1、 免免 疫疫 缺缺 陷陷 病病Immunodeficiency免疫的本质：识别自身，排除异己 抗 感 染清除衰老、死亡和损伤细胞维持自身稳定识别、清除突变细胞免疫监视功能病原微生物病原微生物环境物质环境物质 免疫免疫感染免疫感染免疫变态反应性疾病变态反应性疾病肿瘤免疫肿瘤免疫自身免疫性疾病自身免疫性疾病免疫缺陷病免疫缺陷病免疫细胞及发育免疫细胞及发育SLSCProBCFUMPMNPletRBCPreBPTTTHYRUM Epi.BMCD3+CD8+CD4+TH1TH2CTLIFN-、IL-2IL-4、5 BPlasmaIgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGBPlasm
2、aIgEIgECD19+CD20+免疫基础理论免疫反应免疫反应:免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程免疫反应类型免疫反应类型特异性免疫反应：特异性免疫反应：T T和和B B淋巴细胞执行淋巴细胞执行T T细胞：细胞免疫细胞：细胞免疫B B细胞：体液免疫细胞：体液免疫非特异性免疫反应：非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）伤细胞等执行（补体等参与）免疫反应过程：免疫反应过程：抗原第一阶段第一阶段 抗原提呈抗原提呈 (APCTH)第二阶段第二阶段 淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖 (T、B)
3、第三阶段第三阶段 免疫效应免疫效应CTL、NK、ADCC、补体、补体、PMN第四阶段第四阶段 淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡小儿免疫系统发育及特点14 12 10 8 6 4 2g/L 0.60 1 2 3 4 5 6 7 8 9 msMaternal IgG Total IgG Baby IgG 生后生后9月内血清月内血清IgG动态变化动态变化IgDIgD、IgEIgE 不通过胎盘不通过胎盘,含量极低，含量极低，IgEIgE与与型变态反应有关型变态反应有关 g/L14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的个体发育
4、免疫球蛋白的个体发育单核单核/巨噬细胞巨噬细胞 ,树突状细胞树突状细胞 (APC)(APC)由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿儿APCAPC细胞的抗原提呈功能较差细胞的抗原提呈功能较差中性粒细胞中性粒细胞 数目正常，但储存空虚，严重感染易发生中性粒细胞减少数目正常，但储存空虚，严重感染易发生中性粒细胞减少 辅助因子缺乏，趋化、粘附吞噬、杀菌细胞功能暂时性低辅助因子缺乏，趋化、粘附吞噬、杀菌细胞功能暂时性低下，易发生化脓性感染下，易发生化脓性感染补体系统补体系统 不能通过胎盘，胎儿期已合成不能通过胎盘，胎儿期已合成 新生儿补体经典、旁路途径活性
5、均低于成人新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人小结小结出生时免疫细胞及其生物学功能 已发育成熟，新生儿时期暂时性 免疫功能低下主要是由于在宫内 未接触抗原之故。小儿免疫系统发育及特点定义定义:由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷基因突变基因突变:原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病(primary(primary immunodeficiency,PID)immunodeficiency,PID)环境因素相关环境因素相关:继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病（Secondary Secondary immunodeficiency immunodefi
6、ciency，SID)SID)或或 免疫功能低下免疫功能低下（immunocompromise immunocompromise）获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征（Acquired Acquired immunodeficiency syndrome immunodeficiency syndrome，AIDS)AIDS)定义定义 由于由于先天因素先天因素(多为遗传因素多为遗传因素)引起引起免疫器官、免疫免疫器官、免疫 细胞细胞和和免疫活性分子免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下
7、的一组临床综合征。床综合征。发病率发病率总发病率不清，估计为总发病率不清，估计为1:100001:10000婴儿与儿童期男性5倍于女性我国累计病例估计我国累计病例估计3636万例万例截止2019年已发现PID150余种1.联合免疫缺陷(1)无T有B(a)X-连锁(c缺陷)(b)常染色体隐性(Jak3缺陷)(c)IL7R缺陷(d)CD45缺陷(2)无T无B(a)RAG1/2缺陷(b)Artemis缺陷(c)腺苷脱氨酶(ADA)缺陷(d)网状组织发育不良(3)Omenn综合征(4)X-连锁高IgM综合征(5)CD40缺陷(6)嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷(7)MHC 类缺陷(8)CD3或CD3缺
8、陷(9)CD8缺陷(10)ZAP-70缺陷(11)TAP-1缺陷(12)TAP-2缺陷(13)WHN缺陷 2.抗体缺损为主的免疫缺陷(1)X-连锁无丙种球蛋白血症(2)常染色体隐性无丙种球蛋白血症(3)Ig重链基因缺失(4)链缺陷(5)选择性Ig缺陷(a)IgG亚类缺陷(b)IgA缺陷(6)Ig水平正常的抗体缺陷(7)常见变异型免疫缺陷(8)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(9)AID缺陷 3.其它确认的免疫缺陷综合征(1)Wiskott-Aldrich综合征(2)共济失调毛细血管扩张(3)Nijmegen breakage(4)第3、4咽囊综合征(DiGeorge anomaly)(5)伴有白化病
9、的免疫缺陷(a)Chediak Higashi 综合征(b)Griscelli综合征(6)x-连锁淋巴增殖综合征(7)家族嗜血细胞性淋巴组织病(8)X-连锁免疫调节异常、多种内分泌病、肠病综合征(9)自身免疫性多种内分泌病和外胚层发育不良(10)X-连锁免疫缺陷和外胚层发育不良 4.补体缺陷 C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8，C8，C9，C1抑制物，I因子，H因子，D因子，备解素等16种成分各自的缺陷 5.吞噬细胞数量和/或功能缺陷(1)严重先天性嗜中性粒细胞减少症(2)循环嗜中性粒细胞减少症(3)X-连锁嗜中性粒细胞减少症(4)白细胞粘附缺损1(5)白细胞粘附缺损2(
10、6)Rac-2GTP酶缺陷(7)幼年型局限性牙周炎(8)特异性颗粒缺陷(9)Schwachman-Diamond综合征(10)慢性肉芽肿病(CGD)(a)X-连锁CGD(细胞色素b的91kD链缺陷)(b)常染色体隐性遗传(细胞色素b的22kD链缺陷或胞液因子的p47或p67缺陷)(11)嗜中性粒细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷(12)髓过氧化酶缺陷(13)白细胞分枝杆菌缺陷(a)IFN-受体缺陷(b)STAT-1缺陷(c)IL-12受体缺陷(d)IL-12缺陷 6.其它原发性免疫缺陷病(1)原发性CD4T细胞缺陷(2)IL-2缺陷(3)多种细胞因子缺陷(4)伴有或不伴有肌病的信号转导
11、(transduction)缺陷(5)伴肌病的钙流通缺陷病因不明，可能是多因素所致病因不明，可能是多因素所致 遗传因素：基因突变或缺失遗传因素：基因突变或缺失 宫内因素：感染宫内因素：感染 风疹病毒风疹病毒 CMVCMV命名原则命名原则 以往以发现疾病的人名或地名来命名以往以发现疾病的人名或地名来命名 现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名 Bruton Bruton 病病 X-X-连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（X-linked X-linked agammaglobulinemia agammaglobulinemia，XLA)XL
12、A)Swiss Swiss 型无丙种球蛋白血症型无丙种球蛋白血症 严重联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病 （Severe combined IDSevere combined ID，SCID)SCID)WAS WAS 湿疹血小板减少伴免疫缺陷湿疹血小板减少伴免疫缺陷1 1特异性免疫缺陷病特异性免疫缺陷病联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病以抗体缺陷为主的免疫缺陷以抗体缺陷为主的免疫缺陷细胞缺陷为主的免疫缺陷病细胞缺陷为主的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病免疫缺陷病合并其它先天性疾病免疫缺陷病合并其它先天性疾病补体缺陷补体缺陷吞噬功能缺陷吞噬功能缺陷T细胞细胞/B细胞联合缺陷细胞
13、联合缺陷 补体缺陷补体缺陷吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 2%50%20%10%18%抗体缺陷抗体缺陷原发性免疫缺陷病的构成比:T细胞缺陷细胞缺陷1.X1.X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症 （XLAXLA，Bruton Bruton 病）病）以抗体缺陷为主的免疫缺陷以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的最早发现的PIDPID，XLXL Xq21.3-Xq21.3-22,Btk22,Btk基因突变基因突变 BtkBtk：BrutonBruton酪氨酸激酶酪氨酸激酶前前B B细胞不能发育为成熟细胞不能发育为成熟B B细胞细胞SLSCProBCFUMPMNPletRBCPreBPTTBCD8+Pl
14、asmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGTHYRUM Epi.BMCD3+1.X1.X连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（Bruton Bruton 病）病）仅见于男孩，生后仅见于男孩，生后412412个月开始出现感染症状个月开始出现感染症状反复、严重的细菌感染，口服反复、严重的细菌感染，口服脊灰活疫苗可引起瘫痪脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病易发生过敏性和自身免疫性疾病扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及外周血缺乏外周血缺乏B B细胞和细胞和IgIg成熟成熟 B B 细胞（细
15、胞（CD19CD19、CD20CD20）缺如）缺如血清总血清总Ig2g/LIg2g/L，IgMIgM、IgGIgG、IgAIgA和和IgEIgE极低，极低，同族血凝素缺如同族血凝素缺如缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体抗体缺陷病 抗体缺陷病2.2.选择性选择性IgAIgA缺乏症：缺乏症：最常见的最常见的PIDPID发病率发病率白种人：白种人：1/2231/10001/2231/1000日本：日本：1/185001/18500我国：我国：1984199019841990年年SIgADSIgAD患病率患病率0.240.24常显常显/常隐遗传常隐遗传,男女都可发生男女都
16、可发生B B细胞不能合成转换细胞不能合成转换IgA,IgA,只缺乏血清只缺乏血清IgAIgA分泌型分泌型IgAIgA可无症状可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍 输全血、血液制品、输全血、血液制品、IVIGIVIG出现过敏出现过敏 50%50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病伴自身免疫疾病和过敏性疾病预后大多较好预后大多较好严重联合免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（SCIDSCID）AR/XAR/X连锁遗传连锁遗传发病早，病情重，常于发病早，病情重，常于1212岁内死亡岁内死亡临床表现临床表现频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染频繁发生中耳炎、肺炎、败血
17、症、腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMVCMV感染感染可发生致死性疫苗病可发生致死性疫苗病处于处于GVHGVH高危状态高危状态全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小实验室检查实验室检查外周血外周血T T、B B细胞数量均显著降低细胞数量均显著降低血清血清IgIg水平低或缺如水平低或缺如几乎全无细胞免疫功能几乎全无细胞免疫功能伴其他典型表现的免疫缺陷病1.1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （WASWAS）X-X-连锁隐性遗传（连锁隐性遗传（Xp11.22)Xp11.22)WASPWASP基因突变基因突变发病率：
18、发病率：1/101/10万万1/201/20万万临床表现临床表现出血倾向出血倾向 湿疹湿疹感染感染 其他其他实验室检查实验室检查B B细胞数量增多，细胞数量增多，T T细胞数量明显减少细胞数量明显减少IgMIgM下降下降,同族血凝素低下同族血凝素低下,IgA,IgA和和IgEIgE升高升高,IgG,IgG正常或降低正常或降低缺乏皮肤迟发性超敏反应缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板减少血小板减少,体积小体积小2.2.胸腺发育不全胸腺发育不全(DiGeorge(DiGeorge综合征综合征)多为散发，也可呈多为散发，也可呈ADAD遗传遗传咽腭弓复合畸形咽腭弓复合畸形胸腺发育不全胸腺发育不全低毒力、机会性
19、病原体感染低毒力、机会性病原体感染易发生易发生GVHGVH低钙血症：不易纠正的低钙抽搐低钙血症：不易纠正的低钙抽搐先天性心脏病先天性心脏病面部畸形面部畸形T T细胞减少，增殖反应缺如或降低，细胞减少，增殖反应缺如或降低，IgIg正常正常 胸片胸腺影消失胸片胸腺影消失伴其他典型表现的免疫缺陷病胸腺发育不全胸腺发育不全特殊面容特殊面容面部较长面部较长球形鼻尖球形鼻尖颧骨扁平颧骨扁平腭裂腭裂耳廓发育不全耳廓发育不全慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(CGD)(CGD)AR/XL AR/XL，发病率，发病率1/251/25万万 吞噬细胞还原型辅酶吞噬细胞还原型辅酶II(DAPDH)II(DAPDH)氧化酶缺氧化
20、酶缺 陷，不能杀灭被吞噬的病原体陷，不能杀灭被吞噬的病原体 临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染，临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染，并在反复感染部位形成肉芽肿并在反复感染部位形成肉芽肿 淋巴结肿大、肉芽肿形成淋巴结肿大、肉芽肿形成 硝基四唑氮蓝硝基四唑氮蓝(NBT)(NBT)还原试验：还原率还原试验：还原率1%1%补体缺陷共同临床表现共同临床表现反复感染反复感染自身免疫疾病自身免疫疾病易患肿瘤易患肿瘤反复感染反复感染-是最常见的表现是最常见的表现 特点特点:反复反复 严重严重 持久持久感染的部位：感染的部位：呼吸道、胃肠道、皮肤、全身呼吸道、胃肠道、皮肤、全身以呼吸道最常见以呼吸道最常见病原体
21、病原体抗体缺陷抗体缺陷G+G+菌化脓性感染菌化脓性感染T T细胞缺陷细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属病毒、真菌、结核和沙门菌属 等细胞内病原体感染等细胞内病原体感染补体成分缺陷补体成分缺陷奈瑟菌属奈瑟菌属中性粒细胞功能缺陷中性粒细胞功能缺陷金葡球菌金葡球菌 多重、机会感染多多重、机会感染多 感染的治疗：感染的治疗：抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、合物性肾炎
22、、I I型糖尿病、免疫性甲状腺功型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等能低下和关节炎等肿瘤肿瘤 淋巴系统肿瘤淋巴系统肿瘤(尤其尤其B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤)最常见最常见病史病史感染史感染史发病年龄发病年龄过去史：疫苗病过去史：疫苗病 脐带脱落延迟脐带脱落延迟 GVHGVH其他临床特征其他临床特征家族史：家谱调查家族史：家谱调查体检和体检和X X线线皮肤皮肤淋巴结、扁桃体、肝脾淋巴结、扁桃体、肝脾毛细血管扩张毛细血管扩张先天畸形先天畸形X X线：胸腺线：胸腺原发性免疫缺陷病的筛查原发性免疫缺陷病的筛查B B细胞检测细胞检测血清血清IgIg量测定量测定*总总Ig 4g/L,IgG 2 g/LI
23、g 4g/L,IgG 2 g/L提示缺陷提示缺陷抗体检测抗体检测*天然抗体天然抗体：抗：抗A A、抗、抗B B血型抗体（血型抗体（IgMIgM）ASOASO、嗜异凝集素：、嗜异凝集素：（IgG IgG）抗体反应（白喉抗体反应（白喉/破伤风疫苗）破伤风疫苗）B B细胞计数（细胞计数（CD19CD19、CD20CD20）T T细胞检测细胞检测外周血淋巴细胞计数外周血淋巴细胞计数*1.5X101.5X109 9/L/L提示提示T T细胞减少细胞减少迟发皮肤超敏反应迟发皮肤超敏反应*代表代表TH1TH1细胞功能细胞功能应同时进行应同时进行5 5种以上抗原皮试种以上抗原皮试T T细胞及其亚群数量检测（细
24、胞及其亚群数量检测（CD3CD3、CD4CD4、CD8CD8）T T细胞功能检测细胞功能检测吞噬作用检测吞噬作用检测外周血中性粒细胞计数外周血中性粒细胞计数1.0X101.0X109 9/L,/L,中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症硝基四唑氮蓝染料硝基四唑氮蓝染料(NBT)(NBT)还原试验还原试验 正常人刺激后正常人刺激后90%90%，CGDCGD1%1%补体检测补体检测血清血清C3C3含量测定含量测定总补体溶血力总补体溶血力(CH50)(CH50)测定测定原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞的绵羊红细胞正常值：正常值：50100u/
25、ml50100u/ml慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少伴免疫缺陷湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WASP)X-连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（btk）X-连锁连锁 淋巴增生性疾病淋巴增生性疾病(XLP）X-连锁高连锁高IgM血症（血症（CD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pq基因诊断基因诊断严重联合免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）一般治疗一般治疗原发性免疫缺陷病-治疗 预防和治疗感染预防和治疗感染保护性隔离保护性隔离预防用药预防
26、用药用杀菌剂用杀菌剂,疗程和剂量大疗程和剂量大心理学支持心理学支持鼓励正常的学习和生活鼓励正常的学习和生活严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止防止GVHGVH选择性选择性IgAIgA缺乏者禁忌输血和血制品缺乏者禁忌输血和血制品 静脉注射丙种球蛋白静脉注射丙种球蛋白(IVIG)(IVIG)：有低：有低IgGIgG血症血症高效价免疫血清球蛋白高效价免疫血清球蛋白(SIG)(SIG)用于严重感染及预防用于严重感染及预防血浆血浆:输注白细胞输注白细胞:用于吞噬细胞缺陷伴严重感染用于吞噬细胞缺陷伴严重感染细胞因子：胸腺素、转移因子、细胞因子：胸腺素、转移因子、
27、IFN-IFN-原发性免疫缺陷病-治疗 免疫重建免疫重建 胎儿胸腺移植胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植胸腺上皮移植 骨髓移植骨髓移植 HLA-HLA-同胞移植同胞移植 HLA-HLA-半相合移植半相合移植 无关供者移植无关供者移植 脐血干细胞移植脐血干细胞移植 外周血干细胞移植外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植胎儿肝脏移植 基因治疗基因治疗 (尚处于探索阶段尚处于探索阶段)干细胞移植干细胞移植定义：由于后天因素导致的免疫系统暂时性功能障碍定义：由于后天因素导致的免疫系统暂时性功能障碍继发性免疫缺陷病的诱因继发性免疫缺陷病的诱因 营养不良营养不良 维生素和微量元素缺乏维生素和微量元素缺乏 蛋白质蛋白质-热能营养不良热能营养不良 遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病 染色体异常染色体异常 (21-(21-三体综合征），尿毒症，糖尿病，三体综合征），尿毒症，糖尿病，蛋白质丧失性肠病，肾病综合征，张力性肌萎缩，蛋白质丧失性肠病，肾病综合征，张力性肌萎缩，镰状细胞贫血镰状细胞贫血 肿瘤和血液病肿瘤和血液病 感染感染 早产儿和未成熟儿早产儿和未成熟儿免疫功能低下免疫功能低下反复感染反复感染 肿瘤肿瘤 自身免疫性疾病自身免疫性疾病营养紊乱营养紊乱儿童感染增加的几个时期早产足月6月龄入托幼机构
