1、聚焦肿瘤药物临床安全决策KV设计乳腺癌抗肿瘤药物的心脏毒性及其特点药物引起心脏毒性的定义 指在药物治疗过程中出现具有下面的一项或多项的心脏事件：1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；2）充血性心衰（CHF）相关的症状；3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有 4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值55%，伴随CHF的症状或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值55%，未伴有症状或体征。化疗引起心血管不良反应的发生率左室功能不全心肌缺血心动过缓静脉血栓高血压蒽环阿霉素3-26%表阿霉素0.9-3.3%烷化剂环磷酰胺7-28%异环磷
2、酰胺17%顺铂8.5%微管拮抗剂多西紫杉醇2.3-8%1.7%紫杉醇1-5%0.1-31%抗代谢类卡培他滨3-9%5-Fu1-68%靶向药物曲妥珠单抗2-28%贝伐单抗1.7-3%2.3%4-35%ATP、GTP生成 干扰Ca+转运 膜结构改变 酶活性改变 自由基 线粒体损伤 v 蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是 形成含蒽环类药物三价铁复合物的自由基 蒽环类药物引起心脏事件的发生机制蒽环类药物引起心脏事件的发生机制Pharmacological Reports 2009;61:154171.Expert Opin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.蒽环诱导
3、的心脏损伤表阿霉素引起心脏毒性的累积剂量高于阿霉素Launchbury AP and Habboubi N.Cancer Treat Rev 1993;19:197-228.Mourisen HT.Acta Oncol 1990;29(3):343-347.Probability药物药物推荐最大累积剂量推荐最大累积剂量阿霉素阿霉素（ADMADM）550 mg/m550 mg/m2 2表阿霉素表阿霉素（EPIEPI）900-1000 mg/m900-1000 mg/m2 2心脏事件药物累积剂量表阿霉素的心脏毒性:FASG系列荟萃分析研究人群研究设计随访的患者（n）表柔比星累计剂量（mg/m2）F
4、ASG 01N+，绝经前6FE50C3FE50C3FE75C210197195300150225FASG 02N+,绝经前TAM6FE50C 6FE50C-TAM对照组19418618618203003000FASG 03N-,预后差6FE50C对照组1581583000FASG 05N+,预后差6FE50C6FE100C271266300600FASG 06N1-3，HR+,绝经前6FE50CTAM-LHRHa1681633000FASG 07N1-3，HR+,绝经前TAM6FE50C-TAM1601633000FASG 08N+,65岁TAM6每周E-TAM1361450300FASG 0
5、9N+,预后差6FE100C6E-VNR218221600300FASG 结果：以表柔比星为基础的辅助化疗用于早期乳腺癌后的长期心脏毒性Annals of Oncology 17:8592,20062553例EPI化疗患者心脏分析：发生概率较低采用表柔比星化疗患者中心脏事件发生率为4%（n=104）急性78例(3%)延迟26例(1%)无急性心脏毒性相关死亡患者迟发心脏毒性相关死亡患者仅1例 EBCTCG2005 表柔比星迟发心脏相关死亡率为万分之六Annals of Oncology 17:8592,2006在一定范围的EPI累积剂量的增加并没有显著增加心脏毒性表阿霉素累积剂量(mg/m2)N
6、 LVDP P 值0（没有用EPI治疗的患者）1024 2(0.2)0.59600279 4(1.4)未知79 0 化疗方案化疗方案表阿霉素的累积剂量表阿霉素的累积剂量4E100C-4T400mg/m23FE100CT-3T300mg/m26TE75C450mg/m26FE100C600mg/m2Annals of Oncology 17:8592,2006脂质体阿霉素显著降低心脏事件脂质体阿霉素（(Liposome doxorubicin），能加强药物的抗癌作用，又能减少其毒副作用，成为卵巢癌治疗的二线药物之一，但目前还没有乳腺癌的适应症。BMC Cancer 2010,10:337脂质体阿
7、霉素比较阿霉素降低心脏事件风险脂质体阿霉素比较阿霉素降低心脏事件风险82%82%BC中脂质体阿霉素、表阿和阿霉素所引起的心脏事件比较中脂质体阿霉素、表阿和阿霉素所引起的心脏事件比较，非，非蒽环类蒽环类药物治疗药物治疗方案（方案（Non）、阿霉素（、阿霉素（Dox）、表）、表阿（阿（Epi）和脂质体阿霉素（）和脂质体阿霉素（LD）治疗方案）治疗方案，19个个RCTs符合符合标准标准2014 ASCO abstract#1056MD Anderson 2014 ASCO 荟萃分析：脂质体阿霉素和表阿霉素的心脏毒性无差异0.3 0.5 1 1.6 3.0Less cardiotoxici More
8、cardiotoxiciNon-Anthracycline VS.DOXEPILDDoxorubicin VS.EPILDEpirubicin VS.LD1.57(0.90-2.72)0.98(0.46-2.13)0.94(0.45-1.96)0.63(0.30-1.32)0.60(0.34-1.07)0.95(0.39-2.33)Pooled Odds Ratio&95%CICardiotoxicity(all grades)Number of studiesNumber of events/sample size(exp.vs.control arms)Incidence (exp.vs.
9、control arms)(%)PA+T vs.A(same dose)6215/6138 vs.101/60943.5 vs.1.6dose)9448/8198 vs.474/65985.4 vs.7.10.0001AT vs.A(all studies)5539/4144 vs.433/413813 vs.10.40.0006A T vs.A(all studies)11124/10193 vs.147/45221.2 vs.3.20.0001A+T(all studies)vs.A(6 cycles)12483/9747 vs.502/81244.9 vs.60.0005A T vs.A
10、(6 cycles)976/7072 vs.103/64131 vs.1.60.0075All studies15648/14336 vs.575/126924.5 vs.4.5NS紫杉联合蒽紫杉联合蒽环较单用蒽环心脏毒性有所增加环较单用蒽环心脏毒性有所增加Breast Cancer Res Treat,2012,135:335346Women at risk(n)CHF NYHA class 3-4(%)Cardiac death HERAobs1698011-year H170313(0.8)0NSABP B-31AC P8729(1.3)1AC PH93235(3.9)0N9831AC
11、P7672(0.3)1AC P H71818(2.8)1AC PH87519(3.3)0BCIRG006AC D 10504(0.38)0AC DH 106820(1.87)0DCb+H10564(0.38)0PACS-04obs2681(0.4)01-year H2604(1.7)0与单用化疗相比，增加H后严重心脏不良事件的发生率提高1-3%Breast Cancer Res.2012,14(3):209NYHA:New York Heart AssociationCHFall studies:Cochrane Database Syst Rev.2012 Apr 18;4:CD006243
12、.含曲妥珠单抗的早期乳腺癌术后辅助化疗Meta分析8个研究中的6个曲妥珠单抗组的CHF发生风险要远高于对照组Her2通路对于心脏的保护作用Panel A：在erbB2突变的小鼠模型中，由于her2通路的调节缺失，导致蒽环类心脏毒性的敏感性增高 Panel B：临床研究证实，曲妥珠单抗能够调节蒽环的心脏毒性Panel C：Her2通路能够增强gp130介导的survival pathways，抵抗蒽环的心脏毒性。曲妥珠单抗拮抗了Her2通路，抑制了survival pathways，增强了蒽环的心脏毒性 LIFR：leukemia inhibitory factor receptorN Engl J Med 2006,354,8:(789-790)
