1、医学1医学2医学3医学4医学5医学6医学7医学8医学9医学10医学11There is no safe drug,but safe doctor!PDPK医学12医学13医学14医学15医学16医学17医学18医学19医学20医学21震惊世界的化学药物中毒震惊世界的化学药物中毒 “反应停反应停(thalidomidethalidomide)事件事件”9医学22医学23医学24医学25医学26医学27效能与效价强度的关系效能与效价强度的关系排尿量(mmol/L)剂量(mg)2001501005000.1 0.3 1 3 10 30 100 300 1000环戊噻嗪氢氯噻嗪呋塞米氯噻嗪A,B,D:
2、Emax相等，但效强渐小相等，但效强渐小C:Emax最大；效强大于最大；效强大于D，小于小于A,B。ABCD医学28医学29医学30医学31医学32医学33医学34医学35D+R DR E K1K2K2K1=KD 即DRDRKD=K1为结合速率为结合速率K2为解离速率为解离速率 亲和力亲和力(affinity)用用 KD 表示表示，也是解离常数，也是解离常数设受体总数为设受体总数为RT,RT=R+DR R=RT-DRKD=D(RT DR)DR医学36当DKD时，DR/RT=100%,DR=RT当 D =KD时,DR/RT=50%亲和力当D=0 时，DR=0，效应（E）为零。经推导得：DR D
3、RT KD +D E DR D Emax RT KD +D =医学37 KD 单位为摩尔。单位为摩尔。KD值越大，亲和力越小值越大，亲和力越小亲和力指数亲和力指数：pD2=logKD(与亲和力成正比与亲和力成正比)pD2中的中的2 表示激动药浓度乘表示激动药浓度乘2 倍才能达到最大倍才能达到最大效应。效应。内在活性内在活性 0 1 E DR Emax RT =.两药亲和力相同时，效能取决于内在活性两药亲和力相同时，效能取决于内在活性 内在活性相同时，效价强度取决于亲和力内在活性相同时，效价强度取决于亲和力医学38E10050pD2logCE(%)10050pD2x pD2y pD2z logC
4、 xyzabc 药物的内在活性及其药物的内在活性及其 与受体的亲和力与受体的亲和力 对量效关系的影响对量效关系的影响a,b,c三药三药pD2相同，相同，但但Emax递减。递减。反映内在活性大小反映内在活性大小x,y,z三药三药Emax相同，相同，但但pD2递减递减反映亲和力大小反映亲和力大小医学39医学40医学41(三三)作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类1、激动剂（、激动剂（agonist）完全激动剂完全激动剂(full agonist)：亲和力大，内在活性亲和力大，内在活性()=1 pD2 部分激动剂部分激动剂(partial agonist)：亲和力可能大，但内在活性亲和力可能大，
5、但内在活性0 0 1,Emax 小。小。单用表现激动作用，与激动剂合用单用表现激动作用，与激动剂合用 可能出现竞争性可能出现竞争性拮抗作用拮抗作用医学422、拮抗剂、拮抗剂(antagonist)亲和力强，亲和力强，=0 竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂 competitive antagonist 非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂 noncompetitive antagonist竞争性拮抗：与激动剂竞争结合同一受体，竞争性拮抗：与激动剂竞争结合同一受体，该结合效应为可逆的。该结合效应为可逆的。非竞争性拮抗：可与激动剂竞争结合同一受体，非竞争性拮抗：可与激动剂竞争结合同一受体，但结合为不可逆的。但结合为
6、不可逆的。或不与激动剂结合同一受体，但或不与激动剂结合同一受体，但 影响激动剂与受体结合后的效应影响激动剂与受体结合后的效应医学43按质量作用定律，按质量作用定律，D与与I竞争与竞争与R结合结合 RT=R+DR+IR竞争性拮抗剂与受体结合越强（亲和力越大）竞争性拮抗剂与受体结合越强（亲和力越大）其拮抗能力越强，常用其拮抗能力越强，常用pA2（拮抗参数）表示（拮抗参数）表示竞争性拮抗剂的作用强度（亲和力）。竞争性拮抗剂的作用强度（亲和力）。pA2中的中的2指拮抗剂和激动剂并用时，激动剂浓度指拮抗剂和激动剂并用时，激动剂浓度加倍才能达到激动剂原先的效应。此时该竞争性加倍才能达到激动剂原先的效应。此
7、时该竞争性拮抗剂的负对数摩尔浓度的值即拮抗剂的负对数摩尔浓度的值即pA2。pA2 越大，拮抗作用越强越大，拮抗作用越强(1)竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂医学44 使激动剂量效曲线平行右移（使激动剂量效曲线平行右移（KD值变化），值变化），最大效应（最大效应（Emax）不变。）不变。pA2值越大，表示该拮抗剂对相应受体的亲和值越大，表示该拮抗剂对相应受体的亲和 力越强。力越强。竞争性拮抗的特点是竞争性拮抗的特点是 医学45 可与可与R牢固结合，使能与牢固结合，使能与D结合的结合的R数量减少数量减少 通过阻断受体后某一环节，使受体通过阻断受体后某一环节，使受体效应减弱效应减弱其特点为其特点为v 激动剂
8、的激动剂的Emax下降：效能下降下降：效能下降 变化变化,量效曲线右移量效曲线右移v 激动剂的激动剂的KD 不变不变,亲和力不变亲和力不变(2)非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药医学46Emax虚线虚线为单用激动剂量效曲线为单用激动剂量效曲线加入加入竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线平行右移后激动剂的量效曲线平行右移最大效应不变最大效应不变E-logC竞争性拮抗剂对激动剂量效曲线的影响竞争性拮抗剂对激动剂量效曲线的影响医学47E-logCabca为激动剂为激动剂的量效曲线的量效曲线b为加入部分激动剂后激动剂的量效曲线为加入部分激动剂后激动剂的量效曲线c为加入更高浓度部分激动剂后激动剂的量效曲
9、线为加入更高浓度部分激动剂后激动剂的量效曲线部分激动剂对激动剂量效曲线的影响部分激动剂对激动剂量效曲线的影响医学48a为激动剂量效曲线为激动剂量效曲线b为加入非竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线为加入非竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线c为加入更大剂量拮抗剂后激动剂的量效曲线为加入更大剂量拮抗剂后激动剂的量效曲线 abcE pD2 a,b,c logC非竞争性拮抗对激动剂量效曲线的影响非竞争性拮抗对激动剂量效曲线的影响医学49 pD2与与pA2区别：区别：pD2：激动药产生激动药产生50%最大效应时，最大效应时，游离药物摩尔浓度的负对数值，表示激游离药物摩尔浓度的负对数值，表示激动药对受体亲和力。动药
10、对受体亲和力。pA2：竞争性拮抗剂使竞争性拮抗剂使2倍激动药产倍激动药产生原来效应，此时拮抗剂摩尔浓度的负生原来效应，此时拮抗剂摩尔浓度的负对数值，表示拮抗剂对受体亲和力。对数值，表示拮抗剂对受体亲和力。医学50医学51医学52医学53医学54药动学定义药动学定义体内药物浓体内药物浓度随时间变度随时间变化的动力学化的动力学规律规律药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)医学55医学56Drug at absorption siteMetabolitesEx
11、creted drugDrug in bodyTime%of dose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线医学57医学58 液态镶嵌模型示意图液态镶嵌模型示意图糖类蛋白质脂质医学59医学60 被动转运被动转运 膜孔扩散（滤过）膜孔扩散（滤过）脂溶扩散（简单扩散）脂溶扩散（简单扩散）载体转运载体转运 主动转运主动转运 易化扩散易化扩散医学61简单扩散滤 过载体转运l主动转运l易化扩散医学62医学63医学64 A +H+HAHAH+A A HA10pH-pKa=pH=7pH=411102 105色甘酸钠色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa-2,酸性酸性=107-2=10
12、5 A HA10pH-pKa=104-2=102总量总量100001总量总量101医学65药物所在体液的药物所在体液的pH值值药物药物 体液体液pHpH值值 非解离非解离 脂溶性脂溶性 透过生物膜透过生物膜弱酸性弱酸性 酸酸 多多 大大 易易弱酸性弱酸性 碱碱 少少 小小 难难弱碱性弱碱性 碱碱 多多 大大 易易弱碱性弱碱性 酸酸 少少 小小 难难医学66医学67医学68医学69医学70给药方式给药方式吸收部位吸收部位口服口服(per os)小肠粘膜小肠粘膜舌下舌下(sublingual)颊粘膜颊粘膜直肠直肠(per rectum)直肠粘膜直肠粘膜医学71医学72医学73医学74医学75医学7
13、6医学77医学78医学79医学80医学81血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成医学82医学83医学84代代 谢谢I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄医学85医学86医学87医学88医学89医学90医学91医学92是非题下列关于药酶诱导剂的叙述：使肝药酶活性增加 可能加速本身被肝药酶代谢可加速被肝药酶转化的药物的代谢可使被肝药酶转化的药物血药浓度升高可使被肝药酶转化的药物血药浓度降低医学93医学94主动分泌主动分泌(Active Secretion)被动重吸收
14、被动重吸收(Passive reabsorption)滤过滤过(Filtration)Kidney医学95 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收Kidney医学96医学97临床上可以利用改变肾小管内液体的临床上可以利用改变肾小管内液体的pH，以改变其中解，以改变其中解离型与非解离型药物的比率来加速或延缓排泄。离型与非解离型药物的比率来加速或延缓排泄。尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性（苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响（苯丙胺）药
15、物在肾小管内再吸收的影响苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥医学98医学99Feces excretionLiverGutPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct高极性代谢产物高极性代谢产物医学100医学101医学102医学103医学104血药浓度血药浓度mg/l时间时间残留期残留期持续期持续期药峰时间药峰时间潜伏期潜伏期药峰浓度药峰浓度最低中毒浓度最低中毒浓度最低有效浓度最低有效浓度安全范围安全范围转化排泄过程转化排泄过程一次给药的药时曲线一次给药的药时曲线医学105医学106医学107医学108医学109口服口服*静注静注医学110医学1111/21/21/21/21/21/2医学112e e医学113医学114医学115多次给药的药时曲线多次给药的药时曲线0 01 11 12 22 23 34 45 56 6血血药药浓浓度度时间时间CmaxCmaxCminCmin医学116maxmax医学117医学118医学119医学120医学121医学122医学123
