1、儿科抗菌药物合理应用新进展儿科抗菌药物合理应用新进展首都医科大学附属北京儿童医院刘 钢人体人体抗菌药物抗菌药物致病菌致病菌抗菌药物、致病菌与机体的相互关系吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄不不良良反反应应耐药耐药抗菌作用抗菌作用吞噬吞噬免疫免疫感染感染致病致病合理原则 3R：Right Patient Right Time Right Antibiotic 3D：Drug Dose Duration整合概念：优化抗菌治疗Right Patient （有指征的病人有指征的病人）Right Antibiotic （合适的抗生素合适的抗生素）Dose （剂量及其分配，即方案剂量及其分配，即方案）Dur
2、ation （疗程、包括开始时间疗程、包括开始时间）Miximal Clinical Outcome （尽可能好的临床结果尽可能好的临床结果）Minimal Resisitance （尽可能低的耐药尽可能低的耐药）2R+2D+2M2RDM要点 致病菌与儿童特点 抗菌素选择与优化MRSAMRSA耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌MRCNSMRCNS 耐甲氧西林凝固酶阴性葡球菌耐甲氧西林凝固酶阴性葡球菌PRPPRP 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌VREVRE 耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌ESBLESBL 产超广谱产超广谱b-b-内酰胺酶细菌内酰胺酶细菌MDR-TBMDR-TB 多重耐药结核
3、分枝杆菌多重耐药结核分枝杆菌超级细菌超级细菌 supper bugs h-VISA 异质性万古霉素中介金葡菌异质性万古霉素中介金葡菌 VRSA 耐万古霉素的金葡菌耐万古霉素的金葡菌 CA-MRSA 社区获得性社区获得性MRSA HA-MRSA 医院获得性医院获得性MRSA MDR 多重耐药菌多重耐药菌 PDR(pan-drugs resistance)GN 泛耐药泛耐药细菌细菌 NDM-1:新德里金属新德里金属内酰胺酶耐药菌内酰胺酶耐药菌(对碳对碳青霉烯类耐药的肠杆菌青霉烯类耐药的肠杆菌)青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 内酰胺类内酰胺类 头霉素类头霉素类 碳青霉烯类碳青霉烯类 抗菌素抗
4、菌素 大环内酯类大环内酯类 单环菌素类单环菌素类 氨基糖甙类氨基糖甙类 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 抗菌药抗菌药 四环素类四环素类 利福霉素类利福霉素类 糖肽类糖肽类 合成抗真菌药合成抗真菌药 合成抗菌药合成抗菌药 喹诺酮类喹诺酮类 磺胺类磺胺类抗生素的分类抗菌药物的药动学特点 吸收 分布（1）骨组织：林可霉素类、氟喹诺酮类及磷霉素（2）前列腺：氟喹诺酮类、四环素类及SMZ（3）血/脑屏障：氯、青、链、头孢曲松（4）血/胎盘屏障：青、头孢、磷霉素 代谢 排泄 大部分药物经肾脏排泄：-内酰胺类大多数品种、氨基糖苷类和氟喹诺酮类在尿中达高浓度 某些药物经肝胆系统排泄：大环内酯类、林可霉素类、利福
5、平、头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度新生儿的生理特点及用药注意点（1）新生儿的生理特点：体内酶系统不足或缺乏 血浆蛋白与药物的结合能力弱 细胞外液容积较大 肾功能发育不全（2）新生儿应用抗菌药物的注意点：首选-内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 慎用氨基糖苷类氟喹诺酮类 不用氯霉素、磺胺药 肝功能减退时抗菌药物的应用（1）肝功能减退时不需调整剂量的药物不需调整剂量的药物 氨基糖苷类青霉素头孢唑啉 头孢他啶磷霉素万古霉素（2）肝功能减退时需减量应用的药物需减量应用的药物 哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟（3）肝功能减退时应避免使用的药物应避免使用的药物 氯霉素利福平红霉素酯化物异烟
6、肼 两性霉素B酮康唑肾功能减退时抗菌药物的应用 （1）肾功能减退时不需调整剂量的药物不需调整剂量的药物 大环内酯类（红霉素等）氯霉素异烟肼 利福平强力霉素（2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物应减少剂量或延长给药间期的药物 两性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁醇 -内酰胺类万古霉素氨基糖苷类林可霉素（3）肾功能减退时不宜使用不宜使用：四环素磺胺类呋喃类头孢噻啶抗生素选择抗生素选择药物药物感染部位浓度感染部位浓度对细菌对细菌MIC结果结果微生物学微生物学抗菌机制抗菌机制抗菌谱抗菌谱药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄给药方案给药方案药效学药效学时间时间/浓度依
7、赖型浓度依赖型杀菌剂杀菌剂/抑菌剂抑菌剂组织渗透组织渗透抗菌时效抗菌时效临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性耐药产生耐药产生治疗失败原因 体外药敏与体内药物的抗菌活性不一致 抗生素到达感染部位的浓度不足 药物的渗透动力学参数与杀菌机制不匹配 初次给药剂量不足 有效药物浓度不能维持足够长的时间 抗菌药物药代抗菌药物药代/药效动力学药效动力学 Pharmacokinetics(PK)：在一定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度 Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的
8、关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系 PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用 最低抑菌浓度 minimum inhibitory concentrations，MIC 最低杀菌浓度 minimum bactericidal concentrations，MBC 用药后药物血清浓度-时间曲线下面积 area under the curve AUC 抑菌系数 Inhibition quote,IQ主要PD参数 TMIC的时间 血清浓度AUC与该细菌MIC比值AUC/MIC 抑菌系数 TMIC期望值 用2次剂量间隔时间中高于MIC的时间段除以2次剂量间隔时间 青霉素达到给药间隔的5
9、0%头孢类达到给药间隔的65%75%碳青霉烯类达到给药间隔的40%AUC/MIC 抗生素血清浓度AUC与该细菌MIC之间的比值 AUC可以是按24h计算得到的总面积 也可是在24h中血清药物浓度MIC的面积 抑菌系数是指药物某一特定浓度与MIC的比值（C/MIC）抗生素药效学与药代动力学关系研究抗生素药效学与药代动力学关系研究 抗生素抗生素PK/PD分类分类抗生素分类PK/PD 参数药物时间依赖型时间依赖型（短（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶嘧啶时间依赖型时间依赖型（
10、长（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型浓度依赖型AUC24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素硝唑、两性霉素B 第一大类：时间依赖型杀菌作用时间依赖型杀菌作用 特点：当抗生素浓度已在特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱倍时杀菌率即处于饱合合,杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间 超过超过MI
11、C时间是与临床疗效相关的主要参数时间是与临床疗效相关的主要参数 b-L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）TMIC 模式图时间（时间（H）TMIC TMICTMIC：血药浓度超过：血药浓度超过MICMIC的维持时间的维持时间 TMIC%TMIC%：血药浓度超过：血药浓度超过MICMIC的维持时间与给药间隔时间的维持时间与给药间隔时间的比值，即的比值，即TMIC给药间隔给药间隔TMIC给药间隔给药间隔MIC90时间时间浓度浓度PK/PDPK/PD原则原则时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素PK/PDPK/PD重要参数重要参数时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素 杀菌和弱杀菌和弱
12、-中等程度持续效应中等程度持续效应 杀菌和强持续效应杀菌和强持续效应 PK/PD参数 TMIC AUCMIC 抗菌药物 -内 酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类 四环素类 伊曲康唑 万古霉素 氟康唑 注：注：PK=药代动力学 PD=药效学 T=时间 MIC=最低抑菌浓度 AUC=血药浓度对时间曲线下总面积 特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素氨基糖苷类，氟喹诺酮类
13、、制霉菌素、两性霉素B属于此型。属于此型。体内外研究证明体内外研究证明Cmax/MIC为为10左右为最佳治疗参左右为最佳治疗参数数 对革兰阳性、阴性菌均具有对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）第二大类第二大类:浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 低浓度易诱导适应性耐药低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药高剂量少次数给药可避免耐药 如氨基糖苷类应一日一次给药如氨基糖苷类应一日一次给药 如氟罗沙星半衰期如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次，只需每日一次浓度依赖性抗生素特点抗生素后效应 抗生素后效应 postantibiotic
14、effect，PAE 指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制效应 PAE与细菌种类和接种量、抗生素种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等有关PAE-内酰胺类抗生素对革兰阳性球菌有一定的PAE，一般持续13h 革兰阴性杆菌的PAE很短，碳青霉烯类的PAE略长（2h）体内PAE明显长于体外PAE结果抗生素后促白细胞效应 抗生素后促白细胞效应 postantibiotic leukocyte enhancement PALE 指细菌与药物短暂接触后产生非致死性损伤 增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用 产生抗生素与吞噬细胞协同效应首剂效应 指药物在初次接触细菌时有强大的杀菌
15、活性 再次接触或连续接触时，并不显著增加或再次出现这种明显的抗菌效应 需间隔相当长时间后才能再起作用有明显PAE者，以血药浓度超过MIC的时间，再加上PAE的时间，而成最佳给药间隔无明显PAE者，保证血药浓度超过MIC的时间即为给药间隔。亚MIC效应 细菌暴露于低MIC水平时，细菌生长受到抑制 适应性耐药 指在未被杀死的细菌中发现了表型耐药的诱导现象 再抑制细菌生长所需要的药物浓度明显升高，有时需要维持较高药物浓度2436h 在MIC升高的同时伴随细菌杀菌速度减慢与PAE缩短细菌耐药性 细菌耐药性 首次给药剂量不足 亚MIC水平可较快诱导细菌出现耐药性 抗生素与细菌适应性耐药 防止细菌耐药突变
16、最低浓度 mutant prevention concentration，MPC 以MPC为上界，MIC为下界的这一浓度范围称为突变选择窗 药物浓度在药物浓度在MIC时，大量敏感细菌被杀灭，而少量耐药细菌时，大量敏感细菌被杀灭，而少量耐药细菌被选择出来持续生长，一直到药物浓度足以杀灭这些自发耐被选择出来持续生长，一直到药物浓度足以杀灭这些自发耐药突变菌后，细菌量再次减少到几乎为零药突变菌后，细菌量再次减少到几乎为零 MPC定义为：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最为：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药物浓度在此浓度下，病原菌必须同时发生两步以上低抗菌药物浓度在此浓度下，病原
17、菌必须同时发生两步以上突变才能生长；或者为在一个菌群中，对第一步耐药变异菌突变才能生长；或者为在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度（株的最小抑菌浓度（MIC）在在MIC与与MPC之间的浓度范围，耐药菌株可以被选择性富集之间的浓度范围，耐药菌株可以被选择性富集，所有该浓度范围被称为，所有该浓度范围被称为耐药选择窗耐药选择窗（Mutation selection window，(MSW），），MSW越宽，细菌越容易出现耐药菌越宽，细菌越容易出现耐药菌 MPC-防细菌变异浓度MUTANT PREVENTION CONCENTRATION（MPC）Dong et al.Antimicrob
18、 Agents and Chemother 2019;43:1-3Zhao&Drlica.J Infect Dis 2019;185:561-565Serum or tissue drug concentrationMaximal Safe Concentration(MSC)MPCMICCmaxtoxicNo mutantMSW服药后时间服药后时间 抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物
19、浓，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。TMPC 药物浓度高于MPC 治疗成功，不会出现耐药突变 药物浓度如果在突变选择窗内 治疗成功，出现耐药突变 TMPC与抗生素的杀菌活性相关，同时减少细菌耐药性的出现治疗方案优化治疗方案优化 增加给药剂量 缩短给药间隔 延长输注时间 提高-内酰胺类抗生素TMIC的三种策略 方案优化方案优化 青霉素不敏感的肺炎链球菌 加大药物剂量可明显提高阿莫西林杀菌活性 杀菌活性为浓度依赖性，提高Cmax，杀菌效果肯定 盲目增加
20、剂量也可能带来药物不良反应方案优化 各种感染或免疫抑制患者 青霉素类及头孢类抗生素药物浓度达到MIC 45倍时具有良好的抗菌活性 药物浓度在24h内超过MIC时间的百分比达到60%75%才能发挥持续的杀菌作用 每812h用药1次能达到该浓度方案优化 在严重感染或免疫抑制患者 要求全部给药间歇期药物浓度须超过8倍MIC 每68h用药1次不能达到该浓度 总给药剂量不变，增加给药次数可提高血清最低药物浓度水平，可降低每日给药剂量而维持疗效 持续静脉用药能确保TMIC为100%方案优化 美罗培南治疗呼吸机相关性肺炎 TMIC随着给药剂量的增加而增加 对MIC较高的中敏病原菌通过增加给药剂量可获得满意的
21、治疗效果 给药间隔从每8h给药1次缩短到每6h给药1次能提高TMIC并明显减少药物用量、其他治疗所需药费、每日总花费等均显著减少 美罗培南的标准给药静脉输注时间从30min延长至3h，不同剂量的美罗培南TMIC均有所提高，疗效提高 评价 不同患者和不同病理情况所能达到的药物浓度峰值不同 维持不同患者体内-内酰胺类抗生素血药浓度为8倍MIC的每日总量在不同患者间有2倍左右的个体差异 持续静脉用药？持续静脉注射 青霉素在水溶液中极不稳定 室温放置不同时间、不同配制浓度的美罗培南配制药物浓度均有下降 采用低温装置使药物溶液？每日多次更换新鲜配制的药物溶液？依从性？副反应？现象 体内实验结果 中度感染
22、理想的治疗方案并不要求整个给药间歇期的血药浓度超过MIC 给药间歇期药物浓度须超过MIC的最小比例随抗生素-细菌组合种类不同而不同 亚MIC？适应性耐药？初次给药充分，血清药物浓度高，则存活的细菌少，PAE占优势 若药物为亚MIC水平，则大量细菌存活，发生适应性耐药的可能性较大选择 减少细菌菌落数量的能力 阻止突变株过度生长的能力 高浓度的初始浓度接触细菌及抗生素的PAE可以阻止耐药突变菌株的过度生长 PAE结束到下次给药时间的间隔比初次用药时未被杀死的自发性细菌耐药突变株的传代时间长几倍，细菌将再度生长繁殖理想的给药方式 使药物血清浓度在接近4倍MIC或高于MIC水平 够维持足够长的时间 高
23、于MPC浓度 杀菌的同时，能够防止突变株过度生长 同时还可减少药物剂量 确定临床药效学参数 结合患者个体资料和细菌MIC、MPC 进一步完善和研究抗生素PK/PD理论有助于合理选择-内酰胺类抗生素，提高疗效，减少细菌耐药性，减少治疗过度PK/PD参数 健康受试者 观察对象的生理病理特性、营养状况、合并用药以及遗传因素的不同 患者对同一药物在体内的代谢、清除及药理活性上存在显著的个体差异 重症患者资料缺乏？群体PK（PPK）？TMIC不能预测所有部位或所有细菌感染的临床疗效 组织中的药物浓度及抑菌系数是最重要的杀菌效果指标小结 应了解抗菌药物PK/PD参数 时间依赖性抗菌素可通过增加给药剂量、缩短给药间隔、延长输注时间等提高TMIC，增加杀菌活性 TMPC与抗生素的杀菌活性相关，同时减少细菌耐药性的出现 临床抗生素处方优化
