験-原薬供給液水分
32、量測定-最終原薬加水分解物量測定-予測用，粒度分布，製造工程常管理，日常的試験行必要品質-内変更対変更管理能力-製品，将来変化生ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 37Case Study ICH,Tokyo,October 2010原薬晶析：管理戦略粒子径晶析温度20 302327管理粒子径晶析供給時間5 15 時間流速設定値管理粒子径晶析撹拌速度1.1 2.5 m/s撹拌機変更伴撹拌速度変更品質保証粒子径晶析種晶質量%1 2質量%計量器再検査管理
33、加水分解物蒸留晶析水分含量1質量%未満工程内分析管理ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 38Case Study ICH,Tokyo,October 2010原薬最終原薬対実施試験最終原薬対実施試験-加水分解物量HPLC測定-関連適用場合，粒度分布試験不要-事例研究，以降製剤管理戦略溶出性予測用数学実際粒子径使用，粒度分布試験実施-事例研究含他品質試験晶析条件内確認晶析条件内確認-温度2030 C-種晶仕込量12質量%-撹拌1.12.5 m/秒-供給
34、時間515時間-原薬供給液中水分量1質量%未満ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 39Case Study ICH,Tokyo,October 2010各単位操作QbD流工程変数実験計画法品質単位操作具体例：QTPP&CQA管理戦略事例研究構成打錠打錠試験試験（定量，含均，溶出性）混合混合ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Worksh
35、op slide 40Case Study ICH,Tokyo,October 2010目標製品品質（QTPP）重要品質特性（CQA）剤形及力価有効成分30 mg含有即放性錠剤有効期間中通安全性及有効性保証規格項目設定定量，製剤均一性（含量均一性）及溶出性性状及硬度輸送及取扱際耐久性錠剤外観患者服薬遵守大錠。30 mg錠総重量約100 mg直径約6 mm。製剤製剤CQA定量含量均一性溶出性錠剤機械的強度CQA既得知識導出既得知識導出（例：過去錠剤開発経験）（例：過去錠剤開発経験）CQA，品質用付QTPPICH Quality Implementation Working Group-Integ
36、rated Implementation Training Workshop slide 41Case Study ICH,Tokyo,October 2010本事例注目CQA製剤製剤 CQA-定量含量均一性-溶出性ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 42Case Study ICH,Tokyo,October 2010処方製造工程選択根拠性質-BCS2（溶解度低，膜透過性高）-加水分解受-錠30 mg（薬物含有率比較的高）直接打錠法選択-湿式造粒加
37、水分解高-薬物含有率高，乾式造粒操作含量均一性確保可能-直接打錠法効率製造工程処方設計-添加剤配合適性試験結果，乳糖原薬分解引起，使用-原薬添加剤粒子径考慮-溶出性打錠性良好，2種類賦形剤使用，比率最適化（脆性破壊塑性変形圧密機構）-既得知識基，従来型非機能性選択ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 43Case Study ICH,Tokyo,October 2010錠剤処方薬局方他公定書規格製剤機能性関連性質追加規格求ICH Quality Imp
38、lementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 44Case Study ICH,Tokyo,October 2010直接打錠工程事例事例注目点注目点ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 45Case Study ICH,Tokyo,October 2010初期品質既得知識用，処方製造工程単位操作錠剤CQA及影響評価-添加剤特性CQA及影響検討 IC
39、H Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 46Case Study ICH,Tokyo,October 2010例1:溶出性試験（Real Time Release Testing：RTRT）ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 47Case Study ICH,Tokyo,October 2010製品製造工程理解向
40、溶出性及原薬粒子径影響検討D90100 m原薬，溶出性低下，CmaxAUC低下 20分時点In VivoIn Vitro相関（IVIVC）確認薬物動態結果，溶出初期時点重要（critical）ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 48Case Study ICH,Tokyo,October 2010製品製造工程理解展開：溶出性影響及諸因子DOE検討溶出性影響諸因子多変量DOE試験因子：因子：-原薬粒子径API単位：log D90，m-酸比表面積 MgS
41、t 単位：cm2/g-滑沢剤混合時間 LubT 単位：分-錠剤硬度 Hard 単位：N応答：応答：-20分時点溶出率（%）DissDOE：-応答曲面（RSM）-縮小中心複合計画（二次）-20+3 中心点実行Exp NoRun OrderAPIMgStLubTHardDiss110.53000160101.242141.5300016087.993220.51200016099.13481.53000106086.035180.512000106094.73691.512000106083.047150.53000111098.07820.512000111097.68961.512000111
42、085.4710160.530001011095.8111201.530001011084.381231.512000101108113100.575005.58596.8514171.575005.58585.131519130005.58591.8716211120005.58590.721771750018591.9518417500108588.9195175005.56092.372011175005.511090.952112175005.58591.952213175005.58590.862323175005.58589注：多数因子中最影響大因子特定，最初DOE行ICH Qua
43、lity Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 49Case Study ICH,Tokyo,October 2010-6-5-4-3-2-10APIMgStLubTHardMgSt*LubT%Scaled&Centered Coefficients for Diss at 60minN=23 R2=0.986 R2 Adj.=0.982DF=17 Q2=0.981 RSD=0.725 Conf.lev.=0.95MODDE 8-2008-01-23 10:58:52APIP
44、article SizeMgStearate SSALubricationBlending timeTabletHardness Mg St*LubT溶出性影響及諸因子In-vitro溶出影響及要因：-原薬粒子径最大因子（原薬CQA）-滑沢剤混合時間影響少（低）謝辞：ISPE PQLIPaul Stott氏(AZ)改変ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 50Case Study ICH,Tokyo,October 2010溶出性予測予測-溶出性数学的
45、表現-含諸因子:原薬粒度分布（D90），酸比表面積，滑沢剤混合時間，錠剤硬度（打錠圧力関連）Prediction algorithm:Diss=108.9 11.96 API 7.55610-5 MgSt 0.1849 LubT 3.78310-2 Hard 2.55710-5 MgSt LubT ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 51Case Study ICH,Tokyo,October 2010溶出性予測不確実性説明-変動原因（予測可能性，測
46、定結果）確認-予測結果実際溶出試験結果比較-必要応，生産品溶出試験継続的検証123予測89.887.388.5溶出試験結果92.8(88.494.2)90.3(89.0102.5)91.5(90.593.5)ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 52Case Study ICH,Tokyo,October 2010溶出性：原薬粒子径酸比表面積（SSA）溶出性及影響応答曲面Diss(%at 20 min)溶出性不適合潜在的示領域DesignSpace2変
47、数（原薬粒子径酸比表面積）相互作用示謝辞：Paul Stott 氏(AZ)改変API particle size(Log D90)ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 53Case Study ICH,Tokyo,October 2010溶出性：管理戦略投入原材料投入原材料CQA管理管理-原薬粒度分布-晶析工程管理-酸比表面積-受入原料規格工程工程（Critical Process Parameter:CPP）管理管理-滑沢剤混合工程混合時間-打錠圧力
48、（目標錠剤硬度合設定）-打錠圧力制御予測数学的予測数学的-最終製品溶出試験代使用-例，原薬粒子径変動応工程調節可能，溶出性能保証ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 54Case Study ICH,Tokyo,October 2010例2：定量含量均一性試験（RTRT）ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 5
49、5Case Study ICH,Tokyo,October 2010品質CQA定量含量均一性及影響定量含量均一性及影響品質結果，原薬粒子径，湿度管理，混合工程滑沢剤混合工程CQA定量含量均一性影響及可能性示-製造中湿度，施設冷暖房空調設備（HVAC）湿度管理（GMP管理）ICH Quality Implementation Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 56Case Study ICH,Tokyo,October 2010混合工程管理従来手法試験決断ICH Quality Implementati
50、on Working Group-Integrated Implementation Training Workshop slide 57Case Study ICH,Tokyo,October 2010工程管理 1開発，混合工程評価開発，混合工程評価実験計画法実験計画法-検討因子：混合機，回転速度，混合時間，原薬粒子径DOE実験 No.実行順条件混合時間（分）回転速度（rpm）混合機粒子径 D90(m)12変更210V 型527変更1610V 型40310変更230V 型4045変更1630V 型556変更210 型4061変更1610 型578変更230 型5811変更1630 型4093
