1、帕金森病的诊断和鉴别诊断Diagnosis of PD on Cases and Video第1页，共112页。帕金森病发病情况:我国帕金森病(PD)200万Zhang Z,et al.Lancet.2005无症状前1020年，黑质多巴胺(DA)神经元大量变性病理发展：发病机制:替代疗法5年后逐渐失效,难以控制的不良反应;且DA神经元持续变性,需发展新的治疗方法，干预疾病发展治疗现状:发病机制不清:环境因素、遗传易感、老年背景第2页，共112页。社区社区PDPD病人未诊率病人未诊率张振馨教授，张振馨教授，2005 Lancet2005 Lancet中国中国PDPD病人不但数量多病人不但数量多,
2、而且增长趋势最猛。而且增长趋势最猛。(Dorsey et al.,Neurology 2007)帕金森病在中国帕金森病在中国第3页，共112页。Genotype-phenotype correlationDickson et al,Lancet Neurol 2009;8:115057帕金森病的发病机制第4页，共112页。l Loss of nigral cellsl Presence of Lewy bodieslDeposition of reactive microglia and other inflammatory cellsShults,PNAS 2006;103:1661帕金森病
3、的病理学标志第5页，共112页。运动症状运动症状n 静止性震颤静止性震颤n肌强直肌强直n运动迟缓运动迟缓n 姿势平衡障碍姿势平衡障碍非运动症状非运动症状:n 精神症状：抑郁、焦虑，认知障精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍n 自主神经症状：便秘，体位性低血自主神经症状：便秘，体位性低血压，出汗，性功能障碍，排尿障碍，压，出汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎。流涎。n 感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，RLSRLS，嗅觉障碍，嗅觉障碍 帕金森病的临床症状第6页，共112页。静止性震颤静止性震颤1,2 70%病人会出现病人会出现 手手“搓丸
4、样搓丸样”样震颤样震颤 可累及嘴唇，下颌，双腿可累及嘴唇，下颌，双腿肌强直肌强直1,4 90%的病人会出现的病人会出现“齿轮样强直齿轮样强直”或或“铅管样强直铅管样强直”运动迟缓运动迟缓1,3,4 80%-90%病人会出现病人会出现 PD病人最常见的运动不能症状病人最常见的运动不能症状1.Jankovic.J Neurol Neurosurg Psychiatry.2008;79(4):368-376.2.Bhidayasiri.Postgrad Med J.2005;81(962):756-762.3.Berardelli et al.Brain.2001;124(pt 111):2131-
5、2146.4.Weintraub et al.Am J Manag Care.2008;14(2 suppl):S40-S48.帕金森病的早期症状第7页，共112页。帕金森病早期症状-嗅觉减退第8页，共112页。31 July 2022PLEASE INSERT Presentation title9Braak H et al.Stages in the development of Parkinsons disease related pathology.Cell Tissue Res 2004;318:121-134.病理进程图示展示了PD的并请进程，从最早期症状（常为非运动症状）到疾病诊
6、断和贯穿早期而和晚期的疾病治疗。早期（稳定）早期（稳定）动作迟缓强直静息性震颤（伴或不伴非运动症状）10年年0年年2年年5年年10年年15年年出现运动症状临床前期嗅觉丧失快速眼动时相睡眠障碍便秘焦虑抑郁色觉损害晚期晚期运动并发症运动并发症剂末现象/异动症步态和平衡障碍构音障碍非运动并发症非运动并发症认知下降/痴呆抑郁精神症状自主神经功能障碍睡眠-觉醒失调第9页，共112页。临床表现70岁以上发病 者,可不出现震颤部分患者可合 并姿势性震颤1.静止性震颤(static tremor)姿势性震颤幻灯片所用视频1.1.mp4第10页，共112页。v 铅管样强直 (lead-pipe rigidity
7、)n 屈肌&伸肌均受累,被动运动关节阻力 始终增高,似弯曲 软铅管临床表现2.肌强直(rigidity)v 特点:被动运动关节时阻力增加铅管样强直幻灯片所用视频20110909020.wmv第11页，共112页。面具脸(masked face)表情肌活动少,双眼凝视,瞬目减少临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)行走&转身缓慢 运动迟缓特点:随意运动减少&缓慢幻灯片所用视频2.0.wmv幻灯片所用视频20110909022.wmv第12页，共112页。临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)行走&转身缓慢 运动迟缓特点:随意运动减少&缓慢幻灯片所用视频抽动秽眼语综合征所用视频
8、幻灯片所应用视频第13页，共112页。启动困难-H-Y ranking幻灯片所用视频启动困难5.mp4第14页，共112页。帕金森药物治疗后-森福罗幻灯片所用视频帕金森药物治疗后3.mp4幻灯片所用视频帕金森药物治疗后2.mp4幻灯片所用视频帕金森药物治疗后4.mp4幻灯片所用视频珂丹+美多巴治疗后第15页，共112页。手指精细动作困难&僵住3.运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)临床表现第16页，共112页。n 转弯时躯干僵硬,用 连续小步使躯干与头 部一起转动n 自坐位卧位起立困难n 行走时小步前冲(慌张 步态 festination gait)4.姿势步
9、态异常慌张步态临床表现幻灯片所用视频帕金森-森福罗后-2.mp4第17页，共112页。辅助检查n计算机断层扫描（CT）可发现脑萎缩、腔隙性脑梗死等n磁共振成像（MRI）可发现脑萎缩、腔隙性脑梗死等n无特异性改变，可用于排除其他因素诱发的帕金森综合征第18页，共112页。基因检测:DNA技术检查PD致病基因和相关基因突变生化检测:高效液相色谱(HPLC)检测CSF显示HVA辅助检查PET&SPECT检测:早期显示脑内DAT功能显著 ,DA递质合成,早期诊断&病情监测血&CSF检查无异常,CTMRI检查无特征性所见 第19页，共112页。PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低基线22月34月46月12
10、5I-CIT 示踪DA转运体PET成像辅助检查第20页，共112页。N.Pavese,D.J.Brooks/Biochimica et Biophysica Acta 1792(2009)722729PETPETPETSPECTSPECT帕金森病的PET&SPECT第21页，共112页。帕金森病诊断流程 首先确定是否帕金森症首先确定是否帕金森症 其次确定继发还是原发其次确定继发还是原发 最后最后PDPD叠加综合征鉴别叠加综合征鉴别第22页，共112页。帕金森病的帕金森病的UKUK脑库诊断标准脑库诊断标准UK Parkinsons Disease SocietyBrain Bank Clinic
11、al Diagnostic Criteria第23页，共112页。v 运动减少：运动减少：随意运动在始动时缓慢，随意运动在始动时缓慢，疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。v 至少符合下述一项：至少符合下述一项：A.A.肌肉强直肌肉强直 B.B.静止性震颤（静止性震颤（4 46Hz6Hz）C.C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能直立不稳（非原发性视觉，前庭功能,脑功能脑功能 及本体感受功能障碍造成）及本体感受功能障碍造成）步骤步骤：帕金森运动症状的诊断帕金森运动症状的诊断第24页，共112页。步骤步骤：帕金森病的排除标准帕金森病的排除标准 反复的脑卒中发作
12、史，后逐步出现帕金森症状反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状 反复的脑损伤史反复的脑损伤史 确切的脑炎病史确切的脑炎病史 眼球运动障碍眼球运动障碍 在症状出现时，应用精神抑制药物在症状出现时，应用精神抑制药物 病情持续性缓解病情持续性缓解第25页，共112页。步骤步骤：帕金森病的排除标准帕金森病的排除标准(续续)发病三年后，仍是严格的单侧受累发病三年后，仍是严格的单侧受累 核上性麻痹核上性麻痹 小脑征小脑征 早期即有严重的自主神经受累早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍 锥体束征阳性（锥体束征阳性（Babins
13、ki+Babinski+）CTCT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）接触过接触过MPTPMPTP，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有 特异性毒性特异性毒性第26页，共112页。步骤步骤：帕金森病的支持性标准帕金森病的支持性标准确诊为帕金森病需要至少符合下列确诊为帕金森病需要至少符合下列3 3项以上：项以上：单侧起病单侧起病 静止性震颤静止性震颤 疾病逐渐进展疾病逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的
14、治疗反应良好（对左旋多巴的治疗反应良好（70-10070-100）应用左旋多巴导致的严重异动症应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续左旋多巴的治疗效果持续5 5年以上（含年以上（含5 5年）年）临床病程临床病程1010年以上（含年以上（含1010年）年）第27页，共112页。帕金森病的临床分期帕金森病的临床分期 Hoehn-Yahr 疾病分期评分 I 期：单侧受影响II 期：双侧受影响但无姿势平衡障碍 III 期：出现姿势平衡障碍IV 期：病人日常生活明显受限，但在他人帮 助下仍可进行 一定活动V 期：病人生活完全不能自理，必须卧床第28页，共112页。特发性震颤(Essenti
15、al tremor,ET)n 病因未定,遗传可能:n 1/3以上的患者有家族史n 常染色体显性遗传n 已确认的2个致病基因位点n 3q13(FET1)n 2p22-25(ETM或ET2)n 家族性、良性特发性震颤n 唯一表现:姿势性&动作性震颤n与震颤为主的帕金森病病人早期难以鉴别鉴别诊断第29页，共112页。n起病隐匿，缓慢进展。n40岁以上中、老年人，常有家族史。n动作性和姿位性震颤，频率612次/秒，振幅开 始很小，随着年龄增加而加大。n累及上肢（95%）、头面部（39%）、下肢（20%）、言语（12%），常从一侧手部开始，慢慢发展至对侧。n少量饮酒震颤可减轻。特发性震颤(Essenti
16、al tremor,ET)鉴别诊断第30页，共112页。核心 1、双手及前臂的动作性震颤诊断标准：2、不伴其它神经系统体征 3、或仅头部震颤，但不伴肌张力障碍次要 1、病程超过3年诊断标准：2、阳性家族史 3、饮酒后震颤减轻排除 1、伴其它神经系统体征诊断标准：2、生理性亢进性,精神性震颤 3、突然起病或快速进展 4、原发性直立性震颤 5、仅有位置特异性震颤、目标特异性震颤 特发性震颤(Essential tremor,ET)鉴别诊断第31页，共112页。临床表现临床表现ETETPDPD发病年龄发病年龄中青年多见中青年多见老年多见老年多见家族史家族史50-70%50-70%10-15%10-1
17、5%遗传方式遗传方式ADADAD/ARAD/AR致病基因致病基因FET1FET1-synuclein-synuclein、ParkinParkin、LRRK-2LRRK-2等等病理病理无特殊无特殊黑质神经元脱失、黑质神经元脱失、LewyLewy小体小体起病方式起病方式多对称多对称不对称不对称受累部位受累部位手、头、发声部位、腿手、头、发声部位、腿手、腿、躯干、面、发声部位手、腿、躯干、面、发声部位震颤震颤姿势性、意向性姿势性、意向性静止性静止性震颤频率震颤频率4-8Hz4-8Hz4-6Hz4-6Hz肌强直肌强直无无有有少动少动无无有有姿势反射障碍姿势反射障碍无或出现时间晚无或出现时间晚有，出现
18、时间较有，出现时间较ETET早早酒精、镇静药酒精、镇静药震颤减轻震颤减轻无效无效治疗治疗普萘洛尔、阿罗洛尔、扑米酮等普萘洛尔、阿罗洛尔、扑米酮等左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂等左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂等特发性震颤与帕金森病鉴别鉴别诊断第32页，共112页。腔隙性梗塞:易表现为PDSPD误诊为脑腔隙性梗死病因，病史,影象继发性帕金森病综合征鉴别诊断第33页，共112页。外伤性帕金森病综合征鉴别诊断第34页，共112页。n抗精神病药:D2 受体拮抗剂：吩噻嗪类、丁酰苯类、硫杂蒽类 n降压药:多巴胺耗竭剂如利血平、降压灵n止吐剂：胃复安、氯波必利 n钙离子拮抗剂：氟桂利嗪、桂利嗪n抗抑郁药：三
19、环类和四环类抗抑郁药n抗心律失常药：胺碘酮等药物性帕金森综合征约占帕金森综合征13药物性帕金森病综合征鉴别诊断第35页，共112页。n老年人易诱发帕金森综合征和抑郁症,多在用药后4-6个月出现 n一旦出现症状，病情发展较快，并逐渐加重，以肌肉僵直、运动徐缓明显，静止性震颤较少（抗抑郁药和抗心律失常药-静止性震颤）n治疗应以多巴胺受体激动剂为首选 药物性帕金森病综合征鉴别诊断第36页，共112页。Atlas of Clinic Neurology,Movement Disorders,Figue 9-28弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease,DLBD)痴呆较重，早于
20、PD表现，也可在PD后1年内发生早期视幻觉、妄想、谵妄波动性认知障碍，觉醒和注意力变化大脑皮质和脑干神经元胞质内可见Lewy 小体和苍白体 6080岁多见 临床特征:痴呆幻觉帕金森综合征运动障碍,痴呆出现早,进展迅速,可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳,对副作用极敏感 鉴别诊断第37页，共112页。苍白球黑质红核色素变性苍白球黑质红核色素变性 Hallervorden-Spatz diseasel罕见铁元素代谢障碍l锥体外系统，渐进性四肢僵硬，构音障碍，痴呆等特征。l常染色体隐性，泛酸激酶2基因（PANK2），2001年克隆发病机制尚不清楚 铁盐沉积于双侧苍白球，黑质网状部，红核，导致神经变性，伴
21、神经元脱失和胶质化鉴别诊断第38页，共112页。儿童型和成人型 儿童型:儿童型612岁起病，半数有家族史，病程10年 多数在2030岁死于并发症主要临床表现：儿童和青少年中缓慢进展的强直、少动、肌 张力障碍；双下肢痉挛性瘫；锥体束征；痴呆；及色素性视网膜炎，并可有视盘萎缩苍白球黑质红核色素变性苍白球黑质红核色素变性 Hallervorden-Spatz disease鉴别诊断第39页，共112页。成人型又称为晚发型:55岁左右，个别30岁后发病,常有家族史，病程10余年，起病后1020年仍能行走主要临床表现：类似帕金森病，强直少动，静止性震颤,易跌倒，发音缓慢，声音低沉，小步，美多芭治疗效果不
22、明显 少数患者怕光，吞咽障碍，大小便失禁，智能减退，痴呆苍白球黑质红核色素变性苍白球黑质红核色素变性 Hallervorden-Spatz disease鉴别诊断第40页，共112页。血，尿液及CSF无异常 骨髓巨噬细胞和血淋巴细胞可找到海蓝色组织细胞(PAS),诊断意义 苍白球黑质红核色素变性苍白球黑质红核色素变性 Hallervorden-Spatz disease鉴别诊断第41页，共112页。MRI 苍白球外侧低信号，内侧有小的高信号，称为“虎眼征”T1WI T2WIT1WI T2WI苍白球黑质红核色素变性苍白球黑质红核色素变性 Hallervorden-Spatz disease鉴别诊
23、断第42页，共112页。临床症状体征:锥体外系 锥体系 小脑 自主神经v 主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统v 左旋多巴治疗不敏感根据临床&病理分为:纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)多系统萎缩多系统萎缩(Multiple system atrophy,MSA)鉴别诊断第43页，共112页。中老年，904064岁，早于帕金森病，平均39年。89帕金森症；78自主神经功能；50小脑性共济失调 常见组合:帕金森/自主神经;小脑/自主神经;此外，相当部分可有锥体束征、脑干损害（眼外肌瘫痪）、认知功能障碍等。多系统萎缩多系统萎缩(Multipl
24、e system atrophy,MSA)鉴别诊断第44页，共112页。第45页，共112页。第46页，共112页。临床亚型临床亚型传统名称传统名称帕金森综合症（MSP）（Parkinsonism）纹体黑质变性（Striatonigral degeneration）自主神经功能不全（MSA）（Autonomic dysfunction）Shy-Drager综合症（Shy-Drager syndrome）小脑共济失调（MS-C）（Ataxia）散发性橄榄脑桥小脑萎缩（sporadic Oliverpontocerebellar atrophy）MEDLINE数据中，散发型OPCA、SDS和SND
25、均归类在MSA中多系统萎缩多系统萎缩(Multiple system atrophy,MSA)鉴别诊断第47页，共112页。少动-僵直、姿势不稳，震颤占2/3,9%搓丸状 30%早期对左旋多巴有效,可有口面肌张力障碍 自主神经功能不良：发生早于PD 广泛受累97%：尿失禁71%、尿贮留27%，大便失禁2%，姿势性头昏68%5年内发展迅速，发病症状对称 早期发生言语、吞咽困难，喉鸣(嗯)多系统萎缩多系统萎缩MS-P 鉴别诊断第48页，共112页。睡眠呼吸暂仃,REM睡眠行为障碍 肌阵挛 冷手征(cold hands sign，不见于IPD)情感释放 肢体挛缩：多见于MSA或CBD，少见IPD,最
26、终锥体束受损 近10%PD病理学证实为MSA多系统萎缩多系统萎缩MS-P 鉴别诊断第49页，共112页。运动障碍表现 50岁后发病，起病隐袭，缓慢进展 轴性肌张力障碍:头颈后伸、身体笔直、肘膝部伸直，前屈、弯腰难 特殊步态、平衡障碍:行走呈大步状，膝部伸直状，转身时双下肢易交叉，容易跌倒 自主运动减少，动作缓慢、笨拙 假性球麻痹 惊讶状面容、面具脸、震颤、面肌痉挛、锥体束征等见少数病人进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹(PSP)鉴别诊断第50页，共112页。进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹(PSP)鉴别诊断第51页，共112页。进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹(PSP)鉴别诊断幻灯片所用视频幻灯
27、片所用视频第52页，共112页。第53页，共112页。核上性眼肌麻痹(垂直凝视)常伴额颞痴呆/假性球麻痹 构音障碍&锥体束征 对左旋多巴反应差CT/MRI特征:脑干上部萎缩进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹(PSP)鉴别诊断第54页，共112页。PD与与PSP鉴别鉴别运动症状PSP帕金森帕金森体征对称性多不对称步态早期出现 起病时少摔倒早期出现晚期可有早期姿势反射早期正常步态宽基底慌张躯干姿势伸性屈曲上肢摆动消失消失面部表情吃惊吃惊眨眼少正常静止性震颤少少 肌张力障碍轴性四肢左旋多巴差良好鉴别诊断第55页，共112页。多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂如普拉克索如普拉克索MAO-BMAO-B抑制剂
28、抑制剂多巴胺多巴胺左旋多巴左旋多巴血脑屏障血脑屏障左旋多巴左旋多巴(L-dopa)(L-dopa)是首个治疗是首个治疗PDPD最为有效的药物，最为有效的药物，并成为治疗并成为治疗PDPD的的“金标准金标准”1 11.Olanow et al.Neurology.2001;56(11 suppl 5):S1-S88.左旋多巴左旋多巴3-O-3-O-甲基多巴甲基多巴 COMTCOMT抑制剂抑制剂如如 恩他卡朋多巴胺多巴胺多巴脱羧酶抑制剂多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴如卡比多巴高草香酸高草香酸早期早期PD的治疗药物的治疗药物治疗原则第56页，共112页。“它的确是治疗药物中当之无它的确是治疗药物中当之无
29、愧的愧的“金标准金标准”；几乎所有帕；几乎所有帕金森病患者都能从中获益，几金森病患者都能从中获益，几乎所有乎所有PD患者最终都需要求助患者最终都需要求助于它。的确，它开辟了于它。的确，它开辟了PD治疗治疗的新时代的新时代”瑞典科学家Arvid Carlsson因发现多巴胺在脑组织中的神经递质作用获得2000年诺贝尔医学生理学奖-王新德王新德帕金森病帕金森病P-265左旋多巴的历史评价第57页，共112页。左旋多巴相关运动并发症随治疗时间延长而显著增加左旋多巴相关运动并发症随治疗时间延长而显著增加1 1高剂量左旋多巴高剂量左旋多巴-诱发运动并发症诱发运动并发症-独立危险因素独立危险因素2 21.
30、Sharma,J.C.,et al,.Relationship between weight,levodopa and dyskinesia:the significance of levodopa dose per kilogram body weight.Eur J Neurol 2008,15:4934962.Garcia Ruiz,PJ.,et al.,Motor complication in Parkinson disease:aprospctive follow-up study.Clin Neropharmacol,2004.27(2):p.49-52非左旋多巴药物包括多巴胺受
31、体激动剂、司来吉兰、金刚烷胺或以上药物联合非左旋多巴药物包括多巴胺受体激动剂、司来吉兰、金刚烷胺或以上药物联合左旋多巴对PD长期治疗的局限性第58页，共112页。香港香港:帕金森病运动波动和异动症帕金森病运动波动和异动症第59页，共112页。症状波动异动症运动并发症发生的比例%1.刘春风,帕金森病患者运动障碍和症状波动的影响因素,中华神经科杂志 2003/06 中国：1.左旋多巴平均日剂量和病情严重程度是运动障碍的主要影响因素；2.治疗时间是症状波动的影响因素，与国外的研究结果相近3.用药10年以上运动并发症的发生率几乎为发生率几乎为100%。服用左旋多巴5-10年中国中国PDPD患者的运动并
32、发症患者的运动并发症第60页，共112页。“接受左旋多巴治疗接受左旋多巴治疗5-10年的患者，其运年的患者，其运动并发症发生率为动并发症发生率为50-90%，这是造成患者，这是造成患者残疾的最主要原因残疾的最主要原因”“低龄起病的患者其运动并发症发生率为低龄起病的患者其运动并发症发生率为100%”左旋多巴与运动并发症左旋多巴与运动并发症左旋多巴治疗的限制左旋多巴治疗的限制 “尽管左旋多巴为患者带来治疗帕金森病尽管左旋多巴为患者带来治疗帕金森病的益处，伴随长期治疗的不良反应却限制了它的益处，伴随长期治疗的不良反应却限制了它的使用的使用”美国帕金森病治疗指南 -药物治疗评述第61页，共112页。2
33、009年年5月月 中国帕金森病治疗指南（第二版）中国帕金森病治疗指南（第二版）最新指南权威推荐第62页，共112页。帕金森病早期药物治疗新进展帕金森病早期药物治疗新进展受体激动剂第63页，共112页。帕金森病早期药物治疗新进展帕金森病早期药物治疗新进展受体激动剂第64页，共112页。药效药效并发症并发症病程病程 剂未现象剂未现象开关现象开关现象异动症异动症僵住现象僵住现象DADA储存储存2.01.37认知功能障碍认知功能障碍1.470.970.37帕金森病的病程进展第65页，共112页。L-Dopa导致的运动并发症运动波动：PD患者反复经历“开期”和“关期”两个时相的症状变化“开期”：药物治疗
34、能够满意缓解运动症状，恢复运动功能的时期（on）“关期”：药物治疗无法满意缓解运动症状，恢复运动功能的时期（off）第66页，共112页。L-dopa血浆半衰期1-1.5小时PD 早期，给与单剂量L-dopa后患者症状缓解的时间（短期有效时间：“开期”4小时）剂末现象：口服单剂量L-dopa后患者症状缓解的时间逐渐变短（“开期”2周）前强啡肽mRNA（3小时-2周)中间棘状神经元强啡肽能细胞中间棘状神经元中间棘状神经元（MSN）异动症生成信号通路异动症非异动症ERK:细胞外信号调节激酶1，2神经可塑性的细胞膜MAPK家族主调节因子fos B:诱导转录因子,调节持续性基因表达PDyn:前强啡肽。
35、神经递质相关基因效应基因异动症大鼠纹状体神经元出现大分子变化异动症大鼠纹状体神经元出现大分子变化第81页，共112页。氯苯咪脲改善左旋多巴和D1受体激动剂诱导的AIMsAIMS试验累计AIM评分旋转试验MTEP,选择性mGluR5拮抗剂谷氨酸受体谷氨酸受体5（mGluR5）拮抗剂可降低）拮抗剂可降低ERK1/2/FosB/Pdyn诱导异动症诱导异动症第82页，共112页。多巴胺去神经支配多巴胺去神经支配黑质纹状体多巴胺贮存能力丢失血清素神经元末梢导致多巴胺释放多巴胺受体超敏5HT1A/1B激动剂新左旋多巴给药方法（十二指肠给药；基因治疗）药物药物:CDS:CDS突触后受体和/或信号通路药物作用
36、（mGluR5拮抗剂)基底节输出结构基底节输出结构放电模式改变放电模式改变（Gpi/SNr)脑深部电刺激术？左旋多巴治疗左旋多巴治疗 脉冲式给药脉冲式给药细胞外液多巴胺细胞外液多巴胺浓度间歇性升高浓度间歇性升高纹状体纹状体D1+GABA等等受体神经元异常信受体神经元异常信号号帕金森病异动症的预防,治疗策略第83页，共112页。临床药理学依据CDS剂量剂量变换变换剂型剂型变换变换给药方式变换给药方式变换 药物种类的添加药物种类的添加 帕金森病治疗的核心第84页，共112页。概念 优化多巴胺能药物-药物代谢动力学 纹状体多巴胺浓度-保持基本稳定 纹状体多巴胺受体-持续激活 目的：预防/治疗运动并发
37、症持续性多巴胺能刺激（持续性多巴胺能刺激（CDS）第85页，共112页。持续性多巴胺刺激治疗（持续性多巴胺刺激治疗（CDS)：维持多巴胺受体的持续有效激活维持多巴胺受体的持续有效激活 改变左旋多巴给药方式，如持续静脉内注射药物或肠道给药改变左旋多巴给药方式，如持续静脉内注射药物或肠道给药 联合用药，如左旋多巴联合儿茶酚氧位甲基转移酶（联合用药，如左旋多巴联合儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂抑制剂恩他卡朋恩他卡朋结合异动症的临床特征调整用药：结合异动症的临床特征调整用药：对于峰期异动症，可减少左旋多巴的用量、相应增加给药次数，并联用多对于峰期异动症，可减少左旋多巴的用量、相应增加给药次数，
38、并联用多巴胺巴胺D2/D3受体激动剂受体激动剂 普拉克索普拉克索 泰舒达泰舒达等等Drug Discovery Today，2010，15：867-874帕金森病异动症治疗策略帕金森病异动症治疗策略第86页，共112页。多巴胺受体激动剂第87页，共112页。病例讨论病例讨论-1主诉主诉女，61岁，先后双下肢不自主震颤4年，头晕伴双下肢无力1周现病史现病史4年前无明显诱因出现双下肢（先左下肢，1.8年后右下肢）静止性震颤、麻木，动作不灵活，行走缓慢，小碎步，转身困难，言语较细弱，四肢当时行走可。无头痛、头晕，复视；无视物模糊、听力下降，无吞咽困难、饮水呛咳等。外院门诊拟诊为“帕金森病”，陆续予“
39、美多芭，泰舒达，咪多吡，息宁”等对症处理，双下肢震颤、麻木、动作不灵活等症状明显缓解。第88页，共112页。4年来患者一直在门诊服用抗帕金森病药物，平日偶有双下肢震颤2.5年前开始出现轻微头晕，无天旋地转感，可自行行走，生活可自理。病例讨论病例讨论-1第89页，共112页。1周前无诱因出现头晕伴双下肢无力倒地，右前额撞伤，当时意识模糊，天旋地转感，伴脸色苍白、出汗、心慌，有恶心、呕吐少量胃内容物，无头痛、听力下降，耳鸣等。家人发现后将其扶起，约23分钟后患者神志转清。当时服用“美多巴1/4tid,息宁1/2#tid,咪多吡1#qd)”。病例讨论病例讨论-1第90页，共112页。当地医院门诊输液
40、等处理，头晕症状缓解 此后反复出现类似头晕伴跌倒症状，均于站立位时出现，跟转颈无明显关系，每天发作12次，到当地医院门诊（130-180/70-90mmHg），予对症处理，头晕症状可缓解。病例讨论病例讨论-1第91页，共112页。后在当地住院，期间血压波动范围比较大，（90-180）/(50-90)mmHg，予“络活喜”处理，降压效果欠佳，头晕未明显缓解（空腹血糖6.4mmol/l）。今早入我院前头晕又发作4次。患者起病以来，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常，体重无明显增减。病例讨论病例讨论-1第92页，共112页。入院体查入院体查 BP：140/70mmHg。呼吸音清，心率85次/分，律齐，
41、腹平软。神经专科：构音清，时间、地点、人物定向力基本准确，但计算能力差。双侧眼球上下及左右运动尚可，无眼颤，双侧瞳孔等大等圆，约3mm，对光反射、间接反射灵敏。第93页，共112页。四肢未见明显震颤，四肢肌张力中度增高，但无铅管样强直，四肢肌力5-级，四肢腱反射（+）。双侧深、浅感觉及位置觉正常。吸吮反射，四肢病理征均未引出。汉密尔顿焦虑量表总分25分-严重焦虑；抑郁量表总分24分-肯定有抑郁症入院体查入院体查第94页，共112页。胸片示主动脉硬化 TCD：血管阻力升高(脑动脉硬化）；双侧颈内动脉，双侧大脑中动脉血流速度不对称（左侧明显减慢）心脏彩超示高血压性心脏病改变 动态心电图：偶发室上早
42、搏，偶发室性早搏入院辅助检查入院辅助检查第95页，共112页。立、坐、卧位血压变化立、坐、卧位血压变化卧位坐位立位卧立差 卧坐差17/8 下午 132/8968/5064/3918/8 早上 118/7384/5734/1619/8 下午 179/104131/8048/1523/8 早上 128/75132/80-4/523/8 下午 145/84127/77 82/5563/2918/724/8 早上 152/87143/87 137/8415/39/0第96页，共112页。辅助检查辅助检查2011-08-9外院CT：左侧脑室旁白质腔隙性脑梗塞；脑萎缩。2011-08-9本院MRI：双侧额
43、、顶叶脑白质内见多发斑片状异常信号影，T1WI呈等信号，T2WI及水抑制T2WI呈稍高信号。脑组织形态、结构正常，脑沟、脑裂增宽加深；脑室、脑池形态、大小正常。脑MRA示左侧大脑前动脉起自右侧颈内动脉，左侧大脑后动脉起自左侧颈内动脉，考虑为先天变异；脑内各动脉主干及各级分支走行僵硬，未见异常扩张狭窄。结论：1.双侧额、顶叶脑白质多发缺血灶；2.轻度脑萎缩；3.脑MRA示脑动脉硬化。第97页，共112页。治疗 入院后（15/8）予美多芭62.5mg tid+息宁0.125 bid-tid+咪多吡5mg qd，并辅络活喜控制血压，改善脑循环。17/8停用咪多吡(考虑咪多吡与息宁合用可引起直立性低血
44、压）20/8 美多芭加量为125mg tid,加用森福罗0.25 mg bid，加用左洛复第98页，共112页。目前情况 患者头晕较前好转，可独立下地行走，但只能维持约15分钟，卧位105-115/70-80，立位85-90/55-65 饮食、睡眠尚可，二便无异常。第99页，共112页。讨论目的明确诊断：PD?or PDS?orMSA-P?第100页，共112页。PET-CT：符合帕金森病改变1、双侧豆状核、双侧丘脑糖代谢增高，提示苍白球丘脑通路活动过度；帕金森病脑代谢共变模式评分（PDRP）为14.4；蓝色表示与正常人相比代谢相对减低区域红色表示与正常人相比代谢相对增高区域第101页，共11
45、2页。2、双侧豆状核多巴胺转运体（DAT）分布明显减少（右侧明显）右侧尾状核头多巴胺转运体分布轻度减少；正常DAT分布患者DAT分布 第102页，共112页。病例讨论病例讨论-2主诉主诉男，66岁，因“肢体震颤5年，伴起步困难2年”于2011年7月29日入院。现病史现病史患者于2006年开始出现左侧手指轻度震颤，以拇指为主，伴蹲下坐下时动作迅速，不能控制，于2007年及2009年2次在广东省人民医院治疗，诊断“帕金森综合征”，一直服用“息宁1/2-1粒 Tid,森福罗1粒 qd-Qid,珂丹1/2粒 Tid,美多巴1/2-2/3粒 Tid”2009年6月以来上述症状无进行性加重，逐渐出现起步困
46、难，行走不稳，间需持拐杖行走，动作迟钝，双眼向前凝视，视物模糊，间有重影，双眼流泪，饮水呛咳。近一年记忆力下降，容易忘记刚才说过的话。今为进一步治疗，到我院就诊。第103页，共112页。病例讨论病例讨论-2既往史：10年“乙肝病史，10年”高血压病“史，2009年停服降压药（监测血压正常）2005年6月份因反复头晕在珠江医院就诊，诊断为颈椎病，行经后路椎板减压手术，术后颈部僵硬。体格检查:BP135/85mmHg,内科系统正常。神经系统:神清，构音欠清，近期记忆力下降，双侧眼球各向（水平和垂直方向）运动受限，咽反射消失，颈强直，四肢肌力正常，肌张力升高，腱反射减弱，感觉对称，病理征未引出，左侧
47、指鼻试验欠准确，闭目难立征阴性。辅助检查：生化等常规检查正常第104页，共112页。进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹(PSP)幻灯片所用视频病例讨论-2陈汉东.mp4第105页，共112页。第106页，共112页。第107页，共112页。第108页，共112页。MRI报告 双侧额叶、顶叶及双侧侧脑室周围脑白质见多发点状、小斑片状异常信号，T1WI等、稍低信号，T2WI、水抑制稍高信号。脑室系统轻度普遍性扩大，脑沟增宽，脑回变窄。小脑、脑干信号正常。结论 1、双侧额叶、顶叶及双侧侧脑室周围脑白质多发缺血灶；2、脑萎缩；3、脑动脉硬化第109页，共112页。治疗 入院后予美多芭125mg tid+森福罗0.25mg qd-tid，并辅络改善脑循环。患者运动症状有所控制，可独立下地行走 饮食、睡眠尚可，二便无异常。第110页，共112页。讨论目的明确诊断：PD?or PDS?orPSP?第111页，共112页。谢谢谢谢第112页，共112页。
