1、 苯丙酮尿症 儿科教研室儿科教研室 魏东魏东 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 氨基酸代谢障碍病氨基酸代谢障碍病 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 发病率：不同国家和地区不同发病率：不同国家和地区不同 我国：我国：1/165001/16500 国外：国外：1/6000 1/6000 2500025000 病病 因因 由于酶缺乏或不足，造成苯丙由于酶缺乏或不足，造成苯丙氨酸不能按正常代谢途径转变成氨酸不能按正常代谢途径转变成酪氨酸，使苯丙氨酸及代谢产物酪氨酸，使苯丙氨酸及代谢产物在体内大量蓄积，产生一系列临在体内大量蓄积，产生一系列临床表现床表现 因酶缺陷不同分为：因酶缺陷不同分为：典典 型：占型：占99%
2、99%。苯丙氨酸苯丙氨酸-4-羟化酶缺陷，羟化酶缺陷，非典型：非典型：四氢生物蝶呤合成酶四氢生物蝶呤合成酶 鸟苷三磷酸环化水合酶缺陷鸟苷三磷酸环化水合酶缺陷 6-6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺陷丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺陷 二氢生物蝶呤还原酶缺陷二氢生物蝶呤还原酶缺陷发病机理（发病机理（1 1）苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 四氢生物蝶呤（辅酶）四氢生物蝶呤（辅酶）苯丙酮酸苯丙酮酸多多 巴巴 苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸黑色素黑色素 多巴胺多巴胺肾上腺素肾上腺素 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 发病机理发病机理 （2 2）鸟苷三磷酸鸟苷三磷酸 鸟苷三磷酸环化水合酶鸟苷三磷酸环化水
3、合酶 三磷酸二氢新蝶呤三磷酸二氢新蝶呤 6 6丙酮酰四氢蝶呤丙酮酰四氢蝶呤 6 6丙酮酰四氢蝶呤合成酶丙酮酰四氢蝶呤合成酶 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤 二氢生物蝶二氢生物蝶 呤还原酶呤还原酶 二氢生物蝶呤二氢生物蝶呤 next PAH PAH 基因定位于染色体基因定位于染色体12q2411,12q2411,大约由大约由115Mb 115Mb 碱基组成碱基组成 PAH PAH 基因是割裂基因基因是割裂基因,编码区包含编码区包含13 13 个个外显子外显子,被不编码的被不编码的12 12 个内含子所分隔个内含子所分隔 转录时剪接内含子形成仅包含外显子的转录时剪接内含子形成仅包含外显子的 1353bp
4、 1353bp 的单链的单链,即包含即包含451 451 个密码子的可译个密码子的可译框框 mRNA mRNA 翻译成含翻译成含451 451 个氨基酸的酶单体个氨基酸的酶单体,单单体聚合成有功能的体聚合成有功能的PAH PAH 酶酶Phenylalanine Hydroxylase 迄今已经发现迄今已经发现PKU PKU 有有440 440 多种致病突变多种致病突变(http:/www.mcgill.ca/pahdb(http:/www.mcgill.ca/pahdb),),国内仅发现国内仅发现30 30 余种突变余种突变 PAH PAH 基因的突变大部分位于编码区的小基因的突变大部分位于编
5、码区的小的遗传学变化的遗传学变化,在苯丙氨酸羟化酶基因中在苯丙氨酸羟化酶基因中仅仅影响一个或多个氨基酸仅仅影响一个或多个氨基酸,其对酶活性的影响强烈依赖于突变的形其对酶活性的影响强烈依赖于突变的形式和位置式和位置 根据对苯丙氨酸羟化酶酶活性有无影响根据对苯丙氨酸羟化酶酶活性有无影响,突变又可分为致病突变和沉默突变突变又可分为致病突变和沉默突变 苯丙氨酸羟化酶基因突变具有以下特点苯丙氨酸羟化酶基因突变具有以下特点:(1)(1)突变位置多变突变位置多变:所有外显子、内含子、所有外显子、内含子、5-5-U TR U TR 和和3-U TR 3-U TR 区均发现突变区均发现突变(2)(2)突变类型多
6、样突变类型多样:有错义突变有错义突变(63%)(63%)、小缺、小缺失失(13%)(13%)、剪接位点突变、剪接位点突变(11%)(11%)、沉默突变、沉默突变(7(7%)%)、无义突变、无义突变(5%)(5%)、小插入、小插入(1%),(1%),大片段插大片段插入罕见入罕见(1%)(1%)。但大部分是错义突变。但大部分是错义突变(3)(3)突变呈现明显的异质性突变呈现明显的异质性:不同种族和地区人不同种族和地区人群之间苯丙氨酸羟化酶基因座突变部位及分群之间苯丙氨酸羟化酶基因座突变部位及分布具有较大差异布具有较大差异DHPRDIHYDROPTERIDINE REDUCTASEGTP CYCLO
7、HYDROLASEGTP CYCLOHYDROLASEpyruvoyl tetrahydropterin synthasepyruvoyl tetrahydropterin synthasepyruvoyl tetrahydropterin synthase 临床表现临床表现 出生时正常出生时正常 ，3-63-6个月出现症状个月出现症状 1.1.神经系统症状：神经系统症状：智低、癫痫、兴奋多动、肌智低、癫痫、兴奋多动、肌 张力高、腱反射亢进张力高、腱反射亢进 2.2.呕吐、喂养困难、湿疹呕吐、喂养困难、湿疹 3.3.毛发、皮肤及虹膜色素减少毛发、皮肤及虹膜色素减少 4.4.尿和汗有特殊发霉气味
8、尿和汗有特殊发霉气味 典型和非典型症状基本相同。典型和非典型症状基本相同。非典型的神经系统症状突出，非典型的神经系统症状突出，进行性加重进行性加重 临床表现 临床分型临床分型 经典型经典型 轻型：轻型：phephe耐受量耐受量3650mg/d3650mg/d 暂时型：暂时型：高苯丙氨酸血症：活性高苯丙氨酸血症：活性1.5%34.5%1.5%34.5%，1200 umol20mU/LTSH20mU/L时，时，再抽再抽血血测定血清测定血清T T4 4和和TSHTSH以确诊以确诊 血清血清T T3 3、T T4 4、TSHTSH测定测定 ：TSHTSH明显增高、明显增高、T4T4降低即可诊断降低即可
9、诊断 TRH TRH 刺激实验：鉴别垂体病变或下刺激实验：鉴别垂体病变或下 丘脑病变丘脑病变 骨龄测定：作为辅助诊断和治疗骨龄测定：作为辅助诊断和治疗 监测监测 核素检查：核素检查：99mTc99mTc甲状腺甲状腺r r显象显象 检测甲状腺组织是否存检测甲状腺组织是否存 在、大小、分布在、大小、分布鉴别诊断鉴别诊断v 21 21三体综合征三体综合征v 佝偻病佝偻病v 先天性巨结肠先天性巨结肠 治治 疗疗 终身服用甲状腺素，以维持正常生终身服用甲状腺素，以维持正常生理功能理功能 (1)(1)甲状腺干粉片甲状腺干粉片 小剂量开始（小剂量开始（5 5 10mg/d10mg/d），），1 1 2 2周
10、周加量，至症状改善而无甲亢表现、加量，至症状改善而无甲亢表现、T T4 4和和TSHTSH正常，即为维持量。正常，即为维持量。（2)2)左旋甲状腺素钠：左旋甲状腺素钠：婴儿婴儿8 8 14ug/kg.d14ug/kg.d 儿童儿童4ug/kg.d4ug/kg.d 定期检查血定期检查血 T T4 4、TSHTSH，注注 意意 生长发育情况，生长发育情况，随时调随时调整剂量整剂量。小小 结结 先天性甲状腺功能减低症以散发先天性甲状腺功能减低症以散发性多见。性多见。新生儿期筛查早期发现患者，新生儿期筛查早期发现患者，早期开始治疗可以预防智低，不影早期开始治疗可以预防智低，不影响响 小儿生长发育。小儿生长发育。思考题思考题1 1.如何早期诊断先天性甲状腺功能如何早期诊断先天性甲状腺功能减低症？减低症？2.2.如何鉴别如何鉴别21-21-三体综合征与先天性三体综合征与先天性甲状腺功能减低症？甲状腺功能减低症？谢谢谢谢!
