1、复发性自然流产Recurrent spontaneous abortion （RSA）第1页，共30页。定义 复发性流产定义的包括自然流产的次数、是否连续发生、既往有无活婴分娩以及流产发生的时间。连续2次及2次以上自然流产的发生率为5%，连续3 次及3次以上自然流产的发生率为0.53%左右。发生在12周以前的流产定义为早期流产，妊娠12周至不足28周的流产定义为晚期流产。其中原发性复发性流产指在复发性流产发生前无足月活胎分娩史，继发性复发性流产指在复发性流产前有足月活胎分娩史。第2页，共30页。发病原因发病原因 复发性流产的患者中能够识别其病因的仅占50%，主要包括染色体异常、母体生殖道异常、
2、母体内分泌异常、免疫功能异常、生殖道感染、宫颈机能不全及血栓形成倾向等。第3页，共30页。一、染色体异常一、染色体异常复发性流产夫妇染色体异常的发生率为4%，而正常人群为0.2%，其中母源与父源之比为3:1。夫妻染色体异常：常见的为平衡易位、罗伯逊易位等。胚胎染色体异常：约50%早孕（孕10周前）流产归因于胚胎染色体异常，其中一半为常染色体三体（21-T，18-T），三体多倍体X单体。如果第一个流产儿是染色体异常所致，则第二个胚胎流产原因，80%是染色体异常引起的。第4页，共30页。二、内分泌因素：占23%-60%,影响孕卵着床。：甲减或甲亢l甲状腺自身抗体的存在致流产，但并不导致RSA。：未
3、被认识到或控制较差时。:RSA者发生率占58%。高浓度的促黄体生成素，高雄激素和高胰岛素血症降低了卵子质量和子宫内膜容受性。：影响排卵与促进子宫内膜成熟。黄体细胞存在泌乳素受体，高泌乳素抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素，导致黄体功能不全和卵子质量下降。有学者发现泌乳素可减少早期人类胎盘绒毛膜促性腺激素的分泌。母体因素母体因素第5页，共30页。多种感染会导致流产l李斯特菌(listeria)l弓形体(toxoplasmosis)l病毒：麻疹，柯萨奇，风疹，巨细胞，单纯疱疹；梅毒、疟疾、布鲁氏菌可导致流产。是晚期流产与早产的因素，及时治疗有早产病史的孕妇，则能降低之。造成子宫内膜炎或宫颈炎可致流产母
4、体因素母体因素三、感 染第6页，共30页。四、子宫解剖因素:15%20%复发性自然流产与子宫畸形相关。包括单角子宫、双角子宫、双子宫及子宫纵隔等。其中尤以子宫不全纵隔最易导致复发性流产。纵隔部位内膜发育不良，对甾体激素不敏感，血液供应差。（人群发病率30%）:粘膜下、肌壁间(直径大于5cm）肌瘤，子宫内膜息肉。:Ashermans syndrome,炎症的存在。:能引起晚期流产和早产，占复发性流产的8%。宫颈机能不全是指：孕期出现无痛性的宫颈管消失,宫口扩张。非孕期7号扩张棒无阻力通过宫颈内口。母体因素母体因素第7页，共30页。纵隔子宫；有时会见到双宫颈与双阴道.在纵隔的左侧有一个肌壁间肌瘤子
5、宫纵隔与肌瘤母体因素母体因素第8页，共30页。五、严重的内科疾病肝豆核变Wilsons disease苯丙酮尿症发绀性心脏疾病血液系统异常：血红蛋白病或再障炎症性肠炎（IBD）肿瘤母体因素母体因素第9页，共30页。遗传性血栓倾向(Inheritedthrombophilias)约15%RSA与此有关。血栓形成倾向者，易在血管内形成血栓，致流产、早产、心血管疾病。基因突变和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因表达异常，蛋白S、蛋白C缺乏导致血栓倾向影响胎盘的发育和功能。母体因素母体因素-第10页，共30页。自身免疫自身免疫-抗鳞脂抗体抗鳞脂抗体(APA)综合征综合征机制：病因为抗磷脂抗体激活血
6、管内皮和血小板等多种途径导致血栓栓塞，也可损伤滋养叶细胞。最重要、可治疗的RSA病因，15%；未干预时流产率达90%l诊断标准：连续3次以上的孕10周前的不明原因流产.一次以上原因不明的10周以上的正常形态胎儿的死胎.一次以上的孕34周的正常形态的早产或不足34周而出现子痫前期或胎盘功能不良。母体因素母体因素-免疫功能异常免疫功能异常第11页，共30页。同种免疫（母-胎免疫状态）孕妇由于自身免疫系统产生一系列的适应性变化，从而对宫内胚胎移植物表现出免疫耐受，而不发生排斥反应。如果免疫调节和抑制细胞失衡，如滋养细胞膜HLA-G表达异常，NK细胞亚群平衡失调，Thl/Th2平衡失调，保护性抗体和(
7、或)封闭抗体异常，巨噬细胞分泌的细胞因子异常，母体对胚胎父系抗原识别异常而产生免疫低反应性，导致母体封闭抗体或保护性抗体缺乏、免疫排斥反应，流产发生。母体因素-免疫功能异常第12页，共30页。有学者报道，每天吸烟超过14支的女性，流产风险较对照组增加2倍。酗酒、过量饮用咖啡因以及环境因素如有机溶剂和毒物等的影响。肥胖与早期流产与复发性流产相关。其他因素其他因素第13页，共30页。复发性流产诊治复发性流产诊治的临床路径的临床路径第14页，共30页。RSARSA的临床表现的临床表现 连续发生2次或2次以上的自然流产，流产时可以表现为停经后阴道出血和腹痛，部分患者没有临床症状。第15页，共30页。病
8、理生理病理生理 早期流产时胚胎多数先死亡，继之发生底蜕膜出血，造成胚胎的绒毛与蜕膜层剥离，已剥离的胚胎组织如同异物，引起子宫收缩而被排出。有时也可能蜕膜海绵层先出血坏死或有血栓形成，使胎儿死亡，然后排出。早期妊娠时，胎盘绒毛发育尚不成熟，与子宫蜕膜联系还不牢固，故妊娠8周前的流产，妊娠产物多数可以完全从子宫壁剥离而排出，出血不多。妊娠8-12周：胎盘绒毛发育繁盛，与蜕膜联系较牢固，此时若发生流产，妊娠产物往往不易完全剥离排出，常有部分组织残留宫腔内影响子宫收缩，出血较多。第16页，共30页。1）病史（1）流产史：流产的月份，特点和形式等。（2）月经史。（3）感染史。（4）与甲状腺功能、泌乳素、
9、糖代谢、高雄激素血症等内分泌异常相关的病史。（5）个人和家族血栓史。（6）与抗磷脂抗体综合症相关的特征。（7）其他自身免疫性疾病史。（8）生活方式：主要是吸烟、酗酒、过量咖啡因及孕期用药史。（9）家族史，产科并发症史，与胎儿丢失相关的综合症史。（10）过去的诊断和治疗史。2）体格检查（1）常规全身一般情况检查：有无肥胖，多毛，甲状腺检查，有无溢乳等。（2）盆腔检查特别是有无生殖道畸形和感染等。临床路径临床路径-查因查因查找RSA病因或高危因素第17页，共30页。辅助检查辅助检查-影像学检查影像学检查超声：腔镜：子宫畸形（纵隔、双角？）子宫肌瘤 内膜息肉，月经各期内膜厚度，宫腔内异物临床路径临床
10、路径-查因查因第18页，共30页。实验室检查与结果实验室检查与结果感染：UU，CT（阴道宫颈分泌物、子宫内膜与盆腔液），查血清 TORCH IgM。内分泌因素：甲状腺功能,黄体功能(测P/HCG的水平），糖尿病与胰岛素水平，女性激素，PRL。全身性因素：内外科疾病，严重贫血与营养不良、高血压、慢性肾炎；其他外科疾病。免疫因素：抗EM-Ab，BE-Ab，抗独特型抗体丈夫：精液分析临床路径临床路径-查因查因第19页，共30页。高危人群需行遗传学诊断35岁以上的高龄孕妇生育过染色体异常儿的孕妇夫妇一方有染色体平衡易位者先天性畸形生育史性连锁隐性基因携带者临床路径-查找RSA病因或高危因素第20页，共
11、30页。产前诊断对象夫妇一方有先天性代谢疾病，或以生育过病儿的孕妇在妊娠早期致畸物质接触史有遗传性家族史或近亲婚配史的孕妇原因不明的流产、死产、畸胎或有新生儿死亡史的孕妇临床路径临床路径-查因查因第21页，共30页。针对性处理内分泌因素的处理l受孕前即应调整内分泌异常l控制血糖及胰岛素增敏（二甲双胍）l高泌乳素血症：溴隐停l黄体酮：在卵泡分泌中晚期及早孕期，能补充孕酮量的不足。对于RSA有疗效。20-40mg/次，qd-bidl甲状腺素片或对甲亢的治疗抗血栓形成：Aspirin+heparin免疫治疗：免疫增强与免疫抑制第22页，共30页。感染因素-夫妻同治梅毒：阴道毛滴虫：沙眼衣原体、支原体
12、：首选红霉素，0.5g，q6h*7d。弓形虫感染：乙胺嘧啶，第1天75mg，以后25mg/d*30d。生殖器假丝酵母菌病：细菌性阴道病：CMV，早孕期感染CMV建议终止之。晚孕期感染对胎儿危害较小，宫颈分离到CMV时建议剖宫产,人工喂养。CMV IgG阳性者可以妊娠，而且不必治疗。CMV IgM阳性者以转阴后妊娠为宜。生殖器疱疹：由HSV I与II型性接触感染。用HSV II抗体检测，PCR检测。治疗的目的是防止下次再发。孕妇使用无环鸟苷的致畸率并无增高。分娩时无活动性生殖器损害，则无需剖宫产。如临产时有活动，如羊膜未破，可延缓；如已破膜，胎肺成熟，则剖宫产。临床路径临床路径-抗感染抗感染第2
13、3页，共30页。子宫解剖异常的处理 宫腔异常l 完全或不完全纵隔：宫腔镜下纵隔切除。l 粘膜下肌瘤：宫腔镜下做肌瘤切除术。l 官腔粘连：宫腔镜下粘连分离，术后放置IUD 3个月。l 多次自然流产且不能排除盆腔炎症（特异性与非特异性感染）时，可采用体外短波配合药物治疗。宫颈机能不全l于14-16周入院行宫颈环扎术及安胎治疗。宫口已开大(小于4.0cm)-环扎术。母儿并发症较高，如胎膜早破、早产、宫内感染等。临床路径临床路径-处理处理第24页，共30页。RSA患者一般处理疾病健康教育：自然选择 vs全力保胎心理疏导与自我调整卧床、休息抗感染VitE（100mg/次,tid)等多种维生素HCG 2-
14、3KU/2d。黄体酮腹痛时，用硫酸舒喘灵，20周后可用MgSO4及安宝营养支持治疗临床路径临床路径-处理处理第25页，共30页。先兆流产的监测 依患者实际情况（紧张程度、心态、年龄、经济条件）l隔天血HCG与孕酮的水平l每3-5 d 测孕囊/胚芽大小，动作轻柔l阴道分泌物培养+药敏（入院即查，住院10d时复查）l早孕反应的监测与治疗l阴道流血量、腹痛、腹胀的观察l晚期先兆流产子宫较大时，以胎监监测宫缩，而FHR变化意义不大，建议尽量住院临床路径临床路径-监测监测第26页，共30页。保胎成功-胎儿染色体诊断（孕12-24周）l传统方法 -羊水穿刺（amniocentesis）-绒毛穿刺取样（ch
15、orionic villus sampling,CVS）-经皮脐血穿刺技术（pervcutaneous umbilical cord blood sampling,PUBS）l又称脐带穿刺（cordocentesis）第27页，共30页。先兆难免流产：收集流产的蜕膜与绒毛。目标：l定性：宫内/外孕，正常绒毛/HM，常规病理检查。l查染色体l培养胎儿源细胞-染色体显带分析核型l其他分子生物方法l蜕膜炎症l组织中炎症细胞比例l特异性病原体：UU、CT等l蜕膜血栓技术要求：无菌无菌取材，生理盐水洗涤组织处理与查因处理与查因第28页，共30页。门诊相关检查项目阴道分泌物检查宫颈方面检查（TCT、HPV）不孕6项孕前优生五项检查孕前优生五项检查胎儿胎儿DNA检查检查胚胎染色体检查胚胎染色体检查第29页，共30页。第30页，共30页。
