1、2022-7-261兽药研制与注册讲座2022-7-262内容提纲n一、兽药产品分类n二、兽药产品管理n三、新兽药研制要求n四、新兽药临床试验申请n五、新兽药研制阶段划分及内容n六、兽药产品注册n七、注册申请程序n八、注册评审程序n九、注册资料要求2022-7-263 预防性生物制品疫苗生物制品 治疗性生物制品 血清制品 微生态制品 诊断制品一、兽药产品分类一、兽药产品分类2022-7-264 化学药品化学合成生产的 化学药品 抗生素微生物发酵生产的其 外用杀虫剂他 消毒剂兽 生化药品药 放射性药品2022-7-265二、兽药产品管理二、兽药产品管理n研制管理n省级兽医行政管理部门n农业部n注
2、册管理n农业部n文号管理n农业部2022-7-266三、新兽药研制要求三、新兽药研制要求 n兽药管理条例第二章第六、七、八条n新兽药研制管理办法-农业部令第55号 n二五年八月三十一日农业部第17次常务会议审议通过n2019年11月1日起施行2022-7-267三、新兽药研制要求三、新兽药研制要求n（一）研制管理n临床试验审批60个工作日n生物制品农业部审批n生物制品以外兽药省级审批n临床前研究结果审查n药学n质量标准n稳定性数据n药理毒理2022-7-268三、新兽药研制要求三、新兽药研制要求n（一）研制管理n监督管理n在规定的试验区域、试验期限内进行n不得销售n不得在未批准区域使用n不得超
3、过批准期限使用2022-7-269三、新兽药研制要求三、新兽药研制要求1、基本条件的要求：兽药管理条例第七条规定，研制新兽药，应当具有与研制相适应的场所、仪器设备、专业技术人员、安全管理规范和措施。这些只是研制新兽药所必需的基本条件，它们包括物质条件如研制场所、仪器设备、人员条件，要有相应的专业技术人员；研究、生产安全管理规范和措施，如剧毒物品管理措施、防火、防爆措施等。2022-7-2610三、新兽药研制要求三、新兽药研制要求2、新兽药安全评价的要求：兽药管理条例第七条还规定，研制新兽药，应当进行安全性评价。研制新兽药不仅仅是指能够合成或提取某种新化合物，而应该是能够对获得的新化合物进行安全
4、性和有效性的评价，证明所发现的化合物对动物、生产者、使用者安全，对环境安全，对食品安全，对所声明的动物疾病防治有效。一个新的化合物能够作为新兽药用于动物之前，必须保证该化合物对动物是安全的，对使用者是安全的，对生产者是安全的，对环境没有污染，用于食品动物的，还必须保证对动物性食品不构成危害，所以要进行安全性评价。2022-7-2611三、新兽药研制要求三、新兽药研制要求3、对从事新兽药安全性评价单位的要求：兽药管理条例第七条还规定，从事兽药安全性评价的单位，应当经国务院兽医行政管理部门认定。要求从事兽药安全性评价的单位获得GLP资质认可，未经国务院兽医行政管理部门认定的任何单位和个人都不得进行
5、兽药安全性评价。在研制新兽药时，如果有能力，可以由研制单位自己来完成对新兽药的安全性评价，但必须取得安全性评价的资格认可。没有安全性评价条件和能力的，可以委托具有GLP、GCP资质的单位完成。2022-7-2612三、新兽药研制要求三、新兽药研制要求4、对新兽药安全性评价工作的要求：兽药管理条例第七条还规定，从事兽药安全性评价的单位，应遵守兽药非临床研究质量管理规范（GLP）和兽药临床试验质量管理规范（GCP）。也就是说，新兽药安全性评价单位在进行兽药安全性评价研究时，遵守GLP、GCP的规定。2022-7-2613三、新兽药研制要求三、新兽药研制要求5、对新兽药临床试验的要求：兽药管理条例第
6、八条规定，研制新兽药，应当在临床试验前向有关管理部门提出申请。进行新兽药的临床研究必须按规定得到国务院兽医行政管理部门或者省、自治区、直辖市人民政府兽医行政管理部门的批准后方可进行。2022-7-2614三、新兽药研制要求三、新兽药研制要求 n研制新兽药需要使用一类病原微生物的，还应当具备国务院兽医行政管理部门规定的条件，遵守有关实验室生物安全管理规定，并在实验室阶段前报国务院兽医行政管理部门批准。n新兽药研制管理办法第六条规定，研制新兽药需要使用一类病原微生物的，应当按照病原微生物实验室生物安全管理条例和高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理审批办法等有关规定，在实验室阶段前取得实验活动批
7、准文件，并在取得高致病性动物病原微生物实验室资格证书的实验室进行试验。2022-7-2615三、新兽药研制要求三、新兽药研制要求n申请使用一类病原微生物时，除提交高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理审批办法要求的申请资料外，还应当提交研制单位基本情况、研究目的和方案、生物安全防范措施等书面资料。必要时，农业部指定参考试验室对病原微生物菌（毒）种进行风险评估和适用性评价。已经列入农业部行政许可之一，使用一类病原微生物申请。n研制新兽药需要使用一类病原微生物，包括直接用一类病原微生物制备生物制品，还包括用一类病原微生物进行药物的临床疗效评价研究。2022-7-2616四、新兽药临床试验申请四、
8、新兽药临床试验申请（1）新兽药临床试验需要申请：研制单位完成了实验室阶段安全性评价及其他临床前研究后，如果要进行临床试验，应当在试验转段前向兽药管理部门提出申请，并附具有关资料。需要增加新的靶动物或新的适应症的兽药，在进行临床试验前也需要获得有关管理部门的批准。2022-7-2617四、新兽药临床试验申请四、新兽药临床试验申请（2）向谁申请：兽药管理条例第八条规定，研制的新兽药属于生物制品的，应当在临床试验前向国务院兽医行政管理部门提出申请，其他新兽药（化学药品、抗生素、中药等）应当在临床试验前向省、自治区、直辖市人民政府兽医行政管理部门提出申请。（3）管理部门批准需要的时间：自收到申请之日起
9、60个工作日。国务院兽医行政管理部门和省、自治区、直辖市人民政府兽医行政管理部门必须在60个工作日内完成赋予其职责的有关审查，并做出有关决定，同意和不同意都应当以书面形式通知申请人。2022-7-2618四、新兽药临床试验申请四、新兽药临床试验申请（4）申请材料要求：新兽药研制管理办法第八条规定了申请人申请进行临床试验需要提交的材料,共有九项。属于生物制品的新兽药临床试验，还应当提供生物安全防范基本条件、菌（毒、虫）种名称、来源和特性方面的资料。属于其他新兽药临床试验，还应当提供农业部认定的兽药安全评价实验室出具的安全性评价试验报告原件一份，或者提供国内外相关药理学和毒理学文献资料。2022-
10、7-2619五、新兽药研制阶段划分及内容五、新兽药研制阶段划分及内容 1、生物制品 实验室阶段 临床阶段 审批阶段 生物制品的实验室阶段研究，包括免疫力、免疫期、安全、稳定性研究等，以及质量标准、制造和检验规程、菌（毒、虫）种子批的建立等。具体包括：菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的系统鉴定、保存条件、遗传稳定性、实验室安全和效力试验及免疫学研究等。2022-7-2620五、新兽药研制阶段划分及内容五、新兽药研制阶段划分及内容2、化学药品 临床前阶段 临床阶段 审批阶段 药学研究 I期临床 药理学研究 II期临床 毒理学研究 III期临床 具体包括：生产工艺、结构确证、理化性质及纯度，剂型选
11、择、处方筛选，检验方法、质量指标，稳定性，药理学、毒理学等。2022-7-2621五、新兽药研制阶段划分及内容五、新兽药研制阶段划分及内容n新兽药的安全性评价系指在临床前研究阶段，通过毒理学研究等对一类新化学药品和抗生素对靶动物和人的健康影响进行风险评估的过程，包括急性毒性、亚慢性毒性、致突变、生殖毒性（含致畸）、慢性毒性（含致癌）试验以及用于食用动物时日允许摄入量（ADI）和最高残留限量（MRL）的确定。2022-7-2622五、新兽药研制阶段划分及内容五、新兽药研制阶段划分及内容n临床研究共分为三期。nI期临床试验：其目的是观察靶动物对于新药的耐受程度和药代动力学，测定可以耐受的剂量范围，
12、明确按照推荐的给药途径给药时适宜的安全范围和不能耐受的临床症状，为制定给药方案提供依据。主要研究有靶动物耐受性研究和靶动物药代动力学研究。2022-7-2623五、新兽药研制阶段划分及内容五、新兽药研制阶段划分及内容nII期临床试验：其目的是初步评价兽药对靶动物目标适应症的防治作用和安全性，确定合理的给药剂量方案。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用人工发病模型或自然病例，进行随机对照临床试验。主要研究有靶动物人工发病模型或自然病例随机对照临床试验。2022-7-2624五、新兽药研制阶段划分及内容五、新兽药研制阶段划分及内容nIII期临床试验：其目的是进一步验证兽药对靶动物目标适应症
13、的防治作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为兽药注册申请获得批准提供充分的依据。试验应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。主要研究有靶动物田间试验。2022-7-2625六、兽药产品注册六、兽药产品注册n注册管理办法农业部令44号n2019年11月24日发布n2019年1月1日实施2022-7-2626六、兽药产品注册六、兽药产品注册n新兽药定义是否在中国境内上市销售n注册分类n首次注册n新兽药注册国内研制的新兽药n进口兽药注册n变更注册改变靶动物、增加适应症、改变给药途径等n再注册进口兽药2022-7-2627六、兽药产品注册六、兽药产品注册n按动物分类n宠物及动物园动物用药n不需残留数据
14、n食用动物用药牛、羊、猪、鸡及水产养殖动物n残留数据：残留限量、检测方法、休药期。n知识产权保护n保证书：不侵犯专利，不盗用数据2022-7-2628六、兽药产品注册六、兽药产品注册n提供临床试验审批证明n不受理或不批准的情形n未经省里批临床的；n在监测期、不能证明数据为自己取得的；n经基因工程技术获得的，未通过生物安全评价的兽药；n资料不完整，规定期限内未不充完善的；2022-7-2629六、兽药产品注册六、兽药产品注册n建立退审制度n6个月内未补充完善资料予以退审n明确送样次数n允许2次送样，初次送样不合格，可再送样一次n明确审批、审评和检验的时限n审批60个工作日n审评120个工作日20
15、22-7-2630六、兽药产品注册六、兽药产品注册n复核检验n样品检验n质量标准复核n一般样品检验90个工作日，特殊样品检验120个工作日；n进行样品检验和质量标准复核120个工作日，特殊的150个工作日。2022-7-2631六、兽药产品注册六、兽药产品注册n仿制国外批准的新兽药n只要不侵犯专利，国内企业都可申请n提供标准物质为前提n提供制备标准物质的原料n试验指南n共近60个试验指南2022-7-2632七、注册申请程序七、注册申请程序n农业部行政审批综合办公大厅统一受理兽医窗口n形式审查农业部兽药评审中心5个工作日内完成n农业部行政审批综合办公大厅开具正式受理单，开始计时n技术审查农业部
16、兽药评审中心2022-7-2633八、注册评审程序八、注册评审程序n农业部兽药评审中心负责技术审查n一处负责所有化学药品，兼协调n二处负责天然药物（中草药及制剂）n三处负责生物制品（预防、治疗）n初审会n重视初审，专家1015人，要求答疑n复审会n专家1015人，要求再答疑n记名投票表决2022-7-2634九、注册资料要求九、注册资料要求n注册资料要求农业部442号公告2019年12月22日发布n生物制品：预防用、治疗用n诊断制品n化药/抗生素n中草药n消毒剂n变更注册n再注册2022-7-2635十、新兽药研发应注意的十、新兽药研发应注意的管理政策问题管理政策问题2022-7-2636（一
17、）世界卫生组织（一）世界卫生组织CIACIA制度制度nCIACIA制度目的制度目的n控制耐药性传递n动物与人用抗生素截然分开n减少抗生素在动物的使用量n预防性使用改为治疗性使用nWHO清单n我国向OIE提交的CIA清单2022-7-2637（二）食品安全管理政策（二）食品安全管理政策n日本肯定列表（Positive list）制度 5月29日起实施n欧盟食品安全规定 -2019年1月1日起取消促生长抗生素n农产品质量安全法 11月1日起实施2022-7-2638（三）兽药管理政策的影响（三）兽药管理政策的影响n兽药注册办法n新兽药监测期专利保护n新兽药研制管理办法n试验要事先批准n试验要符合G
18、LP、GCPn试验单位要有资质n试验设计要科学n试验过程要监督n试验记录要保存2022-7-2639十一、新兽药开发应注意的十一、新兽药开发应注意的技术问题技术问题2022-7-2640（一）目前兽药研发策略仍然以改变国标为主变更注册n质量方面n药学方面n使用方面n注意：过去的地标产品、抗病毒药物不存在管理限制，按注册办法进行2022-7-2641（二）发展宠物用药n有利因素n条例禁止将人用药品用于动物n宠物饲养越来越多n方向n将现有国标品种改变包装规格n将人用药品转化为宠物用药n将现有新兽药品种增加靶动物2022-7-2642（三）新制剂研究n永恒的课题n畜禽用制剂n缓释制剂抗寄生虫药n长效
19、制剂需要血药浓度维持时间长的抗菌药n腔道给药制剂牛、马产科用药n制剂工艺改进提高生物利用度n颗粒细化n配方改进2022-7-2643（四）新配方研究n抗生素复方n化学抗菌药复方n抗寄生虫药复方n解热药复方n消毒剂复方2022-7-2644（五）新药开发n抗生素n动物专用食品动物专用n治疗性使用为主n其他n新兽药开发顺序n宠物先使用n食品动物使用n大食品动物先使用n小食品动物使用2022-7-2645（六）具体应注意的技术问题n主要药效学研究n用历史菌、毒种掌握新药的作用特性n临床分离菌、毒种评价临床疗效和耐药性n测定MICn测定MBCn委托/自己完成nGCP认证2022-7-2646（六）具体
20、应注意的技术问题n药代动力学研究n用中试剂型n用临床给药途经n用靶动物n推荐使用剂量和疗程n指定单位进行nGCP认证2022-7-2647（六）具体应注意的技术问题n毒理学研究n三性（急性毒性、亚慢性、慢性）、三致（致突变、致畸胎、致癌）试验n用原料药进行n用实验动物（大、小鼠、狗）n指定单位进行nGLP资质认证2022-7-2648（六）具体应注意的技术问题n靶动物安全研究n用靶动物进行n用确定的剂型n用确定的剂量，3x，5x，10 xn局部刺激性研究n用敏感动物（一般为实验动物）n用确定的剂型n用确定的剂量2022-7-2649（六）具体应注意的技术问题n临床试验研究n人工发病模型（抗微生
21、物药）n用临床分离菌、毒种最好作药敏测定n用中试剂型n用临床给药途经n用靶动物n试验药物设三个剂量组n选同类药物作对照药物n设健康对照证明人工感染模型成功n设感染不给药对照证明药物作用2022-7-2650（六）具体应注意的技术问题n临床试验研究n自然发病模型（抗微生物药）n分离菌、毒种最好作药敏测定n用中试剂型n用临床给药途经n试验药物设三个剂量组n选同类药物作对照药物n设发病不给药对照证明药物作用n省级兽医机构nGCP认证2022-7-2651（六）具体应注意的技术问题n残留试验研究n残留限量（MRL）确定 经过毒理学研究确定NOEL 计算ADI 计算MRLn残留分析方法研究 回收率要求：
22、作1/2MRL，MRL，2MRL 检测限要求：低于1/2MRL 定量限要求：1/2MRL 变异系数：批内，批间2022-7-2652（六）具体应注意的技术问题n残留消除试验研究n用中试剂型n用临床给药途经n用确定的给药剂量n测定四种组织（肌肉、脂肪、肝、肾）n推荐休药期n指定单位做nGCP认证2022-7-2653十二、我国新兽药批准情况十二、我国新兽药批准情况2022-7-265419872019年批准国内企业新兽药年份数量 年份数量1987620191419887 20194 19894 2019 15 19905 2000 11 19912 2019 4 199213 2019 8 19
23、9334 2019 33 199410 2019 24 201920 2019 22 201928 总计266 2022-7-26552022-7-265619872019年批准外国企业注册兽药年份数量 年份数量198747201972198826 201917 198915 2019 87 19904 2000 30 199128 2019 44 199237 2019 48 1993372019 39 199425 2019 56 201925 2019 7 201946 总计690 2022-7-2657十三、十三、20192019年全球动保行业概况年全球动保行业概况2022-7-265
24、82019 Animal Health Industry$14.9 billionNominal growth=+8.8%Real growth=+2.9%2022-7-2659Animal Health Market Evolution/ConsolidationTime Period(Years)NominalReal103.5%1.0%56.2%1.0%18.8%2.9%CAGR%p.a.2022-7-2660Animal Health Market by Product Group2022-7-2661Animal Health Market by Region2022-7-2662A
25、nimal Health Market by Species2022-7-2663Top 10 Animal Health Companycompany 2019 Y to Y$bn%1Pfizer 2.2 113 2Merial 1.98 108.2 3Intervet 1.36 106.5 4Bayer 1.06 108.1 5Fort Dodge 0.88 105.3 6Elanco 0.86 108.1 7Schering-Plough 0.85 110.5 8Novartis 0.78 103.0 9Virbac 0.46 106.0 10Boehringer Ingelheim 0.45 107.7
