1、 高级别胶质瘤动脉灌注化疗高级别胶质瘤动脉灌注化疗的系统评价的系统评价前言前言目的目的资料和方法资料和方法结果结果讨论讨论结论结论前言前言目的目的资料和方法资料和方法结果结果讨论讨论结论结论 神经胶质瘤亦称胶质细胞瘤，简称胶质瘤，神经胶质瘤亦称胶质细胞瘤，简称胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤，来源于神经胶质是发生于神经外胚层的肿瘤，来源于神经胶质细胞，即星形胶质细胞、少突胶质细胞、室管细胞，即星形胶质细胞、少突胶质细胞、室管膜细胞等。脑胶质瘤是一种最常见的颅内肿瘤，膜细胞等。脑胶质瘤是一种最常见的颅内肿瘤，约占脑肿瘤半数以上。约占脑肿瘤半数以上。瘤细胞无限增生瘤细胞无限增生没有明确边界没有明确
2、边界具有高度的侵袭性具有高度的侵袭性 世界卫生组织按组织学的特征将胶质瘤分为世界卫生组织按组织学的特征将胶质瘤分为级，其中级，其中级级也就是通常所说的也就是通常所说的高高级别胶质瘤级别胶质瘤（high grade glioma，HGG)。HGGs主要包括多形性胶质母细胞瘤，间变主要包括多形性胶质母细胞瘤，间变性星形细胞瘤，间变性少突胶质瘤等。性星形细胞瘤，间变性少突胶质瘤等。预后：预后：很差很差标准的治疗模式标准的治疗模式 手术手术 放射治疗放射治疗 化学治疗化学治疗静脉静脉/口服口服缺点：缺点：使用的剂量较大使用的剂量较大 疗效不理想疗效不理想 全身副作用较大全身副作用较大 理论上可以有效地
3、克服静脉理论上可以有效地克服静脉/口服化疗的缺口服化疗的缺点点 直接将药物通过导管送到肿瘤的供血血管，直接将药物通过导管送到肿瘤的供血血管，而不像静脉而不像静脉/口服化疗先经过体循环和肺循口服化疗先经过体循环和肺循环，从而大大环，从而大大提高提高了肿瘤内血管的了肿瘤内血管的药物浓度药物浓度；药物先经过靶区再回流到静脉系统，再到药物先经过靶区再回流到静脉系统，再到体循环，大大体循环，大大减少减少了药物对全身各系统的了药物对全身各系统的毒毒副作用副作用，从而可以提高病人对化疗的耐受性。，从而可以提高病人对化疗的耐受性。数学模型预测，经动脉首过剂量可比经静脉数学模型预测，经动脉首过剂量可比经静脉增加
4、至增加至5 5倍以上。倍以上。在动物模型中，在动物模型中，BCNUBCNU经动脉给药局部药物浓经动脉给药局部药物浓度比静脉给药高出度比静脉给药高出1.9-2.81.9-2.8倍；倍；在胶质瘤动物模型中，在胶质瘤动物模型中，ACNU ACNU 颈内动脉灌注颈内动脉灌注组肿瘤体积缩小较静脉组更明显组肿瘤体积缩小较静脉组更明显(P0.05)(P0.05)。多个临床试验表明，经动脉给药明显减轻全多个临床试验表明，经动脉给药明显减轻全身毒副反应。身毒副反应。动脉化疗是否动脉化疗是否增加增加神经系统等神经系统等局部毒性局部毒性？增高的局部药物浓度是否能够转化为增高的局部药物浓度是否能够转化为临床疗临床疗效
5、效？动脉动脉化疗是否化疗是否优于常规优于常规的治疗方式？的治疗方式？系统评价系统评价（systematic review,SR）全面收集全面收集全世界所有有关研究全世界所有有关研究对所有的研究逐个进行对所有的研究逐个进行严格评价严格评价联合所有研究结果进行联合所有研究结果进行定性分析定性分析或或定量合成定量合成即即Meta-Meta-分析分析得出得出综合结论综合结论（有效、无效、应进一步研究（有效、无效、应进一步研究)提供尽可能提供尽可能减少偏倚减少偏倚的科学证据的科学证据 Source:Guide to Research Methods:The Evidence Pyramid:前言前言目的
6、目的资料和方法资料和方法结果结果讨论讨论结论结论 应用应用CochraneCochrane系统评价的方法，评价高级别系统评价的方法，评价高级别胶质瘤动脉灌注化疗的胶质瘤动脉灌注化疗的疗效疗效及及安全性安全性。前言前言目的目的资料和方法资料和方法结果结果讨论讨论结论结论确定系统评价主题确定系统评价主题确定纳入、排除标准确定纳入、排除标准文献检索文献检索文献筛选文献筛选数据提取数据提取偏倚评价偏倚评价文献分析文献分析确定系统评价主题确定系统评价主题确定纳入、排除标准确定纳入、排除标准文献检索文献检索文献筛选文献筛选数据提取数据提取偏倚评价偏倚评价文献分析文献分析P-Patient or popul
7、ation 患者或人群患者或人群I-Intervention 干预措施干预措施C-Comparison intervention 比较因素比较因素 O-Outcome 干预措施的影响干预措施的影响P-高级别高级别胶质瘤患者胶质瘤患者I -动脉动脉灌注化疗灌注化疗C-静脉静脉/口服口服化疗化疗O-疗效疗效及及安全性安全性确定系统评价主题确定系统评价主题确定纳入、排除标准确定纳入、排除标准文献检索文献检索文献筛选文献筛选数据提取数据提取偏倚评价偏倚评价文献分析文献分析一、研究设计类型一、研究设计类型 随机对照试验随机对照试验（randomized controlled randomized con
8、trolled trial,trial,RCTRCT）二、研究对象二、研究对象 病理诊断为病理诊断为高级别胶质瘤高级别胶质瘤，即：，即：WHOWHO胶质瘤胶质瘤分级分级级。级。三、干预措施三、干预措施 试验组：试验组：动脉动脉灌注化疗灌注化疗 对照组：对照组：静脉静脉/口服口服化疗化疗四、结局测量指标四、结局测量指标 A A主要结局主要结局：1 1疗效评价疗效评价：（1 1）疾病控制率：）疾病控制率：CR+PR+SDCR+PR+SD（2 2）有效率：）有效率：CR+PRCR+PR 2 2总生存率总生存率 B B次要结局次要结局：1 1毒副反应毒副反应 2 2生存时间生存时间 3 3疾病进展时间
9、疾病进展时间 4 4生活质量生活质量伴有严重内科疾患的患者伴有严重内科疾患的患者不能获得全文的文献、重复文献不能获得全文的文献、重复文献确定系统评价主题确定系统评价主题确定纳入、排除标准确定纳入、排除标准文献检索文献检索文献筛选文献筛选数据提取数据提取偏倚评价偏倚评价文献分析文献分析一、电子检索一、电子检索 参照参照CochraneCochrane协作网推荐的检索策略进行协作网推荐的检索策略进行检索。计算机检索数据库及范围如下：检索。计算机检索数据库及范围如下：1 1CochraneCochrane对照试验中心注册数据库对照试验中心注册数据库（CENTRALCENTRAL）（）（2009200
10、9，第，第1 1期）期）2 2MEDLINEMEDLINE（OVIDOVID）（）（195019502009.32009.3）3 3EMBASEEMBASE（195019502009.32009.3）4 4中国生物医学文献数据库（中国生物医学文献数据库（CBMwebCBMweb）(1978(19782009.32009.3）二、手工检索二、手工检索 追查已纳入研究的参考文献；用追查已纳入研究的参考文献；用GoogleGoogle等等搜索引擎在互联网上查找相关的文献；发电搜索引擎在互联网上查找相关的文献；发电子邮件追踪文章的数据，全文等。子邮件追踪文章的数据，全文等。确定系统评价主题确定系统评价
11、主题确定纳入、排除标准确定纳入、排除标准文献检索文献检索文献筛选文献筛选数据提取数据提取偏倚评价偏倚评价文献分析文献分析 初筛初筛,即对所有检索到的文献题目和摘要进行即对所有检索到的文献题目和摘要进行阅读，排除明显不符合纳入标准的文献。阅读，排除明显不符合纳入标准的文献。全文筛选全文筛选,即获取初筛拟纳入文献的全文，即获取初筛拟纳入文献的全文，逐篇阅读和分析，据纳入和排除标准确定是否逐篇阅读和分析，据纳入和排除标准确定是否合格，纳入肯定合格者。合格，纳入肯定合格者。不肯定者不肯定者继续收集继续收集资料。资料。确定系统评价主题确定系统评价主题确定纳入、排除标准确定纳入、排除标准文献检索文献检索文
12、献筛选文献筛选数据提取数据提取偏倚评价偏倚评价文献分析文献分析研究的一般信息：研究的一般信息：包括研究的编号、文献题目、第一作者、发表时间、文献出包括研究的编号、文献题目、第一作者、发表时间、文献出处、研究中心数量等；处、研究中心数量等；研究对象的特征：研究对象的特征：包括纳入及排除标准，研究对象的数量、年龄、性别、纳入包括纳入及排除标准，研究对象的数量、年龄、性别、纳入时间、诊断依据等；时间、诊断依据等；干预措施：干预措施：包括手术、放疗的情况，化疗的药物、剂量、疗程、时间等；包括手术、放疗的情况，化疗的药物、剂量、疗程、时间等；结局测量指标：结局测量指标：包括疾病控制率、有效率、总生存率、
13、毒副反应、生存时间、包括疾病控制率、有效率、总生存率、毒副反应、生存时间、疾病进展时间、生活质量等；疾病进展时间、生活质量等；偏倚评估：偏倚评估：包括随机方法、随机分配方案隐藏、盲法与否、随访情况、包括随机方法、随机分配方案隐藏、盲法与否、随访情况、是否使用意向性分析、有无选择性结局报告、基线可比性等。是否使用意向性分析、有无选择性结局报告、基线可比性等。确定系统评价主题确定系统评价主题确定纳入、排除标准确定纳入、排除标准文献检索文献检索文献筛选文献筛选数据提取数据提取偏倚评价偏倚评价文献分析文献分析 按照按照Cochrane handbook2008Cochrane handbook2008
14、版版Table 8.5.cTable 8.5.c推荐的推荐的偏倚评价标准偏倚评价标准，对纳入的临床试验进行偏倚危险的评价。对纳入的临床试验进行偏倚危险的评价。随机序列的产生随机序列的产生（sequence generation）是否详细描述产生分配序列的方法，以便评估该试验是否遵是否详细描述产生分配序列的方法，以便评估该试验是否遵循随机化的原则。循随机化的原则。随机分配方案隐藏随机分配方案隐藏（allocation sequence concealment）指患者和纳入患者的研究者在患者被纳入之前，均不知患者指患者和纳入患者的研究者在患者被纳入之前，均不知患者被分配到哪一组（试验组或对照组）进
15、行治疗。被分配到哪一组（试验组或对照组）进行治疗。盲法盲法（blinding or masking）是否对试验研究者、研究对象、结局评价者和资料分析者采是否对试验研究者、研究对象、结局评价者和资料分析者采用了盲法。用了盲法。结局测量的不完整性结局测量的不完整性（incomplete outcome data）描述每一个主要结局的完整性，是否有与结局有关的数据的描述每一个主要结局的完整性，是否有与结局有关的数据的丢失，以及数据的丢失是否对结局的判断产生偏倚。丢失，以及数据的丢失是否对结局的判断产生偏倚。选择性报告结局选择性报告结局（selective outcome reporting）研究者是
16、否按照预先计划的方式对研究结局进行了报道，是研究者是否按照预先计划的方式对研究结局进行了报道，是否忽略一个关键的结局报道。否忽略一个关键的结局报道。其它来源的偏倚其它来源的偏倚（other sources of bias）如有无研究提前终止，基线极端不平衡等。如有无研究提前终止，基线极端不平衡等。对于每个评价结果分三个等级：对于每个评价结果分三个等级：YESYES：lowlow riskrisk of bias of bias NONO：highhigh riskrisk of bias of bias UNCLEARUNCLEAR：uncertainuncertain riskrisk of
17、 bias of bias按照以下标准给予评分按照以下标准给予评分:YESYES：1 1分分 NONO：-1-1分分 UNCLEARUNCLEAR：0 0分分确定系统评价主题确定系统评价主题确定纳入、排除标准确定纳入、排除标准文献检索文献检索文献筛选文献筛选数据提取数据提取偏倚评价偏倚评价文献分析文献分析定性分析：定性分析：采用描述的方法，将每个临床研究的特征采用描述的方法，将每个临床研究的特征按照按照研究对象研究对象、干预措施干预措施、结局测量指标结局测量指标、偏倚情况偏倚情况等进行总结，以便浏览纳入的研究等进行总结，以便浏览纳入的研究情况、研究方法的严格性和不同研究的差异。情况、研究方法的
18、严格性和不同研究的差异。对纳入研究进行对纳入研究进行临床异质性临床异质性和和方法学异质方法学异质性性分析分析,异质性突出者异质性突出者或或资料不全不能合并资料不全不能合并者者，仅作描述性分析。，仅作描述性分析。定量分析：采用定量分析：采用CochraneCochrane协作网提供的协作网提供的RevMan5.0.18RevMan5.0.18统计软件进行统计软件进行MetaMeta分析。分析。P0.10,I225%P0.10,I225%森林图敏感性分析计算合并效应量（计数资料采用OR或RR表示，计量资料采用WMD或SMD表示）固定效应模型漏斗图无统计学异质性随机效应模型有统计学异质性统计学异质性
19、检验前言前言目的目的资料和方法资料和方法结果结果讨论讨论结论结论文献筛选流程文献筛选流程纳入试验的临床特征纳入试验的临床特征方法学偏倚情况及评分方法学偏倚情况及评分统计学分析统计学分析文献筛选流程文献筛选流程纳入试验的临床特征纳入试验的临床特征方法学偏倚情况及评分方法学偏倚情况及评分统计学分析统计学分析包括：CENTRAL 125篇OVID MEDLINE 85篇EMBASE 458篇CBMweb 189篇手工检索 5篇电子检索、手工检索初步检索文献862篇初筛获得可能符合纳入标准的文献23篇 最终纳入文献5篇阅读标题、摘要排除明显不符合纳入标准的文献839篇 查找并阅读全文，排除文献18篇
20、5个研究均为动脉灌注与静脉化疗比较，分别在美国、意大利、日本进行，其中3个研究为多中心随机对照试验。文献筛选流程文献筛选流程纳入试验的临床特征纳入试验的临床特征方法学偏倚情况及评分方法学偏倚情况及评分统计学分析统计学分析 由于试验由于试验Shapiro WR 1992Shapiro WR 1992，HiesigerHiesiger EM EM 19951995纳入对象中不排除包含了部分纳入对象中不排除包含了部分低级别胶质低级别胶质瘤瘤的患者，的患者，同质性同质性不好，在统计分析中只作描不好，在统计分析中只作描述性分析。述性分析。文献筛选流程文献筛选流程纳入试验的临床特征纳入试验的临床特征方法学
21、偏倚情况及评分方法学偏倚情况及评分统计学分析统计学分析研究研究随机方随机方法法随机分随机分配隐藏配隐藏盲法盲法失访失访意向性意向性分析分析基线可基线可比性比性提前结提前结束试验束试验Shapiro Shapiro WR1992WR1992不清楚不清楚否否不清楚不清楚不清楚不清楚否否不清楚不清楚是是HiesigeHiesigerEM1995rEM1995不清楚不清楚是是不清楚不清楚否否否否不清楚不清楚否否KochiiKochii M2000M2000不清楚不清楚是是不清楚不清楚不清楚不清楚否否是是是是SilvaniSilvani A2002A2002不清楚不清楚是是不清楚不清楚不清楚不清楚否否不
22、清楚不清楚否否ImbesiImbesi F2006F2006不清楚不清楚是是不清楚不清楚是是是是不清楚不清楚否否研究研究 Shapiro Shapiro WR1992WR1992HiesigerHiesiger EM1995EM1995KochiiKochii M2000M2000SilvanSilvani i A2002A2002ImbesiImbesi F2006F2006评分评分-3-3-1-1-2-2-1-10 0 按照按照CochraneCochrane协作网推荐的偏倚评价标准进协作网推荐的偏倚评价标准进行评价，行评价，5 5个个RCTRCT评分低下评分低下，发生偏倚的可能性，发生偏
23、倚的可能性较大。较大。文献筛选流程文献筛选流程纳入试验的临床特征纳入试验的临床特征方法学偏倚情况及评分方法学偏倚情况及评分统计学分析统计学分析一、结局测量指标的分析一、结局测量指标的分析1 1疗效评价疗效评价 （1 1）疾病控制率：）疾病控制率：CR+PR+SD CR+PR+SD。Study or SubgroupImbesi F 2006Silvani A 2002Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Not applicableTest for overall effect:Z=0.85(P=0.40)Events101424Total171431Ev
24、ents71522Total161531Weight100.0%100.0%M-H,Fixed,95%CI1.34 0.68,2.66Not estimable1.34 0.68,2.66i.a.i.v.Risk RatioRisk RatioM-H,Fixed,95%CI0.010.1110100Favours i.v.Favours i.a.（2 2）有效率：）有效率：CR+PRCR+PR。Study or SubgroupImbesi F 2006Silvani A 2002Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Chi=2.35,df=1(P=0.1
25、3);I=57%Test for overall effect:Z=0.37(P=0.71)Events336Total171431Events055Total161531Weight9.6%90.4%100.0%M-H,Fixed,95%CI6.61 0.37,118.730.64 0.19,2.201.22 0.43,3.43i.a.i.v.Risk RatioRisk RatioM-H,Fixed,95%CI0.010.1110100Favours i.v.Favours i.a.2 2总生存率总生存率（1 1）1 1年生存率年生存率Study or SubgroupImbesi F 2
26、006Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Not applicableTest for overall effect:Z=0.85(P=0.40)Events1010Total1717Events77Total1616Weight100.0%100.0%M-H,Fixed,95%CI1.34 0.68,2.661.34 0.68,2.66i.a.i.v.Risk RatioRisk RatioM-H,Fixed,95%CI0.010.1110100Favours i.v.Favours i.a.（2 2）2 2年生存率年生存率Study or Subgr
27、oupImbesi F 2006Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Not applicableTest for overall effect:Z=0.55(P=0.58)Events22Total1717Events33Total1616Weight100.0%100.0%M-H,Fixed,95%CI0.63 0.12,3.280.63 0.12,3.28i.a.i.v.Risk RatioRisk RatioM-H,Fixed,95%CI0.010.1110100Favours i.v.Favours i.a.（3 3）3 3年生存率年生存率Stu
28、dy or SubgroupImbesi F 2006Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Not applicableTest for overall effect:Z=0.54(P=0.59)Events22Total1717Events11Total1616Weight100.0%100.0%M-H,Fixed,95%CI1.88 0.19,18.801.88 0.19,18.80i.a.i.v.Risk RatioRisk RatioM-H,Fixed,95%CI0.010.1110100Favours i.v.Favours i.a.3 3毒副反
29、应毒副反应 5 5个试验均提供了毒副反应的分析。个试验均提供了毒副反应的分析。试验试验Shapiro WR1992Shapiro WR1992将不能进行动脉化疗的将不能进行动脉化疗的190190例患者一并纳入，未单独分析动例患者一并纳入，未单独分析动静脉随机对照组的毒副反应，故只将静脉随机对照组的毒副反应，故只将动脉组动脉组的毒副反应进行描述性分析：在进行的毒副反应进行描述性分析：在进行动动脉脉化疗的化疗的153153例患者中，有例患者中，有1616例例发生了发生了严重的脑病严重的脑病，2626例例发生了发生了视力损害视力损害。试验试验HiesigerHiesiger EM1995 EM199
30、5报告了至少接受报告了至少接受1 1个周期化疗的患者发生毒副反应的百分率，个周期化疗的患者发生毒副反应的百分率，但没有给出具体患者的数量，在此做描述性分析：但没有给出具体患者的数量，在此做描述性分析：动脉组动脉组和和静脉组静脉组发生发生3/43/4度白细度白细胞降低胞降低的百分率分别为的百分率分别为2.22.2、37.837.8，发生，发生3/43/4度血小板降低度血小板降低的百分率分别为的百分率分别为2.22.2、36.536.5，发生，发生肾功能障碍肾功能障碍的百分率分别为的百分率分别为13.613.6 、2.52.5 。动脉组动脉组有有4.34.3发发生生脑病脑病，有，有7.27.2发生
31、发生视力损害视力损害，部分患者发生了，部分患者发生了耳毒性耳毒性（数据未提供）。（数据未提供）。试验试验KochiiKochii M 2000 M 2000报告了报告了动脉组动脉组1 1例暂时的视物模糊，例暂时的视物模糊，静脉组静脉组1 1例粒细胞减少性例粒细胞减少性感染（肺炎）、感染（肺炎）、1 1例溶血性贫血及肾衰、例溶血性贫血及肾衰、1 1例例4 4级肝功障碍。另外，有级肝功障碍。另外，有2 2例患者死于粒例患者死于粒细胞减少性肺部感染，细胞减少性肺部感染，1 1例发生在动脉组患者第例发生在动脉组患者第4 4周期进行周期进行ACNUACNU静脉化疗时，静脉化疗时，1 1例发例发生在静脉组
32、第生在静脉组第4 4周期化疗后。没有脑病的发生。周期化疗后。没有脑病的发生。试验试验SilvaniSilvani A 2002 A 2002报告了报告了动脉组动脉组1 1例局灶性惊厥，例局灶性惊厥，1 1例发生在右大脑中动脉灌注例发生在右大脑中动脉灌注区域内的实质内血肿。区域内的实质内血肿。试验试验ImbesiImbesi F 2006 F 2006报告了报告了动脉组动脉组1 1例右大脑中动脉分布发生解剖变异的患者发生例右大脑中动脉分布发生解剖变异的患者发生了左侧迟发性轻偏瘫。了左侧迟发性轻偏瘫。3 3个试验给出了发生个试验给出了发生3/43/4度血液学毒性度血液学毒性患者的具体数量，患者的具
33、体数量，进行合并进行合并MetaMeta分析。分析。（1 1）重度白细胞减少比较：）重度白细胞减少比较：Study or SubgroupImbesi F 2006Kochii M 2000Silvani A 2002Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Chi=0.03,df=1(P=0.87);I=0%Test for overall effect:Z=3.20(P=0.001)Events0347Total17381469Events0101323Total16371568Weight44.7%55.3%100.0%M-H,Fixed,95%CINo
34、t estimable0.29 0.09,0.980.33 0.14,0.770.31 0.15,0.64i.a.i.v.Risk RatioRisk RatioM-H,Fixed,95%CI0.010.1110100Favours i.a.Favours i.v.（2 2）重度血小板减少比较：）重度血小板减少比较：Study or SubgroupImbesi F 2006Kochii M 2000Silvani A 2002Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Tau=2.27;Chi=4.02,df=1(P=0.05);I=75%Test for o
35、verall effect:Z=0.69(P=0.49)Events0415Total17381469Events03912Total16371568Weight53.7%46.3%100.0%M-H,Random,95%CINot estimable1.30 0.31,5.410.12 0.02,0.820.43 0.04,4.74i.a.i.v.Risk RatioRisk RatioM-H,Random,95%CI0.010.1110100Favours i.a.Favours i.v.做做敏感性分析敏感性分析，将，将2 2个仅采用个仅采用ACNUACNU治疗的试验结果治疗的试验结果合并
36、合并Study or SubgroupImbesi F 2006Kochii M 2000Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Not applicableTest for overall effect:Z=0.36(P=0.72)Events044Total173855Events033Total163753Weight100.0%100.0%M-H,Fixed,95%CINot estimable1.30 0.31,5.411.30 0.31,5.41i.a.i.v.Risk RatioRisk RatioM-H,Fixed,95%CI0.010.11
37、10100Favours i.a.Favours i.v.（3 3）重度血红蛋白减少比较：）重度血红蛋白减少比较：3 3个试验中，只有个试验中，只有1 1个试验报告了个试验报告了1 1例例3 3度贫血。度贫血。Study or SubgroupImbesi F 2006Kochii M 2000Silvani A 2002Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Not applicableTest for overall effect:Z=0.65(P=0.52)Events0000Total17381469Events0011Total16371568We
38、ight100.0%100.0%M-H,Fixed,95%CINot estimableNot estimable0.36 0.02,8.070.36 0.02,8.07i.a.i.v.Risk RatioRisk RatioM-H,Fixed,95%CI0.010.1110100Favours i.a.Favours i.v.4 4生存时间生存时间 5 5个试验均讨论了个试验均讨论了中位生存时间中位生存时间，由于各个时间，由于各个时间段患者生存数据不详，无法从统计学上进行分析。段患者生存数据不详，无法从统计学上进行分析。5 5疾病进展时间疾病进展时间 2 2个试验讨论了个试验讨论了中位疾病进
39、展时间中位疾病进展时间，同样，由于，同样，由于提供的数据不全，无法从统计学上进行分析推断。提供的数据不全，无法从统计学上进行分析推断。试验试验ImbesiImbesi F 2006 F 2006叙述两组中位疾病进展时间叙述两组中位疾病进展时间差异无统计学意义。差异无统计学意义。6 6生活质量生活质量 5 5个试验均未对生活质量进行评价。个试验均未对生活质量进行评价。二、发表偏倚的估计二、发表偏倚的估计 由于纳入比较的试验数目较少，本研究未能作由于纳入比较的试验数目较少，本研究未能作漏斗漏斗图图测定发表偏倚的情况。测定发表偏倚的情况。前言前言目的目的资料和方法资料和方法结果结果讨论讨论结论结论
40、胶质瘤是颅内最常见的肿瘤，对治疗的胶质瘤是颅内最常见的肿瘤，对治疗的敏感敏感性极差性极差。本研究对高级别胶质瘤动脉灌注化疗进行系本研究对高级别胶质瘤动脉灌注化疗进行系统评价，目的在于了解目前是否有充分的证据统评价，目的在于了解目前是否有充分的证据证实动脉灌注化疗的证实动脉灌注化疗的疗效疗效与与安全性安全性，以便为临，以便为临床实践和科学研究提供客观的证据或指明方向。床实践和科学研究提供客观的证据或指明方向。本系统评价纳入本系统评价纳入5 5个临床试验，均进行了个临床试验，均进行了动动脉脉灌注与灌注与静脉静脉化疗的比较，共化疗的比较，共771771例患者，分例患者，分别来自美国、意大利和日本，年
41、龄均在别来自美国、意大利和日本，年龄均在1515岁以岁以上。上。由于本系统评价存在以下诸多由于本系统评价存在以下诸多局限性局限性，对统，对统计学分析的计学分析的结果的解释结果的解释应持有应持有谨慎谨慎的态度。的态度。5 5个纳入的试验偏倚评价个纳入的试验偏倚评价评分低下评分低下，发生偏倚，发生偏倚的可能性较大。的可能性较大。由于纳入比较的独立试验较少，未能做由于纳入比较的独立试验较少，未能做“漏漏斗图斗图”测定发表偏倚的情况。所以尚不能排除测定发表偏倚的情况。所以尚不能排除本系统评价有本系统评价有可能可能存在存在发表偏倚发表偏倚。综上所述，由于现有的临床试验综上所述，由于现有的临床试验质量较低
42、下质量较低下且存在以上诸多且存在以上诸多局限性局限性，尚不能证明尚不能证明动脉灌注动脉灌注化疗比静脉化疗治疗高级别胶质瘤更有效。化疗比静脉化疗治疗高级别胶质瘤更有效。为什么动脉给药在肿瘤局部造成了为什么动脉给药在肿瘤局部造成了更高的浓更高的浓度度，而，而疗效疗效却却不优于不优于静脉化疗？静脉化疗？血脑屏障血脑屏障的存在的存在阻挡阻挡了化疗药物通透进入肿瘤了化疗药物通透进入肿瘤灶灶胶质瘤对药物的胶质瘤对药物的抵抗抵抗 亚硝基脲类药物脂溶性较好，易于通过血脑亚硝基脲类药物脂溶性较好，易于通过血脑屏障。那么，其原因可能就是由屏障。那么，其原因可能就是由药物自身的性药物自身的性质质引起的，即：胶质瘤对
43、亚硝基脲类药物具有引起的，即：胶质瘤对亚硝基脲类药物具有抵抗抵抗作用，所以无论是高浓度的动脉灌注化疗作用，所以无论是高浓度的动脉灌注化疗还是相对低浓度的静脉化疗，均具有相似的结还是相对低浓度的静脉化疗，均具有相似的结局。局。一种新型口服化疗药一种新型口服化疗药,可预测的可预测的骨髓抑制骨髓抑制为其为其剂量限制性毒性反应，非血液学毒性反应轻微。剂量限制性毒性反应，非血液学毒性反应轻微。已成为目前已成为目前NCCNNCCN指南推荐指南推荐的治疗高级别胶质的治疗高级别胶质瘤初治和复发患者的瘤初治和复发患者的一线一线化疗药物。化疗药物。20092009年年2 2月月1717日和日和2727日，欧盟和美
44、国分别批准日，欧盟和美国分别批准先灵葆雅公司的先灵葆雅公司的替莫唑胺替莫唑胺静脉注射剂静脉注射剂上市。上市。我们可以假定将我们可以假定将替莫唑胺替莫唑胺的的静脉制剂静脉制剂应用于应用于动脉动脉灌注化疗，如果胶质瘤细胞对替莫唑胺更灌注化疗，如果胶质瘤细胞对替莫唑胺更敏感且反应呈剂量正相关，那么肿瘤灶局部提敏感且反应呈剂量正相关，那么肿瘤灶局部提高的药物浓度将达到有效抗肿瘤的目的。这需高的药物浓度将达到有效抗肿瘤的目的。这需要大样本、高质量的要大样本、高质量的RCTRCT来进一步证实。来进一步证实。设计方案设计方案：纳入对象的纳入对象的病理类型病理类型及及肿瘤的分布位置和血供肿瘤的分布位置和血供应
45、进行严格限应进行严格限定；定；在患者能够耐受的情况下完成在患者能够耐受的情况下完成充分的动脉充分的动脉灌注化疗灌注化疗周期数周期数；方法学方法学尽量避免偏倚的产生：尽量避免偏倚的产生：详细报告详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏方法；随机分配序列的产生和随机方案的隐藏方法；真正做到真正做到盲法盲法，在不能对研究者，在不能对研究者/研究对象实施盲法的时候，研究对象实施盲法的时候，至少应对结局测量者和资料分析者采用盲法；至少应对结局测量者和资料分析者采用盲法；明确说明试验中病例明确说明试验中病例失访失访情况及失访原因；情况及失访原因；有失访时采用有失访时采用意向性分析意向性分析方法分析结果；
46、方法分析结果；明确主要结局和次要结局，尤其是明确主要结局和次要结局，尤其是充分报告充分报告与患者临床相关与患者临床相关的终点指标。的终点指标。前言前言目的目的资料和方法资料和方法结果结果讨论讨论结论结论疗效：疗效：现有的证据尚现有的证据尚不能证明不能证明对于高级别胶质瘤，对于高级别胶质瘤，动脉动脉灌注化疗灌注化疗疗效优于静脉疗效优于静脉化疗，可能与肿瘤本身对灌化疗，可能与肿瘤本身对灌注的化疗药物注的化疗药物抵抗抵抗有关。有关。安全性：安全性：局部：可能与局部：可能与药物的性质药物的性质有关，有关，BCNUBCNU用乙醇作溶剂用乙醇作溶剂进行动脉灌注的局部毒副反应较大，进行动脉灌注的局部毒副反应
47、较大，ACNUACNU动脉灌注动脉灌注的局部耐受性较好；的局部耐受性较好；全身：总的来说血液学毒性全身：总的来说血液学毒性动脉动脉组组轻于静脉轻于静脉组。组。由于纳入的临床试验数量不多，各试验发生由于纳入的临床试验数量不多，各试验发生偏倚的可能性较大，异质性突出，能够进入偏倚的可能性较大，异质性突出，能够进入metameta分析的患者例数较少等原因，本系统评价分析的患者例数较少等原因，本系统评价存在诸多存在诸多局限性局限性，证据强度不足，有待于进一，证据强度不足，有待于进一步步大样本大样本、高质量高质量的的多中心随机对照试验多中心随机对照试验证实证实其疗效和安全性。其疗效和安全性。系统评价结果显示系统评价结果显示动脉组血液学毒性低于静动脉组血液学毒性低于静脉组脉组，对于因为血液学毒性限制剂量的化疗药，对于因为血液学毒性限制剂量的化疗药物，不排除动脉灌注是一种有效的给药途径。物，不排除动脉灌注是一种有效的给药途径。以后开展的临床试验应充分考虑到现有研究以后开展的临床试验应充分考虑到现有研究的局限性，特别是在的局限性，特别是在设计方案设计方案及及方法学方法学上要进上要进一步完善。如有相关作者的回复及相关研究的一步完善。如有相关作者的回复及相关研究的深入，有进一步更新本系统评价的必要。深入，有进一步更新本系统评价的必要。
