1、康忻抑制交感神经过度激活冠心病治疗的基石CON/2016/SL25V1 有效期2017/07大连医科大学附属一院大连医科大学附属一院姜一农姜一农CON/2016/SL25V1 有效期2017/07心率增快动脉切应力氧供需失衡斑块破裂心肌缺血/梗死心梗心绞痛心肌耗氧量增加舒张期时间缩短冠状动脉灌注时间缩短内皮功能障碍冠脉血流受阻Can J Cardiol.2008 May;24 Suppl A_3A-8A动脉粥样硬化 1.Cruickshank JM.Cardiovascular Drugs and Therapy,2002;16:457-470;2.肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用.人民卫生出版
2、社交感过度激活，去甲肾上腺素，肾上腺素，1受体 心率心肌耗氧量心律失常猝死心力衰竭终点事件斑块破裂血栓形成心绞痛心肌梗死CON/2016/SL25V1 有效期2017/07 LF/HF：反应交感和副交感神经活性比值增高，表明交感活性增强清晨交感活性增强1.Am J Cardiol.1997 Jun 1;79(11):1512-6.;2.Kawano Y.et al.J.of Hypertension 1994,12:1405-1412清晨心源性猝死的发生率 较其它时段高29%清晨急性心梗的发生率较其它时段高40%一天中的时间18:00-23:591500020000250000:00-5:59
3、6:00-11:5912:00-17:59心 梗 的 例 数1000050000清晨心梗额外发生例数预计发生心梗例数18:00-23:5930004000500060000:00-5:596:00-11:5912:00-17:59心源性猝死 的 例 数200010000清晨心源性猝死额外发生例数预计发生心源性猝死例数一天中的时间CON/2016/SL25V1 有效期2017/07 u本研究共纳入243位年龄为50.0 12.1岁的受试者，其中38位是血压正常的健康对照，113位是未经治疗的原发性高血压患者，27 位是血压正常的肥胖患者，65 位为充血性心衰患者。测量每位受试者在仰卧10分钟后的
4、平均动脉压（手指血压），心脏速率（心电图），静脉血浆去甲肾上腺素（高效液相色谱法）和节后传出肌肉交感神经活性（位于腓神经的微神经）。吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.2.Grassi G,et al.J Hypertens.1998;16(11):1635-9.CON/2016/SL25V1 有效期2017/07PLoS One.2012;7(5):e36284.uCLARIFY研究是一项国际前瞻性的观察性研究。入组了45个国家33,438名的稳定性冠心病患者。u结果显示：心率大于 70bpm 与CAD患者心绞痛的发生率、严重程度以及心肌缺血独立相关（P0.0001）
5、.17.421.92514.716.117.260 bpm 60-69 bpm 70 bpm发生比例心绞痛心肌缺血CON/2016/SL25V1 有效期2017/07（%）Eur Heart J.2005 May;26(10)_967-74校正其他危险因素后静息心率与总死亡率的生存曲线uCASS研究共纳入24913例可疑/已确诊的CAD患者，平均随访14.7年u研究显示，心率增快显著增加冠心病患者的心血管事件再入院率和全因死亡率等（P0.0001）62 bpm 63-70 bpm71-76 bpm77-82 bpm83 bpm62 bpm 63-70 bpm71-76 bpm77-82 bpm
6、83 bpm校正其他危险因素后静息心率与心血管死亡率的生存曲线随访时间（年）随访时间（年）RHRRHRCON/2016/SL25V1 有效期2017/07u纳入25项随机对照临床试验共计30904名冠心病患者的荟萃分析，结果表明，每降低心率 10bpm 能明显降低CAD患者的相对风险：心脏性死亡 30%、猝死 39%、全因死亡 20%、非致死性心梗复发21%。Eur Heart J.2007 Dec;28(24)_3012-9全因死亡心脏死亡心血管死亡猝死非致死性心梗复发致死和非致死心梗心脏事件（致死非致死）终点比值比相对风险比值比相对风险比值比相对风险心率亚组分析P值Meta 回归 P值心率
7、每降低10bpm的风险降低百分比CON/2016/SL25V1 有效期2017/07心率较快：79 bpm心率慢：40-78 bpmpValue研究是一项前瞻性的随机双盲对照平行研究，共入选了 15,245 例高血压患者，随访5年p研究结果显示：心率较快的患者即使血压得到良好控制，其心血管事件发生率也明显高于心率慢的患者（P0.01）血压和心率的双重控制可以更有效地降低剩余风险最大化减少心血管事件血压控制良好但心率未控制的患者较血压和心率都得到良好控制的患者，心血管事件发生率升高Am J Cardiol.2012 Mar 1;109(5)_685-92CON/2016/SL25V1 有效期20
8、17/07交感神经活性去甲肾上腺素（NE）肾上腺素（Adr）心脏受体 HR 心肌收缩力心输出量心肌耗氧量心肌缺血缺氧受体阻滞剂 受体阻滞剂抑制交感神经过度激活，减慢心率，降低心肌收缩力，从而使心脏耗氧量减少，改善心肌缺血症状，改善心肌重构，预防猝死和MI2009肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识CON/2016/SL25V1 有效期2017/07HR 心肌收缩力心肌扩大，电稳定性缺血性心脏病，恶性心律失常心衰、猝死 1.Cruickshank JM.Cardiovascular Drugs and Therapy,2002;16:457-470;2.肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用.人
9、民卫生出版社.交感过度激活去甲肾上腺素肾上腺素 1受体快速心律失常血栓形成斑块破裂冠心病进展心率心肌耗氧量CON/2016/SL25V1 有效期2017/07全部I类推荐稳定性心绞痛不稳定性心绞痛冠心病二级预防CON/2016/SL25V1 有效期2017/071.2007慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南2.2007不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南3.2013冠心病康复与二级预防中国专家共识2007年中国2013年ESCu国内外指南均要求心率控制在55-60次分u受体阻滞剂是冠心病治疗的基础用药，若无禁忌，所有冠心病患者都应该使用肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识CO
10、N/2016/SL25V1 有效期2017/07中国稳定性心绞痛治疗指南2007年 中国稳定性心绞痛治疗指南u 改善预后的药物治疗建议：心肌梗死后稳定性心绞痛或心力衰竭患者使用受体阻滞剂(I级推荐，证据水平A)u 改善症状的药物治疗建议：使用受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量。选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血（I 级推荐）CON/2016/SL25V1 有效期2017/07CON/2016/SL25V1 有效期2017/07“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”Rosendorff C.
11、et al.Circulation.2007;115;2761-2788.CON/2016/SL25V1 有效期2017/07 1.Wellstein A,et al.J Cardiovasc Pharmacol.1986;8(Suppl.11):36-40;2.Wellstein A,et al.Eur Heart J.1987;8(Suppl.M):38 1高选择性带来的益处:更好的血压心率双重控制 更好的心脏保护 更好的安全性比索洛尔 1:75阿替洛尔 1:35美托洛尔 1:201.8:1选择比率（2/1）普萘洛尔1选择性双盲对照研究，纳入男性健康受试者24人随机分为到普泰洛尔、阿替洛尔
12、、富马酸比索洛尔片、美托洛尔组，每组4人，在使用相应的药物治疗后抽取血液离心储存，通过放射性受体配体结合实验研究不同药物对不同受体的选择性1放射性受体配体结合实验：实验主要应用放射性核素标记配基与特异受体相结合，本文用的放射性标记物是3H-CGP12177，有文章证实3H-CGP 12177是最理想的测量测量1和2受体的放射性配体，因其对两种受体的亲和性非常相似2CON/2016/SL25V1 有效期2017/07注：康忻-富马酸比索洛尔片u 研究纳入102例高血压患者，随访3个月；研究通过测量清晨的BRS来评估对自主神经活性的影响u 结果显示：康忻组治疗后显著升高清晨的BRS，有效控制交感神
13、经活性Am J Hypertens.2015 Jul;28(7)：858-67.BRS:Baroreflex sensitivity，压力反射敏感性BRS越高，代表迷走神经活性增加，交感神经活性减弱CON/2016/SL25V1 有效期2017/07注：康忻-富马酸比索洛尔片CREATIVE ESH 2015 poster May 30CON/2016/SL25V1 有效期2017/07*：最后4小时指下次给要前的最后4小时，在本研究中为4-8 am.，新疆地区为6-10 am。注：康忻-富马酸比索洛尔片J Am Coll Cardiol.1995 Jan;25(1)_231-8.TIBBS研
14、究：一项随机双盲，平行对照研究比较富马酸比索洛尔片与硝苯地平缓释片对稳定性心绞痛患者短暂缺血事件的影响，入组了欧洲7个国家30个中心330名患者，富马酸比索洛尔片组（n=161），硝苯地平缓释片组（n=169)。CON/2016/SL25V1 有效期2017/07注：康忻-富马酸比索洛尔片u TIBBS随访研究共纳入520例稳定性心绞痛患者，随机予以比索洛尔或硝苯地平，持续8周；随访1年u 结果显示：与硝苯地平相缓释片比，富马酸比索洛尔片组心血管事件发生率进一步降低11%（P=0.033）。*心血管事件包括：心血管死亡、非心血管死亡、非致死性急性心梗、不稳定型心绞痛入院、经皮冠状动脉腔内成形术
15、、冠状动脉旁路移植术J Am Coll Cardiol.1996 Jul;28(1)_20-4.CON/2016/SL25V1 有效期2017/07注：康忻-富马酸比索洛尔片对于所有适应症，应在早晨并可以在进餐时服用本品。u 高血压或心绞痛的治疗：通常每日一次，每次5mg富马酸比索洛尔。轻度高血压患者可以从2.5mg富马酸比索洛尔开始治疗。如果效果均不明显，可增至每日一次，每次10mg富马酸比索洛尔。轻、中度肝、肾功能不全的患者通常不需要调整剂量。u 慢性稳定性心力衰竭（CHF）的治疗：应从低剂量每日一次，每次1.25mg开始，如果耐受性良好，逐渐增加剂量。最大推荐剂量为10mg，每日一次。康
16、忻说明书CON/2016/SL25V1 有效期2017/07注：康忻-富马酸比索洛尔片在高血压和冠心病患者的对照临床研究表明：10mg的比索洛尔/日与100mg/日的美托洛尔、100mg/日的阿替洛尔、160mg/日的普萘洛尔相当。比索洛尔100mg天美托洛尔10mg天阿替洛尔普萘洛尔100mg天160mg天比索洛尔10mg天比索洛尔10mg天CON/2016/SL25V1 有效期2017/071.康忻说明书2.Eur Heart J.1987 Dec;8 Suppl M:103-13.u 交感神经过度激活是冠心病重要的发病机制，心率是反应交感神经活性的窗口，控制心率可改善患者预后u-受体阻滞
17、剂有效改善冠心病患者的症状和预后，是冠心病治疗的基石u -受体阻滞剂在中国冠心病患者中未充分发挥其应有的价值，临床应选择24小时有效抑制交感神经过度激活且1高选的受体阻滞剂u 康忻是目前临床1选择性最高的受体阻滞剂，有效控制24小时交感神经过度激活，降低清晨和24小时心率优于美托洛尔，并改善患者症状和预后CON/2016/SL25V1 有效期2017/07谢谢 谢谢交感神经活性变化同血压波动和心血管事件发生的风险相关；尤其是清晨时分，交感活性增强，导致血压升高和心血管事件发生增多：是反映交感和副交感的重要指标之一，比值增高，提示交感神经神经活性增高 Am J Cardiol.1997 Jun
18、1;79(11):1512-6.p 清晨心源性猝死的发生率 较其它时段高29%清晨心源性猝死额外发生例数预计发生心源性猝死例数p 清晨急性心梗的发生率 较其它时段高40%清晨心梗额外发生例数预计发生心梗例数一天中的时间心 梗 的 例 数心 梗 的 例 数一天中的时间Am J Hypertens.2004 Nov;17(11 Pt 1)1005-10Ohasama研究共纳入1780例受试者，评估其清晨心率（起床1小时以内在家自测）与心血管死亡的关系，平均随访10.5年。结果显示，清晨心率每增加5bpm，心血管死亡风险增加17%（p=0.004）心率（bpm）心血管死亡风险 本研究共纳入243位年
19、龄为50.0 12.1岁的受试者，其中38位是血压正常的健康对照，113位是未经治疗的严重高血压 患者，27 位是血压正常的肥胖患者，65 位为充血性心衰患者。测量每位受试者在仰卧10分钟后的平均动脉压（手指血压），心脏速率（心电图），静脉血浆去甲肾上腺素（高效液相色谱法）和节后传出肌肉交感神经活性（位于腓神经的微神经）。1.吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.2.Grassi G,et al.J Hypertens.1998;16(11):1635-9.32长效高选择性1受体阻滞剂,有效抑制小时交感活性，实现血压和心率双重控制中国高血压杂志2013年第四期“。应当选择
20、恰当的患者人群使用受体阻滞剂，进行个体化的心率管理。”双盲对照研究，纳入男性健康受试者24人随机分为到普泰洛尔、阿替洛尔、富马酸比索洛尔、美托洛尔组，每组4人，在使用相应的药物治疗后抽取血液离心储存，通过放射性受体配体结合实验研究不同药物对不同受体的选择性1放射性受体配体结合实验：实验主要应用放射性核素标记配基与特异受体相结合，本文用的放射性标记物是3H-CGP12177，有文章证实3H-CGP 12177是最理想的测量测量1和2受体的放射性配体，因其对两种受体的亲和性非常相似2比索洛尔 1:75阿替洛尔 1:35美托洛尔 1:201.8:1选择比率（2/1）普萘洛尔1选择性1.Eur Hea
21、rt J.1987;8(Suppl.M):3-82.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.2006;374(2):99-105.1.中国医学前沿杂志.2013;5(4):58-66.2.Keim HJ,Therapiewoche 1988;47:3507-3513比索洛尔半衰期为10-12小时，血压控制谷峰比为78%1晨峰风险探索血压和心率探索血压和心率小时有效控制的小时有效控制的2015 ESH posterCON/2015/SL11V1 有效期2016年8月 CompaRison of bisoprolol with mEtoprolol succinAt
22、e susTained-release on heart rate and blood pressure in hypertensiVE patients富马酸比索洛尔和美托洛尔缓释片对轻中度高血压患者的血压和心率控制的比较研究 CON/2015/SL11V1 有效期2016年8月富马酸比索洛尔片平均动态心率控制优于优于美托洛尔缓释片和/或富马酸比索洛尔片平均动态舒张压控制不劣于不劣于美托洛尔缓释片2015 ESH posterCON/2015/SL11V1 有效期2016年8月富马酸比索洛尔片5mg o.d.富马酸比索洛尔片7.5mg o.d.富马酸比索洛尔片10mg o.d.美托洛尔缓释片
23、47.5mg o.d.美托洛尔缓释片71.25mg o.d.美托洛尔缓释片95mg o.d.1.研究从中国7家三甲医院入组186例诊室静息心率 70 次/分的轻/中度高血压患者2.前瞻性、随机、多中心、平行对照开放标签临床研究3.剂量配比：富马酸比索洛尔片/美托洛尔缓释片1:104.随访3个月2015 ESH poster随机项目项目富马酸比索洛尔片组富马酸比索洛尔片组（N=93N=93）美托洛尔缓释片组美托洛尔缓释片组（N=93N=93）年龄（岁）51.1010.7749.8910.46男性（%）*61.2939.78吸烟（%）20.4317.2体重指数（Kg/m)24.862.8224.8
24、13.24收缩压(mmHg)143.1713.74145.1012.33舒张压(mmHg)90.679.0390.109.18诊室心率（bpm）78.707.3878.637.24病程（年）3.104.483.226.16谷丙转氨酶（U/L）29.4918.1825.2016.83谷草转氨酶（U/L）25.128.4222.849.13肌酐（umol/L)81.9419.0075.7420.21空腹血糖（mmol/L)5.431.095.652.02总胆固醇（mmol/L）5.161.005.250.90CON/2015/SL11V1 有效期2016年8月*富马酸比索洛尔片组男性患者较多*性别
25、作为协变量引入分析模型，消除性别对结果的影响最后小时平均动态收缩压P=0.7594治疗期末与治疗前的变化比较2015 ESH posterCON/2015/SL11V1 有效期2016年8月小时平均动态收缩压小时平均动态舒张压日间平均动态收缩压日间平均动态舒张压夜间平均动态收缩压夜间平均动态舒张压P=0.2824P=0.7039P=0.5872P=0.7667P=0.5457P=0.3835夜间平均动态心率24h平均动态心率日间平均动态心率P=0.0015P=0.0012P=0.0347治疗期末与治疗前相比下降值(bpm)2015 ESH posterCON/2015/SL11V1 有效期20
26、16年8月两组治疗前后最后4小时舒张压比较2015 ESH poster富马酸比索洛尔片组美托洛尔缓释片组P=0.5459(97.5%CI:-4.79,2.78)CON/2015/SL11V1 有效期2016年8月-4.45最后4小时平均动态舒张压变化（mmHg）2015 ESH poster富马酸比索洛尔片组 美托洛尔缓释片组 P=0.0202最后4小时平均心率变化（次/分）最后4小时平均心率变化-8.04(97.5%CI:-7.45,-0.14)治疗前治疗前治疗期末治疗期末 富马酸比索洛尔片组75.6710.5867.9310.00 美托洛尔缓释片组73.999.9070.4810.672
27、015 ESH Poster*新疆时间为清晨6-10点清晨收缩压清晨舒张压中国高血压合理用药推荐单纯高血压患者心率应控制到75bpm22011年亚太高血压患者受体阻滞剂应用专家意见推荐所有高血压患者理想心率应在70bpm以下31.2015 ESH Poster 2.2015高血压合理用药指南 3.2011年亚太高血压患者受体阻滞剂应用专家意见*新疆时间为上午6-10点1-8.46-3.24p=0.0015琥珀酸美托洛尔缓释片琥珀酸美托洛尔缓释片2015 ESH Poster富马酸比索洛尔片富马酸比索洛尔片清晨心率(次/分）基线治疗后比索洛尔75.6710.5867.9310.00美托洛尔缓释片
28、73.999.970.4810.67-3.79(97.5%CI-7.45,-0.14)p=0.02022015 ESH Poster*新疆时间为上午6-10点PLoS ONE 8(9):e72102.doi:10.1371CON/2016/SL09V1 有效期至：2017年2月 可根据基线与目标心率水平，精确设定与调整比索洛尔剂量1.J Clin Basic Cardiol 2001;4:53-56.2.J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 Suppl 11:S113-21.1222服用比索洛尔后心率下降情况（次分）Eur Heart J.1987 Dec;8 Suppl
29、 M_103-13心率收缩压双乘积，RPP=Rate*Pressure Product；是心肌耗氧量的有效指标J Am Coll Cardiol.1995 Jan;25(1)_231-8发 作 次 数/病 人/小 时 基线比索洛尔基线尼非地平一 天 中 的 时 间CON/2016/SL09V1 有效期至：2017年2月 TIBIS研究共纳入520例稳定性心绞痛患者，分别予以比索洛尔或尼非地平，持续8周；随访1年结果显示：与尼非地平相比，比索洛尔组心血管事件发生率进一步降低11%心血管事件包括：心血管死亡、非心血管死亡、非致死性急性心梗、不稳定型心绞痛入院、经皮冠状动脉腔内成形术、冠状动脉旁路移植术J Am Coll Cardiol.1996 Jul;28(1)_20-4无 事 件 生 存 率 比索洛尔尼非地平p每天清晨6:00-10:00之间，起床后1小时以内，服用心血管药物之前
