1、150729150729乳腺癌的侵袭与转移乳腺癌的侵袭与转移第1页，共36页。前前 言言l 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤 l 全世界每年有120万妇女发生乳腺癌，50万死于乳腺癌。l 北美、北欧高发，4倍于亚、非、拉美，日本上升较快 l 我国上海发病率最高 l 乳腺癌多发女性，男性少见 l 20岁以前少见、20岁以后发病率迅速上升，多发4060岁，尤其以更年期和绝经期前后的妇女多见。2第2页，共36页。1 1、月经初潮年龄：初潮年龄早于、月经初潮年龄：初潮年龄早于1313岁、绝经年龄大于岁、绝经年龄大于5555岁岁 2 2、生育年龄：第一胎足月产龄迟于、生育年龄：第一胎足月产龄迟于3535岁、岁
2、、4040岁未孕岁未孕 3 3、哺乳可降低发病率，哺乳时间长短和发病率呈负相关、哺乳可降低发病率，哺乳时间长短和发病率呈负相关 4 4、产次：产次和发病率呈负相关、产次：产次和发病率呈负相关 5 5、家族史：、家族史：3 38 8倍于正常人群倍于正常人群 6 6、其他：肥胖与饮食，电离辐射，药物等、其他：肥胖与饮食，电离辐射，药物等3第3页，共36页。一、肿瘤细胞转移的基本过程一、肿瘤细胞转移的基本过程肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；离；肿瘤细胞与细胞外基质（肿瘤细胞与细胞外基质（ECMECM）发生异质型粘发生异质型粘附增加；附增加；ECMECM降解，肿
3、瘤细胞与降解，肿瘤细胞与ECMECM中大分子作用，中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解分泌蛋白降解酶类降解ECMECM成分，形成肿成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础；的基础；肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过程中移肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过程中移动、穿透动、穿透ECMECM，并穿透血管壁的基底膜进并穿透血管壁的基底膜进入循环；入循环；在循环中运行，逃避免疫系统识别与破坏；在循环中运行，逃避免疫系统识别与破坏；到达继发部位后，在有新生血管形成的前到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。提下增殖，形成转移灶。4第4
4、页，共36页。乳腺癌的转移途径乳腺癌的转移途径l1、直接浸润：可浸润皮肤、胸大肌、胸筋膜等组织 l2、淋巴转移途径：乳头、乳晕、乳房外侧约60%-70%向同 侧腋窝转移。乳腺内侧病灶约有30%左右发生内乳淋巴结转移。l3、血运途径转移：可经淋巴途径进入血液循环，最常见的转移部位在肺、骨、肝第5页，共36页。乳腺癌的侵袭和转移途径乳腺癌的侵袭和转移途径Sharon F McGee et al.EMBO Rep.2006;7:1084-1088Sharon F McGee et al.EMBO Rep.2006;7:1084-1088第6页，共36页。乳腺癌的转移途径模型乳腺癌的转移途径模型乳腺癌
5、平行转移模型第7页，共36页。二、乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制二、乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制第8页，共36页。乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制促进侵袭与转移因素MMPP53基因EGFR家族抑制侵袭与转移的因素Her-1/-2/-3/-4MMP-2/-9VEGFE-钙黏素KiSS-1第9页，共36页。表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFR）家族）家族表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体是一种酪氨酸激酶受体(RTK)(RTK)，位于第，位于第7 7号染色体，由号染色体，由2828个个外显子组成，编码外显子组成，
6、编码11861186个氨基酸，其糖蛋白分子量约个氨基酸，其糖蛋白分子量约170kDa170kDa。EGFREGFR家族有家族有 4 4个结构相似的受体分子个结构相似的受体分子:ErbB1(EGFR):ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)ErbB4(HER4)，同属于受体酪氨酸激酶，同属于受体酪氨酸激酶(RTKS)(RTKS)。TK膜内区膜内区跨膜区跨膜区膜外区膜外区EGFREGFR的配体的配体表皮生长因子（表皮生长因子（EGF EGF）转化生长因子转化生长因子（TGFTGF）第10页，共36页
7、。EGFREGFR信号通路及放疗与化疗作用信号通路及放疗与化疗作用Mukesh K.NyatiMukesh K.Nyati,et al.Nature Review 2006;6:87685.配体与受体结合配体与受体结合 受体二聚体化受体二聚体化 内在的蛋白激酶活化，内在的蛋白激酶活化，TK TK 磷酸化磷酸化 激活其下游信号通路激活其下游信号通路第11页，共36页。巨噬细胞通过巨噬细胞通过EGFR Y1086,c-Src,Erk1/2EGFR Y1086,c-Src,Erk1/2和和AktAkt磷磷酸化和小酸化和小GTPGTP酶活性刺激胃和结肠直肠癌侵袭酶活性刺激胃和结肠直肠癌侵袭Oncoge
8、ne(2014)33,21232133Oncogene(2014)33,21232133第12页，共36页。体内自分泌体内自分泌HBEGFHBEGF表达促进乳腺癌内渗、转移和巨噬细胞依赖表达促进乳腺癌内渗、转移和巨噬细胞依赖的侵袭的侵袭入侵体内Oncogene(2014)33,37843793Oncogene(2014)33,37843793第13页，共36页。蛋白质酪氨酸磷酸酶蛋白质酪氨酸磷酸酶DEP-1/PTPRJDEP-1/PTPRJ促进促进乳腺癌细胞侵袭和转移乳腺癌细胞侵袭和转移Oncogene(2015),112Oncogene(2015),112DEP-1/PTPRJ是一种酪氨酸磷
9、酸酶受体蛋白，具有抗增殖和抑瘤功能。许多确定的基质是生长因子受体,DEP-1删除和/或突变发生在人类癌症也包括乳腺癌。然而,在内皮细胞中，DEP-1也被确定为Src激活和发挥侵袭功能的一个启动子,表明它可能调解乳腺癌侵袭性,就像其他Src家族激酶一样。第14页，共36页。EGRFEGRF抑制药物抑制药物u酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（TKTK）抑制剂能竞争性地与）抑制剂能竞争性地与ATPATP结合位点结合从而阻断结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（配体激活表皮生长因子受体（EGFREGFR）,小分子结构使其能轻松地进小分子结构使其能轻松地进入细胞内。入细胞内。u曲妥珠单克隆抗体是一种重组曲
10、妥珠单克隆抗体是一种重组DNADNA衍生的人源化单克隆抗体，衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体选择性地作用于人表皮生长因子受体-2-2（HER2HER2）的细胞外部位。）的细胞外部位。此抗体属此抗体属IgGlIgGl型，含人的框架区，及能与型，含人的框架区，及能与HER2HER2结合的鼠抗结合的鼠抗-p185HER2p185HER2抗体的互补决定区。抗体的互补决定区。第15页，共36页。血管生成血管生成肿瘤转移关键步骤肿瘤转移关键步骤第16页，共36页。VEGFVEGF家族及其配体和受体家族及其配体和受体第17页，共36页。肿瘤肿瘤生长生长缺氧缺氧VEGFVEGF HIF
11、-1HIF-1血管通透性血管通透性 内皮细胞活化增殖内皮细胞活化增殖 纤维蛋白胶原渗出纤维蛋白胶原渗出血管生成血管生成 肿瘤持续生长肿瘤持续生长癌基因活化和癌基因活化和/或或抑癌基因失活抑癌基因失活肿瘤新血管生成触发机制肿瘤新血管生成触发机制第18页，共36页。2022-7-3119第19页，共36页。血管新生过程与因子调控血管新生过程与因子调控NormalNormal TumorTumor肿瘤微脉管系统效率低下,混乱且容易泄漏第20页，共36页。芽生式血管生成芽生式血管生成Nature Reviews Molecular Cell Biology2007,8,464-478第21页，共36页
12、。血管源性和套叠式血管生成血管源性和套叠式血管生成Nature Reviews Molecular Cell Biology2007,8,464-478第22页，共36页。VEGFVEGF与血管新生与血管新生6 6Nature Reviews Drug Discovery 2007,6,273第23页，共36页。缺氧诱导血管生成缺氧诱导血管生成Nature Medicine2005，1111,925-927第24页，共36页。实验室已有工作实验室已有工作微流控芯片上氧诱导细胞迁移实时监测细胞代谢物微流控芯片上氧诱导细胞迁移实时监测细胞代谢物Xuexia LinXuexia Lin,et ale
13、t al.Sci.Rep.Sci.Rep.2012015 5，2015,5:96432015,5:9643.第25页，共36页。抗癌药物紫杉醇及代谢物关系抗癌药物紫杉醇及代谢物关系2 26 6Nature Reviews Neuroscience,2006,7,797-809Parvesh Chaudhry,and Eric Asselin Endocr Relat Cancer 2009;16:363-380第26页，共36页。转移性乳腺癌转移性乳腺癌 (MBC)(MBC)l 在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%30%-40%会发展为转移性乳腺癌l 转移性乳腺
14、癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战 从确诊转移性疾病起的中位生存期2-32-3年，仅5%-10%5%-10%能存活5年l 转移性乳腺癌的治疗目标治疗目标 控制疾病与症状 延长生存 减少毒性 保证机体功能、社会功能及生活质量Huober J and Thurlimann B.Breast Care 2009;4:367-372.第27页，共36页。转移性乳腺癌的治疗方法转移性乳腺癌的治疗方法l 内分泌治疗内分泌治疗除非出现威胁生命的急性疾病或症状非常严重的疾病，内分泌治疗是内分泌敏感型转移性乳腺癌患者的首选1 内分泌治疗的毒性相对较低2 内分泌治疗也可能对ER与PR阴性，尤其是原发肿瘤和以
15、软组织疾病和/或骨疾病为主的肿瘤有效2l 化疗化疗肿瘤不只局限在骨或软组织的激素受体阴性妇女或与明显的内脏转移相关、或既往内分泌治疗失败的激素受体阳性患者可考虑接受化疗21Huober J and Thurlimann B.Breast Care 2009;4:367-372.2NCCN Guideline version 2.2011.Breast Cancer:MS39-41.第28页，共36页。2011 NCCN2011 NCCN指南对激素受体阳性的指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗NCCN Guideline version 2.2011.
16、Breast Cancer:BINV-18.绝经状态分类治疗推荐绝经后既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬(总体上AI好于他莫昔芬)绝经前既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗1年)手术、放疗或药物去势(LHRHa)+内分泌治疗既往未接受抗雌激素治疗单纯抗雌激素治疗或卵巢功能抑制+内分泌治疗第29页，共36页。乳腺癌内分泌治疗的百年发展史乳腺癌内分泌治疗的百年发展史王涛,宋三泰.肿瘤研究与临床 2006;18(5):358-360.1896 1922 1939 1944 1951 1953 1973 1981 1990s 2002Beatson首次用卵巢切除术治疗复发转
17、移乳腺癌放疗卵巢去势雄激素雌激素孕激素肾上腺切除下丘脑切除他莫昔芬芳香化酶抑制剂(AI)第三代AI(瑞宁得)LHRHa(诺雷得)芙仕得第30页，共36页。乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制l 阻断雌激素合成，降低雌激素水平阻断雌激素合成，降低雌激素水平 代表药物：LHRHa(诺雷得)、AI(瑞宁得)l 部分阻断雌激素受体活性部分阻断雌激素受体活性 代表药物：他莫昔芬l 全部阻断雌激素受体活性全部阻断雌激素受体活性 代表药物：芙仕得l 其他作用机制其他作用机制 代表药物：孕激素、雌激素、雄激素王涛,宋三泰.肿瘤研究与临床 2006;18(5):358-360.第31页，
18、共36页。乳腺癌辅助化疗的进展乳腺癌辅助化疗的进展l 非蒽环类的联合化疗 CMF,CMFVPl 含蒽环类方案含蒽环类方案 联合化疗:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF 序贯和替代治疗(Milan A&B)剂量强度,剂量密度,HDCTl 紫杉类紫杉类 序贯治疗:A T C or AC T 联合化疗:TA,TACl 生物反应调节剂生物反应调节剂 (曲妥珠单抗曲妥珠单抗)与化疗策略结合32第32页，共36页。常见辅助化疗的方案常见辅助化疗的方案1CMF方案 环磷酰胺(C)400mg/m2 甲氨蝶呤(M)40mg/m2 氟尿嘧啶(F)400mg/m2 2蒽环类方案 AC方案 多柔比星(A)40m
19、g/m2 环磷酰胺(C)600mg/m2 CAF方案 多柔比星(A)40mg/m2 环磷酰胺(C)600mg/m2 氟尿嘧啶(F)500mg/m23含紫杉类药物辅助化疗 TAC方案多西紫杉醇(T)75mg/m2多柔比星(A)60mg/m2环磷酰胺(C)600mg/m2 TA方案紫杉醇（T）175mg/m2多柔比星(A)60mg/m2ACT方案 多柔比星(A)60mg/m2环磷酰胺(C)600mg/m2紫杉醇175225mg/m2第1d使用，iv3h完成21d一周期，共4周期第33页，共36页。十项措施预防乳腺癌十项措施预防乳腺癌l 生育别太晚（30岁）,鼓励母乳喂养l 合理膳食，舍得“口福”l
20、 禁烟限酒l 终生坚持锻炼l 良好的心态,规律的作息l定期体检、规律自检l 积极治疗乳腺良性疾病l 谨慎使用激素l 避免不必要的放射线照射l和谐规律的性生活,以保持乳腺组织的生理调节和体内的激素水平第34页，共36页。粉红丝带粉红丝带运动即于运动即于19921992年年1010月由月由雅诗兰黛集团雅诗兰黛集团资深副总裁伊芙琳资深副总裁伊芙琳 兰黛和美国兰黛和美国自我自我杂志主编杂志主编彭尼彭尼女士共同首创的以佩戴女士共同首创的以佩戴”粉红丝带粉红丝带”为标志的全球性乳腺癌防治运动。为标志的全球性乳腺癌防治运动。那年美国各地成千上万名妇女自豪地在胸前佩戴上了粉红丝带，在他们的倡导下，那年美国各地成千上万名妇女自豪地在胸前佩戴上了粉红丝带，在他们的倡导下，“粉红丝带粉红丝带”成为全球乳腺癌防治运动的标志，每年十月为世界成为全球乳腺癌防治运动的标志，每年十月为世界乳腺癌防治月乳腺癌防治月或警示月，或警示月，每年每年1010月月1818日为防乳癌宣传日，十月的第三个星期五定为日为防乳癌宣传日，十月的第三个星期五定为粉红丝带关爱日粉红丝带关爱日。“及早预防、及及早预防、及早发现、及早治疗早发现、及早治疗”是粉红丝带乳癌防治运动的宗旨。是粉红丝带乳癌防治运动的宗旨。粉红丝带运动粉红丝带运动第35页，共36页。2022-7-3136第36页，共36页。
