1、1分子生物学的发展分子生物学的发展一、分子生物学的含义一、分子生物学的含义人类真正从分子水平认识生命和生命现象，是在人类真正从分子水平认识生命和生命现象，是在1953年年Sanger用纸层析方法首次揭示用纸层析方法首次揭示胰岛素的一级结构胰岛素的一级结构，Perutz&Kendrew利用利用X射线衍射技术（射线衍射技术（X-raydiffraction)揭示揭示肌红蛋白与血红蛋白的三维结构。肌红蛋白与血红蛋白的三维结构。第第一次洞察生物大分子的空间结构，从分子水平了解生命一次洞察生物大分子的空间结构，从分子水平了解生命物质的结构与功能。物质的结构与功能。同年同年4月月25岁的岁的JamesWa
2、tson与同在剑桥大学的与同在剑桥大学的FrancisCrick提出提出DNA双螺旋结构和自我复制机制双螺旋结构和自我复制机制,为为遗传信息的复制与转录奠定了分子生物学的基础。并提遗传信息的复制与转录奠定了分子生物学的基础。并提出了著名的描述遗传信息流向的中心法则出了著名的描述遗传信息流向的中心法则(CentralDogma)，奠定了分子生学发展的基石。奠定了分子生学发展的基石。2n广义广义：蛋白质及核酸等生物大分子的结构：蛋白质及核酸等生物大分子的结构与功能研究都属于分子生物学的范畴，也与功能研究都属于分子生物学的范畴，也就是从分子水平阐明生命现象与生物学规就是从分子水平阐明生命现象与生物学
3、规律。如蛋白质的结构、运动和功能，酶的律。如蛋白质的结构、运动和功能，酶的作用机理，膜蛋白的结构功能，跨膜运输作用机理，膜蛋白的结构功能，跨膜运输等；等；n 狭义狭义：将分子生物学的范畴侧重于核酸：将分子生物学的范畴侧重于核酸(或基因或基因)的分子生物学，主要研究基因或的分子生物学，主要研究基因或DNA的复制、转录、表达和调控等过程，的复制、转录、表达和调控等过程，当然其中也涉及与这些过程有关的蛋白质当然其中也涉及与这些过程有关的蛋白质和酶的结构与功能研究。和酶的结构与功能研究。3 1、分子生物学研究进展 随物理学和化学的发展，生物学研究取得了突破性的进展 n1865 有人提出 基因是特殊因子
4、n1869 Friedrich Miescher从被丢弃的外科绷带上的脓细胞分离出核酸，初命名为核素(nuclein)后发现是酸性的，重命名为核酸.n1888 Waldeyer创造染色体一词，未考虑基因与染色体间的关系。n1901 DeVries 引进了“突变”（mutation)n1902Theodor Boveri提出染色体的遗传个性是一项具有预见性的工作。4n1909 用来表达一个可遗传的因子的词n “基因”gene是丹麦生物学家nWilhelm Johannsen(18571927)提出的。nArchibald Garrod(18571936)证明四种先天性代谢性疾病（白化病、尿黑病、
5、胱氨酸尿症和戊糖尿症）是由常染色体隐性遗传传递的。n1910 Thomas H.Morgen 在纽约哥伦比亚大学开展的果蝇研究的进展，使遗传学变成一独立的科学领域。又经用果蝇的多年系统的遗传 学研究（Dunn et al.1965,1973)表明：5基因是以线性方式排列于染基因是以线性方式排列于染色体上的。这导致产生了遗传的色体上的。这导致产生了遗传的染色体理论（染色体理论（Morgen1915)。然而，甚至到了然而，甚至到了20世纪世纪20年年代，有少数科学家仍然宣称染色代，有少数科学家仍然宣称染色体和遗传没有任何关系。体和遗传没有任何关系。6麦克林托克（麦克林托克（BarbaraMcCli
6、ntock)发现转座因子发现转座因子 n 转座因子(transposable elementtransposable element)又称跳跃基因(jumping genejumping gene)，是可以在同一条染色体不同区段或不同染色体之间的非同源区段移动的DNA片段（或基因）。转座因子改变位置的行为叫作转座。转座因子最初为麦克林托克（1902,7,161992,9,2）在玉米中发现（1944）并提出了“可移动基因学说”。现已证明转座因子广泛存在于原核生物、真核生物和病毒中。原核生物中的转座因子的分子大小一般在20002500bp 之间，两端有相同的（或反向的）重复序列，除含有与自身转座有
7、关的基因外，还含有一些其他基因。现已公认麦克林托克的“可移动基因学说”是划时代的发现，丰富和发展了现代遗传学理论，因而在她耄耋之年获得了1983年度诺贝尔生理学医学奖。7 Transposable elements (Transposon)n 真核生物中的转座因子颇为广泛，如玉米色斑的产生，果蝇复眼颜色的变异等现象都与转座因子的移动有关。转座的效应是多种多样的。诸如引发基因突变；或造成碱基的缺失或重组；或导致启动或关闭其他基因等。而这些均与个体发育、进化和个体的抗药性的变化等相关。8n1927 H.J.Muller测定了果蝇中的自发突变率，并 证 明 突 变 可 被 X 线 诱 导；C.Aue
8、rbach、J.M.Robson及F.Oehlkers分别于1941、1943先后独立观察到某些化学物质亦能诱导突变，但是突变本质为何仍不清楚。n1928Griffith发现无毒株肺炎球菌与被杀死的有毒株混合可变成致病菌株n1931提出重组是由交换引起的9n1941 Beadle&Tatum “一基因一酶”学说，在链孢霉中被证明，遗传学与生物化学间的关系得以阐明。1920年代,Erederick Griffiths报道了两株肺炎球菌一株(S)有毒注射小鼠可致死,另一株无毒(R)不致死小鼠。将热处理杀死的有毒株和不经处理的无毒株分别注射不致死小鼠，但一起注射则导致小鼠死亡.死去的毒性菌株如何将致
9、死因子传到无毒株上?科学家们继续探索。10n1943 Oswald Avery et.al.在用了约20加仑(76升)的细菌后终于得到了不含任何别的物质的纯化的DNA,并证明只有它在转化中起作用,n1949 E.Chargaff 定则的提出，A=TG=C(AT)(GC)的比值因生物来源不同而不同。n19501952 Maurice Wilkins&Rosalind Franklin 利用X射线衍射技术证明核酸呈典型螺旋结构，并由两条以上的多核苷酸链组成。n 11DNA是遗传物质的确切证据是遗传物质的确切证据n1952 Alfred Hershey&Martha Chase 用放射性磷和硫标记噬
10、菌体，分别感染不同的细菌菌落，追踪放射性的位置.结果放射性硫(即蛋白质)留在细菌外，放射性磷(即DNA)则进入细菌里.而且新产生的噬菌体含有放射性磷，这些结果有力的证明了DNA是遗传物质。基因基因则是遗传的基本单位，它是位于链特定位置的一段序列，携带有形成特定蛋白的信息。12n ONE GENE:ONE ENZYME HYPOTHESISONE GENE:ONE ENZYME HYPOTHESISnOne gene:one enzyme hypothesis One gene:one enzyme hypothesis 第一次系统第一次系统尝试将基因与酶联系在一起，证明一个代谢途尝试将基因与酶
11、联系在一起，证明一个代谢途径的每一步均由一种酶催化，并可被一个不同径的每一步均由一种酶催化，并可被一个不同基因内的突变所阻断。这导致一基因：一酶假基因内的突变所阻断。这导致一基因：一酶假说，每一代谢步骤均由一特定的酶催化，而其说，每一代谢步骤均由一特定的酶催化，而其产生则由单个基因负责。鉴定哪一种蛋白代表产生则由单个基因负责。鉴定哪一种蛋白代表一个特定基因，可能是一种旷日持久的任务。一个特定基因，可能是一种旷日持久的任务。负责造成孟德尔皺皮豌豆（负责造成孟德尔皺皮豌豆（wrinkled-pea wrinkled-pea mutant)(1863mutant)(1863年发表）的突变只是在年发表
12、）的突变只是在19901990年才年才被鉴定是一种灭活编码一种淀粉分枝酶的基因被鉴定是一种灭活编码一种淀粉分枝酶的基因改变所致。改变所致。13n n DNA结构结构n 1953 Linus Pauling(1901-94)(莱纳斯莱纳斯.鲍林博士鲍林博士)提出著名的DNA三螺旋模型，1951年提出蛋白质链的某些部分呈规则的螺旋排列，这样一种共同的结构是螺旋，是Pauling和Robert B.Corey在1951年首先描述的。Pauling 是有史以来唯一两次独自获得诺贝尔奖的科学家。1954化学奖，1962和平奖。他是20世纪最重要的化学家之一。他描述了化学键的本质，并对阐明蛋白质结构作出划
13、时代的贡献。他既是一位声名卓著的科学家又是一位献身和平事业的活动家。他的科学发现和为中止战争而作出的努力将对全人类产生深远的影响。n19531954 J.Watson（1928）&F.H.C.Crick（1916）提出DNA双螺旋模型，AT,GC 碱基按Chargaff规律配对，DNA 中储存的信息可精确复制，提出中心法则。DNA双螺旋结构的建立，标志着分子生物学的诞生，对以后分子生物学发展具有极其重要的指导作用。奠定了分子生物学的理论基础，开创了分子生物学时代。14 Linus PaulingLinusPauling,LinusCarlPauling28.Februry1901(Portla
14、nd，Oregon，USA)-19.August1994L.PaulingslifespannedtheTwentiethCentury.Thetitanoftwentieth-centurychemistryPaulingledthewayinworkingoutthestructureofbigbiologicalmolecules，andWatsonandCricksawhimastheirmaincompetitor.Inearly1953，workingwithoutthebenefitofX-raypictures，hepublishedapapersuggestingthatDN
15、Awasatriplehelix.15n1956 A.Kornberg（1918）分离出E,coli DNA Polymerase I并在DNA模板指导下，利用4dNTPs合成了DNA；n1958 M.Meselson（1930）&Stahl 证明了DNA 半保留复制；n1961 Yanofsky&Brener 提出三联体设想:n 4364三联体(triplet)，三个碱基编码一个氨基酸；发现mRNA；n 1963 M.W.Nirenberg（美1927）&H.Matthai（德）破译了遗传密码:在无细胞系统(cell-free system)加入人工合成的多核苷酸，指导合成了一定序列的多肽链
16、，充分证明了20种氨基酸的遗传密码。16n1966 Khorana 证明了Nirenberg 提出的遗传密码,有机化学方法合成多聚脱氧核糖核酸，以其为模板在DNA PolI催化下合成DNA链；再以DNA为模板合成RNA。蛋白质的分子生物合成，特别是与其密不可分的RNA 合成，经历了漫长的发展历程。rRNA 蛋白质的合成场所 85%n RNA tRNA 转移氨基酸 10%mRNA 编码多肽 4%snRNA 协助拼接反应 1%nRNA:lariat loop,self-cleavage;in evolution:RNA appears earlier than DNA!17nsnRNAs协助拼接反
17、应协助拼接反应。首先，发现内含子5端短的共有序列与一个叫作U1的近 snRNA 5 端的序列互补。其二，snRNA与 核提取物中的snRNP相缔合。五个U-丰富的snRNAs(U1,U2,U4,U5,U6)，大小从107到210个核苷酸，参与RNA拼接。在真核细胞的核中，snRNAs同小核核糖核酸蛋白颗粒(snRNPs)中的6到10种蛋白相缔合。其中有些蛋白是所有snRNPs共同的，而有些却是个别snRNPs所特有的。证据表明在前 mRNA 5拼接位点与U1snRNA5区之间的碱基配对为RNA拼接所必需。18人类复杂性的产生（人类复杂性的产生（1）n 人类复杂性的产生不是由于基因数目的大增，而
18、是由于RNA 的“选择性剪切”，RNA一旦从基因序列转录下来后，不编码的内含子序列被剪掉，把编码的外显子序列一段段连接起来。通过在不同地方跳过一个外显子，剪切机制就产生了新的蛋白产物。人类有60%多的基因有两或多个选择性剪切的 RNA,所以每个人类基因平均产生几个蛋白质。蠕虫只有22%的基因有两或多个选择性剪切的RNA。19人类复杂性的产生（人类复杂性的产生（2）n 另一个因素是转录因子的过量表达，它控制基因表达的开或关。一些转录因子家族，如锌指(zinc-finger)家族在人n类、酵母、苍蝇和蠕虫各自增多。但人类的锌指蛋白数量仍是苍蝇的两倍，是蠕虫的五倍。同时蛋白质可被修饰，例如酶的缺乏或
19、糖类和脂类的增多可以改变蛋白质的活性。20人类复杂性的产生（人类复杂性的产生（3）n 通过基因的开和关、表达量的多和少等非常微妙的调节，就构成了基因和蛋白质的复杂性和精细性的控制。人类基因的这种精密协调的调节，驱使人体从受精卵发育到成体，并且在日常生活中以及某些严酷的时刻保持和修复我们的机体。21人类复杂性的产生（人类复杂性的产生（4）n 在人类基因组中1278种蛋白质只有94种看起来是脊椎动物特异性的，大多数基本的细胞功能基础代谢，DNA转录成RNA，RNA翻译成蛋白质，DNA复制等一旦从单细胞酵母和细菌进化成功就完好地固定下来。人类和蠕虫或苍蝇的最大差异在于我们蛋白质的复杂性，即每种蛋白质
20、有更多的结构域（组件）以及结构域的更多的新的组合。这种历史即是用老的构件建造一种新建筑物。我们的少数基因似乎直接来自细菌而不是从细菌进化来的，显然细菌基因组可以是脊椎动物的直接的基因供体。因此，来自不同生物的基因组成的嵌合体可自然及人工地发生。22 如何区分不同生物？如何区分不同生物？n 来自人类基因组的最激动人心的远景不是回答“何物使我们成为人类？”而是声明“何物使一种生物同另一种区分开来？”第一个问题由于不准确不可能通过凝视一个基因组而得到回答。但是第二个问题可以这样回答：因为我们因为我们同植物、蠕虫和苍蝇的区别主要是我们同植物、蠕虫和苍蝇的区别主要是我们的遗传天赋的结果。的遗传天赋的结果
21、。23Cerela表解蛋白质模体和蛋白质类型表解蛋白质模体和蛋白质类型nCelera 的研究组用大表格详细分析了许多不同的蛋白质模体和蛋白质类型，从中很容易发现哪些类型的蛋白质和模体被扩增用于特异类型的生物。在脊椎动物中，可以看到两类基因的详尽说明和从头显现：用于脊椎动物特异性能力（例如神经元的复杂性，血凝及获得性免疫应答）的基因，以及升高全身性能力（例如细胞内和细胞间信号转导、发育、程序性细胞死亡，以及基因转录的控制）的基因。24n1961 Marmur&Doty发现DNA复性确认核酸杂交反应的特异性和可行性。n1962 W.Arber（1929）提出限制性核酸酶存在的第一个证据，导致197
22、0 H.O.Smith（1931）纯化了第一个DNA R.E.可在特定位点切割 DNA。科学家已从不同的细菌中分离出3000多种限制性核酸内切酶，通常识别48个碱基。n1966 Nirenberg,Ochoa和H.G.Khorana（1922）合成并阐明了64个遗传密码。n 25n1967 Gellent 发现DNA连接酶用来连接DNA片段.DNA ligase是基因拼接或基因工程必不可缺的工具酶。n1970 Temin&Boltimore发现反转录酶。提出以RNA为模板合成cDNA，使中心法则更为完全，导致cDNA文库构建。为钓取特定的蛋白编码片段提供了不可或缺的手段。n1972 H.Boy
23、er,S.Cohen,P.Berg(Stanford Univ.&Univ.of California)及其同事发展了克隆技术。n 26 第一次建立重组DNA分子n 1972 Paul Berg&Herbert Boyer第一次实现了用两个DNA分子建立重组DNA分子，随后几年Boyer et al.通过将构建的重组质粒转染细菌而构建了第一个重组微生物。接着陆续构建了青蛙核糖体 RNA的 重组菌。n 1977 Boyer参与建立第一家基因工程工Genetech,将Somatostatin导入细菌，首次在人以外的生物中产生人类蛋白。1992克隆人胰岛素基因产物上市，成为第一个DNA重组药物。27
24、n1975 F.Sanger&Barrell 及Maxam&W.Gilbert发展了快速DNA测序方法。前者为双脱氧终止法，后者为化学法。n1978H.O.Smith,W.Arber,D.Nathans因为发现限制酶并用于分子生物学领域而获诺贝尔奖。n1981 Palmiter&Brinster研制出转基因小鼠；Spradling&Rubin研制出转基因果蝇。n1985 Kary Mullis等发明了聚合酶链反应(PCR)方法。n 28nAPOPTOSIS,nCellProgrammedDeathn细胞凋亡研究为癌症和艾滋病治疗奠定基础，细胞凋亡研究为癌症和艾滋病治疗奠定基础，英国科学家英国科
25、学家nSydney Brenner(13,01,1927),nJohn Sulston(27,03,1942),n和美国科学和美国科学Robert Horvitz08,05,1947的的细胞凋亡研究为癌症和艾滋病治疗奠定基础细胞凋亡研究为癌症和艾滋病治疗奠定基础,荣获荣获2002年诺贝尔生理学和医学奖。年诺贝尔生理学和医学奖。n29n细胞程序性死亡是细胞一种生理性主动性的细胞程序性死亡是细胞一种生理性主动性的“自觉自杀行为自觉自杀行为”，这些细胞死得有规律，似这些细胞死得有规律，似乎是按编好了的乎是按编好了的“程序程序”进行的，犹如秋天片进行的，犹如秋天片片树叶的凋落，所以这种细胞死亡又称为片
26、树叶的凋落，所以这种细胞死亡又称为“细细胞凋亡胞凋亡”。n包括人在内的生物是由细胞组成的，细胞的诞包括人在内的生物是由细胞组成的，细胞的诞生固然重要，但细胞的死亡也非常重要。每个生固然重要，但细胞的死亡也非常重要。每个人都是由受精卵发育而成的。受精卵分裂逐步人都是由受精卵发育而成的。受精卵分裂逐步形成大量功能不同的细胞，发育成大脑躯干四形成大量功能不同的细胞，发育成大脑躯干四肢等。肢等。30n也要恰当地死亡。人在胚胎阶段是有尾巴的，也要恰当地死亡。人在胚胎阶段是有尾巴的，n正因为组成尾巴的细胞恰当地死亡，才使我们在出生正因为组成尾巴的细胞恰当地死亡，才使我们在出生n后没有尾巴。如果这些细胞没有
27、恰当地死亡，就会出后没有尾巴。如果这些细胞没有恰当地死亡，就会出n现长尾巴的婴儿。从胚胎、新生儿、儿童到青少年，现长尾巴的婴儿。从胚胎、新生儿、儿童到青少年，n在这一系列人体发育成熟之前的阶段，总体说来细胞在这一系列人体发育成熟之前的阶段，总体说来细胞n诞生的多，死亡的少，所以身体才能发育。诞生的多，死亡的少，所以身体才能发育。发育成熟发育成熟n后，人体内细胞的诞生和死亡处于一个动态平衡阶段，后，人体内细胞的诞生和死亡处于一个动态平衡阶段，n一个成年人体内每天都有上万亿细胞诞生，同时又有一个成年人体内每天都有上万亿细胞诞生，同时又有n上万亿细胞上万亿细胞“程序性死亡程序性死亡”。nn 在发育过
28、成中，细胞不但要恰当地诞生，而且在发育过成中，细胞不但要恰当地诞生，而且31n “科学是我的嗜好，我的工作，我的快乐。科学是我的嗜好，我的工作，我的快乐。”SydneyBrennern “人类基因组将为未来十年、百年甚至千年人类基因组将为未来十年、百年甚至千年的生物学奠定基础。的生物学奠定基础。”JohnSulstonn“只有在完成它的时候，你才会知道你获得只有在完成它的时候，你才会知道你获得的东西。的东西。”RobertHorvitzn32人类基因组计划人类基因组计划 HumanGenomeProject,HGP 首先由R.Dulbecco（1914）在1985年提出.用15年时间（1990
29、2005）30亿，测定32亿碱基对序列。2000年6月完成框架图，中国测定了3#染色体三千万碱基序列，精确度达99.99%,成为参与该计划的六大国之一。目前尚有六百处缺隙有待填补。估计人类基因 二三万个。33How many genes do we have?n 公开项目估计人类基因组中有31000蛋白质编码基因，目前只能提供22000个基因的目录，Celera公司发现了约26000个基因。还有大约740个已鉴定的基因编码的与各种细胞持家功能有关的非蛋白质编码RNAs，尚有更多有待发现。一个酵母细胞有6000个，一个苍蝇有13000个，一个蠕虫有18000个，而一个植物有26000个编码基因。
30、这些多细胞生物的基因数受基因搜索程序的限制，没有一个是高度精确的。34ELISI计划计划(1)n 人类基因组计划的设计师们已认识到在对人类基因组进行测序的过程中，一方面致力于发展科技目标，另一方面必须强调这一新科学对个人、家庭和社会的影响。n 1990年设立了伦理、法律和社会研究项目 （ELISI,Ethical,Legal,andSocialImplications）得到美国能源布和国家人类基因组研究所人类基因组计划年度预算的3%5%，这是世界上最大的生物伦理学计划。35ELISI计划计划(2)n他相关领域的问题。有一些例证需要由ELISI计划的基金用来研究由新的遗传信息和技术及其应用所引起
31、的伦理、法律、经济及其政策建议和立法机关来解决，包括下列一些特定的论题，包括公平使用遗传信息、包括遗传信息的私人性和隐密性，遗传测试的知情同意论题，遗传研究发现的商业化、对健康专家和政策制定者的教育等。关于ELISI的信息可从国家人类基因组研究所和能源部的网站获得：www.nhgri.gov 或www.ornl.gov/hgmias36 基因组计划与后基组时代基因组计划与后基组时代 人类基因组学是生物技产业和健康产业的知识核心，蕴含着无比巨大的产业划潜能和商业利益。基于基因组研究成果的基因工程药物、基因治疗、生物芯片等技术有着极其广阔的应用前景；基于基因组知识为基础的药物设计，还将在提高疗效的
32、同时最大限度降低药物的毒性。37 单核苷酸序列多态性 SNPn 在基因组框架序列的帮助下，已确定包括乳腺癌、肌肉疾病、耳聋和失明相关的30多个基因被确定。对个体基因组已知位点的了解，有助于对许多慢性病如心血管疾病、哮喘、骨质疏松症和恶性肿瘤等相关基因的研究。序列差异最常见的类型要数单核苷酸序列多态性位点。平均大约每10002000个碱基就有一个单核苷酸序列多态性位点。单核苷酸序列多态性国际合作组织一个由研究人员、私人公司和慈善团体构成的合作机构，已构建了包括142000个单核苷酸序列多态性位点的遗传图谱。382003年4月14日，美、中、英、日、德、法等国首脑联名发表了六国政府首脑关于完成人类
33、基因组序列图的联合声明,对人类基因组计划的完成表示祝贺。至此,历时十多年,耗资27亿美元的人类基因组计划终于以人类基因组序列图提前绘制完成告一段落。已完成的序列图覆盖了人类基因组所含基因区的99%,精确率达到99.99%,仅剩很小一部分因受目前技术所限难以完成。39 如今，科学家正朝着破解每个染色体遗传信息的目标而努力。2003年元旦法国基因测序中心科学家破译了人类第14号染色体的遗传密码。4月美国华盛顿大学医学院的科研小组又破译了人类第7号染色体,这一成果有助于对囊状纤维化、遗传性耳聋和癌症等多种疾病的研究。40美国科学家6月完成了人类Y染色体的测序工作。基因测序发现,Y染色体包含约78个基
34、因。重要的是Y染色体的5000万个硷基对中,约有600万个处于回文结构(Palindrome)中,这种结构有修复基因的作用。41n2003年10月23日,英国威康信托桑格研究所的科学家经过8年的努力,破译了人类第6号染色体。继第22、21、20、14、7和Y染色体之后,6号染色体成为第7个被排序的人类染色体。在已发现的2190个基因结构中,有1557个功能基因,约占人类基因总数的6%；另有633个处于休眠状态,属非功能基因。这些基因约半数以前从未描述过。6号染色体中包含了一些与免疫反应相关的基因,统称为“主要组织相容性复合体（MHC）”n 42nX染色体与三百多种疾病有关：科学家已破解了与30
35、0多种人类疾病有关的女性X染色体的基因密码。可能有助于解释男女差别何以如此之大。X 染色体拥有1100个基因，占人类基因组的约5%。还包括可能有助于血友病、肥胖、白血病等疾病的诊断的信息。女性远比人们过去所认为的“多变”，女性的基因比男性更复杂。桑格研究所的马克罗斯博士说：n 43n“从它的遗传模式、独一无二的生理特性以及与人类疾病的联系来看，X染色体绝对是人类基因中最不同寻常的。”n在Nature上发表的该项研究，发现Y染色体是被削弱的只拥有少数基因。X染色体也比Y染色体大。另外因为女性有两个X染色体，其中一个在很大程度上处于“失活”状态。44 SilentX-chromosomen n 宾
36、夕法尼亚州立医学院劳拉卡雷尔认为：在这条“沉默”的 X染色体上，并非所有基因都失活，这或许能解释男女间的某些差异。n 在女性中，X X染色体的染色体的“失活失活”程度也是程度也是千差万别千差万别。失活的X染色体上的这些基因产生的影响或许能解释男女之间无法归因于性激素的某些差别。n 45n 基因突变以及色盲、孤独症、血友病等与 X染色体有关的疾病往往在男性身上出现，因为他们没有另一条 X染色体来弥补出错的基因。n X染色体上还有许多与智力迟顿有关的基因，及人类基因组中最大的 DMD基因。DMD 基因的突变导致杜兴氏肌营养不良症，这是男性的一种可能致残甚至致命的疾病。n 很多人类疾病都与X染色体有
37、关。在找出问题所在之后，我们可以更好地理解人体的生命过程。46n 6号染色体号染色体上一些基因不仅在机体对外界细菌和病毒入侵作出防御反应方面有重要作用,在器官移植配型方面也有十分重要的意义,还与自身免疫疾病有关,因此被称为“免疫学中的圣杯”。6号染色体上还有导致遗传性血色素沉着病、帕金森病、癫痫等疾病的基因。n 2003年11月法国和英国的科研人员在人类的第10号染色体上发现了一种名为GAD2的变异基因,该基因能对人类食欲和胰岛素的生成产生影响,引发肥胖症。47n 2003年1月,中法科学家共同发现了第一个导致心率不齐的基因位于第11号染色体上的KCNQ1基因。n 另外,俄罗斯科学院乌法科学中
38、心的科学家在俄罗斯人和鞑旦人的基因材料上首次发现了6个与自杀相关的基因。n 除了人类基因组之外,科学家在动植物基因组方面也取得了丰硕成果。n 2003年,美国在加强生命科学与生物领域关键技术研发的同时,提出了生物药物应用研发战略美国国立卫生研究院的“路线路线图图”计划计划,并加快实施“分子生命过程研究计划”。48n 2004,US D.O.E.Joint Genome InstitutenCh.16#880个基因，含有与（1）乳腺癌；（2）前裂腺癌；（3）克朗氏病（Crohns Disease);(4)成人多囊肾病等疾病发生相关的基因。华盛顿大学医学院完成Ch.7#，人类最大的ch.占人类基因
39、组DNA的5%，约1.53亿bp，1150基因，其中有些基因与手的发育、囊性纤维化（cystic fibrosis)、耳聋、重复使7号染色体特定区域产生重排和缺失与Williamms-Beuren综合征（此类患者有典型的面部特征、心血管症状、牙齿和肾脏异常及听觉敏感）及癌有关，促进深入认识白血病。49 InheritedDisease(1)CFn 如果突变使基因的一个拷贝失活，有时第二个拷贝可作为一个备份来补偿这一缺陷。因此一些遗传病只有在一个基因的两个拷贝都有缺陷才会发生。囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)就是一个例子,它是由氯离子通道蛋白基因上的一个突变引起的。约20人中就
40、有一个人携带囊性纤维化突变基因的一个单拷贝。但是只有当遗传了两个拷贝的突变基因时才会导致发病。50 InheritedDisease(2)HDn 然而，在其他条件下等位基因中的一个拷贝发生变化就足以引起疾病。因为基因的缺陷拷贝相对于正常拷贝占了优势，这种遗传形式被称为“显性的”。亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD，老年发作的中枢神经退化性疾病)就是这样一个例子，它是由编码亨廷顿蛋白（其正常功能尚不清楚）的基因中一个三联体碱基CAG的不寻常的重复引起的。在未发生这种疾病的正常人中，CAG 重复1134次，但在病人的基因中，这个三联体重复了更多的次数，有时甚至超过80次。这就
41、产生了能扰乱神经细胞功能的亨廷顿蛋白。51InheritedDisease(3)AD n据新华社斯德哥尔摩据新华社斯德哥尔摩2月月7日电（记者日电（记者马世骏）据瑞典媒体报道，瑞典科学家对马世骏）据瑞典媒体报道，瑞典科学家对1.2万名万名65岁以上的双胞胎进行长达岁以上的双胞胎进行长达7年的研究后年的研究后发现，老年前期痴呆阿尔茨海默氏症发现，老年前期痴呆阿尔茨海默氏症（Alzhemerdisease,AD)的发病与遗传有直的发病与遗传有直接关系。研究显示，在被调查的单卵双胞胎中，接关系。研究显示，在被调查的单卵双胞胎中，如果其中一人患阿尔茨海默氏症，那麽其孪生如果其中一人患阿尔茨海默氏症，那
42、麽其孪生兄弟姐妹中患此症的几率超过兄弟姐妹中患此症的几率超过50。阿尔茨海。阿尔茨海默症是最常见的一种老年性痴呆。（解放军报默症是最常见的一种老年性痴呆。（解放军报2006年年2月月9日星期四第日星期四第5版）版）52 犬类基因组图谱犬类基因组图谱n 2005，12，8 Nature公布了犬类基因组图谱，与人类大致相同。19300个犬基因中，至少有18473个与已识别的人类基因相同。人犬基因组之间相似性比人鼠及鼠犬基因组之间的相似性都大；犬有360多种遗传病与人类相同。犬类基因组图谱绘制意义重大，为人类基因的破译提供重要参考。53 CANCER(1)n癌症癌症大多数是由于体细胞突变使细胞生长和
43、分裂失控而引起的。癌症是由于多个基因而不是一个基因中的突变的积累而造成的。起初一个细胞的单个突变通过有丝分裂传递给所有的子细胞。在后来分裂的一些细胞中产生了第二个突变并且也传给了子细胞。依次类推，在一个细胞中就积累了多个突变。致癌突变主要是使细胞获得了相对于正常细胞的“生长优势”，使它能够更快速的分裂。所以下列三类基因的突变常会引发疾病：原癌基因促进细胞的生长54 CANCER(2)n和分裂，肿瘤抑制基因（如p53 基因）确保细胞正常分裂，DNA修复基因修复损伤的基因。n 人类人类DNA全序列的获得改变了遗传全序列的获得改变了遗传病致病基因的鉴定过程病致病基因的鉴定过程。现在由于人类多样性的数
44、据增长很快，科学家正在进行重要的研究，以期把常见的复杂疾病和潜在的基因组的多样性联系起来。55 CANCER(3)n 世界卫生组织预测，恶性肿瘤将成为21世纪人类的第一杀手。中国人口众多，每年新发肿瘤病例居世界首位。卫生部门统计，我国癌症患者发病率为0.5%-1%,全国现有癌症患者超过600万人。年发病例160万，死亡人数达130万。北京年发病例1.2万，死亡人数1万。这组数字仍以每年3.1的速度在增长。(引自北京青年报2006年2月7日D7)56Cancer(4)FirstCancerVaccinen中国癌症基金会项目部部长孟祥柱透露，世界上首个癌症疫苗于今中国癌症基金会项目部部长孟祥柱透露
45、，世界上首个癌症疫苗于今年问世，明年有望在中国上市。害死梅艳芳、李媛媛等众多女性的宫颈年问世，明年有望在中国上市。害死梅艳芳、李媛媛等众多女性的宫颈癌有望被彻底消灭。如一切顺利，打一针即可获得终身免疫。宫颈癌疫癌有望被彻底消灭。如一切顺利，打一针即可获得终身免疫。宫颈癌疫苗之所以能成为世界首个预防癌症的疫苗，是因为宫颈癌的病因明确。苗之所以能成为世界首个预防癌症的疫苗，是因为宫颈癌的病因明确。n研究证实研究证实人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒(humanpapiliomavirus,HPV)持续感染与持续感染与宫颈癌的发生密切相关。目前，宫颈癌的发生密切相关。目前，HPV预防性疫苗已在美国通过三期临预
46、防性疫苗已在美国通过三期临床试验，结果安全有效，预计在经过美国床试验，结果安全有效，预计在经过美国FDA批准后于今年在美国上市。批准后于今年在美国上市。目前中国癌症基金会正在与科研单位分型、调查我国宫颈癌人群的高危目前中国癌症基金会正在与科研单位分型、调查我国宫颈癌人群的高危毒株，为明年该疫苗进入我国生产进行前期准备。这意味着，明年中国毒株，为明年该疫苗进入我国生产进行前期准备。这意味着，明年中国女性就可接种宫颈癌疫苗了。女性就可接种宫颈癌疫苗了。n据统计宫颈癌是女性常见的第二大恶性肿瘤，估计全世界每天有据统计宫颈癌是女性常见的第二大恶性肿瘤，估计全世界每天有600妇女死于宫颈癌，其中妇女死于
47、宫颈癌，其中80来自发展中国家。究其原因是发展中国来自发展中国家。究其原因是发展中国家在宫颈癌的早期筛查和干预治疗方面投入不足。专家认为最理想且能家在宫颈癌的早期筛查和干预治疗方面投入不足。专家认为最理想且能从根本上防治宫颈癌的办法，就是采用疫苗进行病因预防。从根本上防治宫颈癌的办法，就是采用疫苗进行病因预防。57Cancer(5)FirstCancerVaccinen据了解，据了解，宫颈癌疫苗是将宫颈癌疫苗是将HPV毒株毒株灭活以后研制而成，疫苗保护是终生的灭活以后研制而成，疫苗保护是终生的。专家认为，接种疫苗的最适合人群是专家认为，接种疫苗的最适合人群是14岁到岁到18岁的未成年女性，从未
48、感染过岁的未成年女性，从未感染过HPV病毒的成年女性。但专家提醒，即病毒的成年女性。但专家提醒，即使疫苗广泛使用，其效果也要在二三十使疫苗广泛使用，其效果也要在二三十年后才能显现出来。因此目前当务之急年后才能显现出来。因此目前当务之急是推广早诊早治。（引自是推广早诊早治。（引自北京青年报北京青年报2006年年3月月9日日A9版）版）58染色体序列测定进展（染色体序列测定进展（1）n Ch.5,16,19代表人类基因组的11%；Ch.14，20，21，22已完成测序。Sanger 研究所破译十种遗传病序列的39%，如Alzheimers 病、心脏病，ch.1,6和X 中1778个基因，协助测定1
49、、6、9、10、13、20、22和X染色体的序列。16个研究所组成the Human Genome Sequencing Consortium（人类基因组测序联合体），北京人类基因组中心、中科院遗传所是其成员。由US National Institute of Biotechnology Information&The European Informatics Centre,Cambridge,UK牵头。n 59 染色体序列测定进展（染色体序列测定进展（2）n 2004年4月1日已完成16条染色体的测序，即Ch.1,3,4,5,6,7,8,9,13,14,16,19,20,2122,Y。5#,
50、16#,19#与遗传性疾病如肾病、前裂腺和结直肠癌、白血病、高血压、糖尿病及动脉粥样硬化有关。Whitehead Institute:完成Ch.4,5,8的测序；Sanger Genetic Institute：Ch.1,3,4,5,6,7,8,9,13,20,22X;D.O.E.:Ch.5,16,19；TIGR(The Institute of Genome Research:Ch.2,10,11,14.人体有100万亿细胞，每个细胞核含有23对染色体。Ch.2#遗传信息与癌、糖尿病、胰抗性糖尿、高胆固醇血征有关。n 60人类基因组差异图人类基因组差异图(1)n 人类基因差异图首次公布：路透
