1、学习自身免疫性肝病学习自身免疫性肝病临床指南临床指南薄晓通 2016.08 刘景明，男，38岁，上腹痛8小时入院 住院号 590523 既往2年前胆囊切除术、脂肪肝史 体查:皮肤巩膜黄染，余(-)肝功能：TBil 120mol/L,Dbil 114mol/L,ALT 52U/L,AST 17U/L ALP 170U/L,GGT 151U/L 甲乙丙戊型肝炎病毒学阴性 肝吸虫抗体阴性 MRCP、CT未见明显异常 自身免疫性肝病组合病例1M2-3E弱阳性LKM阴性LC-1阴性AMA-M2弱阳性Sp100阴性SLA/LP阴性Ro-52阴性PML阴性gp210阴性 陈东红，男，29岁，反复右上腹痛半年
2、入院 住院号 590082 既往血小板偏低半年 体查:皮肤巩膜黄染，余(-)肝功能：TBil 152mol/L,Dbil 142mol/L,ALT 341U/L,AST 135U/L ALP 238U/L,GGT 309U/L 甲乙丙型肝炎病毒学阴性,HEV-IgG阳性,肝吸虫抗体弱阳性 CT：肝硬化；肝内胆管扩张 MRCP：肝硬化；肝内胆管轻度扩张；胆囊多发结石 ERCP：胆总管中段狭窄：炎性狭窄可能性大 自身免疫性肝病组合病例2M2-3E弱阳性LKM阴性LC-1阳性AMA-M2弱阳性Sp100阴性SLA/LP阳性Ro-52阴性PML阴性gp210阳性自身免疫性肝病AIHPBCPSC终末期肝
3、病AIH定义 自身免疫性肝炎(AIH)是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点 如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，但也可表现为急性发作，甚至引起急性肝功能衰竭PBC定义 原发性胆汁性胆管炎(PBC)原名原发性胆汁性肝硬化，是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景及环境等因素相互作用所导致的异常自身免疫反应有关 多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和瘙痒 其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化 血
4、清抗线粒体抗体AMA阳性，特别是AMA-M2亚型阳性对本病诊断具有很高的敏感性和特异性 目前，熊去氧胆酸(UDCA)仍是唯一安全有效药物PSC定义 原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种以特发性肝内外胆管炎症和纤维化导致多灶性胆管狭窄为特征、慢性胆汁淤积病变为主要临床表现的自身免疫性肝病 上述胆道改变用目前可查的任何继发因素都无法予以解释，故需与继发性硬化性胆管炎相鉴别 发病隐匿，患者早期常无典型病情进行性加重可导致反复胆道梗阻和胆管炎症，最终可发展为肝硬化和肝衰竭流行病学自身免疫性肝病的流行病学特点01020304050类别 1类别 2类别 3患病率发病率AIHPBCPSC(/10万人)AIHP
5、BCPSC自身免疫性肝病性别的流行病学特点AIHPBCPSC自身免疫性肝病性别的流行病学特点中老年女性可发病于任何年龄，发病年龄高峰约为40岁合并UC者诊断时年龄更轻可发生于任何年龄，但大部分大于40岁临床表现AIH临床表现 起病隐匿，一般表现为慢性肝病 1/3AIH在诊断时已有肝硬化PBC的临床表现 乏力：常见 瘙痒：常见 门静脉高压：可早于肝硬化出现 胆汁淤积：骨病,脂溶性维生素缺乏,高脂血症 其他自身免疫性疾病表现：干燥综合征最常见PSC临床表现 PSC患者临床表现多样，可起病隐匿，15-55无症状 体检时因发现ALP升高而诊断 因IBD进行肝功能筛查时诊断 出现慢性胆汁淤积者大多数已有
6、胆道狭窄或肝硬化 乏力、体重减轻、瘙痒、黄疸、发热、右上腹痛、肝脾大 超过50%的PSC患者在出现临床症状后的10-15年可因胆道梗阻、胆管炎、继发胆汁性肝硬化、肝胆管恶性肿瘤自身抗体自身免疫性肝病的自身抗体特异性阳性率备注AIHANA抗核抗体70-80%ASMA抗平滑肌抗体20-30%抗-SLA/LP抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体100%6%提示预后不佳抗LKM-1抗肝肾微粒体抗体-1型3-4%LC-1抗肝细胞溶质抗原-1 型3-4%pANCA核周型抗中性粒细胞胞浆抗体2%ASGPR抗去唾液酸糖蛋白受体抗体PBCAMA抗线粒体抗体PBC特异性指标AMA-M2抗线粒体抗体M2亚型98%95%PB
7、C特异性指标ANA抗核抗体-50%AMA阴性时重要标志抗Sp100抗可溶性酸性磷酸化核蛋白抗体较特异抗Gp210抗核膜糖蛋白抗体较特异抗P62抗P62较特异LBR抗核板素B受体较特异M2-E3抗三联体抗体好于M2PML抗前髓白血病细胞抗体PSCPSC特异性自身抗体目前尚未发现自身免疫性肝病的自身抗体AIH的自身抗体ANA 抗核抗体ASMA 抗平滑肌抗体抗-SLA/LP 抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体抗LKM-1 抗肝肾微粒体抗体-1型LC-1 抗肝细胞溶质抗原-1型AIH-1AIH-2 10%的AIH 患者常规自身抗体检测呈阴性 常血清IgG水平升高幅度较小甚至正常 治疗方案及疗效同典型AIH9
8、0%(+)10%(-)AIH的自身抗体PBC的自身抗体 AMA是诊断PBC的特异性指标 尤其是AMA-M2亚型的阳性率为90-95 50%的PBC患者ANA阳性，在AMA呈阴性时可作为诊断的另一重要标志 对PBC较特异的ANA包括：抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素B受体 抗GP210抗体及抗Sp100抗体对PBC诊断有高度特异性，但敏感性低肝组织学检查AIH非常重要，建议所有AIH的患者尽可能行肝活检PBCAMA(+)肝活检非必须AMA(-)需肝活检才能确诊PSC肝活检非必需但可以评估疾病的活动度和分期，还可用于协助判断是否重叠其他疾病如AIH对于诊断胆道影像学无异常的小胆管型P
9、SC是必需的三种自身免疫性肝病的肝组织学检查 肝组织学检查对AIH的诊断和治疗非常重要 建议所有拟诊AIH的患者尽可能行肝组织学检查 可明确诊断、精确评价肝病分级和分期肝组织学检查对AIH的意义肝组织学检查对AIH诊断的意义 可明确诊断、精确评价肝病分级和分期 自身抗体阴性患者肝组织学检查可能是确诊的唯一依据 与其他肝病鉴别 明确有无与其他自身免疫性肝病的重叠存在肝组织学检查对AIH治疗的意义 存在中度以上界面性肝炎是治疗的重要指征 可协助判断合适的停药时机 肝组织学缓解可能是治疗的重要目标AIH的肝组织学检查 界面性肝炎 淋巴-浆细胞浸润 肝细胞呈“玫瑰花环”样改变 穿入现象 小叶中央坏死A
10、IH的肝组织学检查 界面性肝炎 分为轻中重度AIH的肝组织学检查 淋巴-浆细胞浸润AIH的肝组织学检查 肝细胞呈“玫瑰花环”样改变AIH的肝组织学检查 穿入现象AIH的肝组织学检查 小叶中央坏死PBC的肝组织学检查 AMA(+)且临床表现、生化检查典型者：肝活检非必须 AMA(-)：需肝穿刺除外AIH、非酒精性脂肪性肝炎 肝组织病理学检查有助于疾病分期和预后判断PBC的肝组织学检查 PBC的基本病理改变为肝内3ULN IgG1.5ULN急性重症轻微炎症活动+老年立即启动治疗ALT 和(或)AST10ULN伴INR1.5转氨酶3ULNIgG 1.5ULN组织学提示急性或重症桥接性坏死多小叶坏死塌
11、陷性坏死中央静脉周围炎中度重度界面性肝炎立即启动治疗观察/权衡利弊轻度界面性肝炎+老年轻度界面性肝炎+年轻观察/权衡利弊酌情启动治疗中度50%门管区/纤维间隔破坏局部或少数门管区破坏AIH的治疗方案 泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗(首选)泼尼松(龙)单药治疗 其他替代药物(布地奈德;二线治疗方案目前已有应用吗替麦考酚酯(MMF)、环孢素A、他克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子等治疗难治性AIH 的报道)泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗 泼尼松(龙)单药治疗和联合治疗在初治和复发的诱导缓解中均有效 而维持治疗中联合治疗或硫唑嘌呤单药治疗的疗效优于泼尼松(龙)单药治疗 显著减少泼尼松(龙
12、)剂量及其不良反应泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗30mg/d 1周20mg/d 2周15mg/d 4周5ULN TBil水平34.2mol/L)早期足量静脉使用甘草酸制剂 及时短期大剂量糖皮质激素，但比一般AIH更容易产生糖皮质激素抵抗 急性起病AIH患者对激素的反应与预后密切相关 必须进行终末期肝病模型(MELD)评分 评估肝移植预后差的标志 激素治疗2周内实验室检查指标没有出现改善 组织学上出现肝脏多小叶坏死的急性AIH 患者 高TBil血症没有改善甚至加重者病死率极高，甚至达100%特殊类型AIH-合并病毒性肝炎 容易误诊 合并HBV先核苷酸类似物，再免疫抑制治疗(but when?)合
13、并HCV先免疫抑制治疗，获得生物化学缓解后再考虑使用长效干扰素+利巴韦林抗病毒直接抗病毒药物：小分子抗病毒药物和激素可同时使用特殊类型AIH-AIH相关肝硬化 1/3AIH在诊断时已有肝硬化 活动性肝硬化患者仍有免疫抑制治疗的指征 糖皮质激素单药治疗为宜，但要减量 注意激素不良反应 评估肝移植AIH治疗后复发 复发定义：转氨酶3ULN，伴血清IgG 和(或)-球蛋白水平不同程度的升高 停药后复发是AIH 的临床特点之一AIH缓解至少2年者在停药1年后复发概率(%)59738101020304050607080901年后2年后3年后AIH治疗后复发治疗 停药后初次复发:再次以初始治疗的剂量给予泼
14、尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗，逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌呤(50-75mg/d)维持治疗 硫唑嘌呤不能耐受者可小剂量泼尼松(龙)(10mg/d)或与MMF 联合长期维持治疗 2次以上复发者建议以最小剂量长期维持治疗PBC的治疗 UDCA：唯一推荐治疗PBC的药物 UDCA可改善PBC患者的生化指标 对UDCA有应答者的生存期与健康人相似 UCDA不良反应少 UDCA应长期服用PBC的治疗 UDCA：唯一推荐治疗PBC的药物 UDCA可改善PBC患者的生化指标 对UDCA有应答者的生存期与健康人相似 UCDA不良反应少 UDCA应长期服用 推荐剂量:13-15mgkg-1d-1，分次/1次顿服如
15、：对于60kg患者：780-900mgkg-1d-1PBC的治疗对UDCA应答欠佳的PBC的治疗应答评价标准：多种标准 巴黎标准：UDCA治疗1年后，ALP3ULN，AST2ULN，胆红素17.1mol/L 巴黎标准：UDCA治疗1年后，ALP及AST1.5ULN，总胆红素正常 PBC全球评分(GLOBE score)目前尚无统一治疗方案：UDCA联合布地奈德、贝特类药物、奥贝胆酸？肝移植是终末期PBC唯一有效治疗，指征与其他肝病相似PBC的治疗-症状/并发症 瘙痒治疗：消胆胺(考来烯胺,降脂1号树脂),需与UDCA间隔4h 乏力：无特异性药物 骨质疏松：所有患者须防治骨质疏松,补充钙及维生素
16、D 根据病情补充维生素AEK 干燥综合征：所有患者必须评估本病 甲状腺疾病：所有患者须监测甲功 门静脉高压症：同其他门脉高压PSC治疗-UCDA 尚无特效药物 经验性应用UCDA小剂量：10-15mgkg-1d-1不改善死亡率、肝移植率、胆管癌发生率中等剂量：13-15mgkg-1d-1最好？高剂量：28mgkg-1d-1最不改善临床获益，不良事件增加PSC治疗-ERCP ERCP适用于肝外胆管及肝内大胆管的显性狭窄 对于PSC，ERCP需规避不必要的风险 显性狭窄的发生率在PSC患者中约为10-60，较为常见，不仅使得诊断变得困难，且常很难区分是良性狭窄或是胆管癌 ERCP治疗方法：球囊扩张；支架置入PSC治疗 经皮穿刺胆道造影、扩张胆管或放置支架，耗时，并发症多，仅作为ERCP之后的二线方案 外科治疗：胆肠吻合，现已不推荐用于PSC 肝移植重叠综合征(略)Thank you
