1、1耐药G+球菌感染之诊疗新策略呼吸系统及血流感染是粒缺伴发热患者的常见感染 呼吸道感染及血流感染是粒缺伴发热患者的常见感染，且15-20%的患者存在多部位感染1感染部位频率范围呼吸道感染a35-40血流感染b15-35尿路感染5-15皮肤及软组织感染5-10胃肠道感染5-10其他部位感染5-10a：包括鼻、上呼吸道及肺部感染b：包括原发血流感染及导管相关血流感染1.Nesher L,et al.Infection.2014 Feb;42(1)5-13.2015年全国细菌耐药监测报告：MRSA全国检出率为35.8%44%18%13%13%12%G+菌检出排前五位致病菌菌检出排前五位致病菌金黄色葡
2、萄球菌表皮葡萄球菌粪肠球菌肺炎链球菌屎肠球菌国家卫生计生委合理用药专家委员会.全国细菌耐药监测网.2015年12月12日MRSA全国检出率全国检出率35.8%，各，各省检出率省检出率20.3%47.0%，其，其中上海市最高，为中上海市最高，为47.0%，山西省最低，为山西省最低，为20.3%2013年全院血培养菌株分离情况(629株)51%39%6%4%GG-真菌厌氧菌27%10%7%5%5%4%3%2%2%35%大肠埃希菌表皮葡萄球菌肺炎克雷伯菌屎肠球菌人葡萄球菌铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌白色念球菌阴沟肠杆菌其他细菌名细菌名分分离离株株数数青霉素类青霉素类喹诺酮类喹诺酮类糖肽类糖肽类氨苄西林
3、苯唑西林青霉素G环丙沙星左旋氧氟沙星莫西沙星替考拉宁万古霉素金黄色葡萄球菌212721170717110010000161616100100MRSA62MSSA16010014899191100100人葡萄球菌602114525252100100表皮葡萄球菌328135323333100100溶血葡萄球菌8952476100100粪肠球菌210100896567100100屎肠球菌20213109109694全院临床主要分离革兰阳性球菌敏感率(%)粒细胞减少患者感染的特点病程进展迅速 病情凶险，死亡率高 感染易扩散，败血症、肺炎等严重感染发生率高，混合感染多 临床表现常不典型，不易形成局部化脓
4、病灶 常规抗菌治疗效果差 病人早期感染很难通过临床表现与一般病人区别粒缺伴发热患者易发生导管相关性血流感染4.Ali N,et al.Transpl Infect Dis.2014 Feb;16(1)98-105.从2004年4月至2012年12月，共纳入101例造血干细胞移植的患者，病程中这些患者共出现粒细胞减少伴发热245次，均行细菌培养及鉴定 245次培养中，40次（18.4%）培养获得阳性结果。其中22次（55%）为导管相关性血流感染，18次（45%）为血流感染培养结果为阳性培养结果为阴性BSICLABSIIDSA粒缺伴发热指南建议:以下情况经验性用药中需加用抗G+球菌活性的药物 血液
5、动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；X线影像学确诊的肺炎；在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时出现发冷或寒颤以及导管穿刺部位周围蜂窝织炎，导管血培养阳性结果出现时间早于同时抽取的外周血标本）；任一部位的皮肤或软组织感染；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎5.Freifeld AG,et al.Clin Infect Dis.2011;52:e5693.多个指南建议粒缺患者在确诊发热后的 1h 内给予广谱抗生素治疗 在过去6周已经接受了
6、化疗以及符合SIRS标准的所有患者均存在粒缺脓毒综合征，应实施危重症紧急处理6粒缺癌症患者的抗菌药物应用临床实践指南：美国传染病学会2010更新5拯救脓毒症战役：重症脓毒血症和脓毒性休克处理国际指南7 在确诊发热后的1h 内给予广谱抗生素治疗 经验性治疗应广谱覆盖G-和G+菌 应根据当地微生物流行病学监测数据和临床实践情况，选择治疗药物5.Freifeld AG,et al.Clin Infect Dis.2011;52:e5693.6.Keng MK,et al.Curr Hematol Malig Rep.2013 Dec;8(4):370-8.7.Dellinger RP,et al.C
7、rit Care Med.2013;41(2):580637.9.Bassetti M,et al.Minerva Anestesiol.2011 Aug;77(8):821-7.患者病情发展比较迅猛,死亡率较高，理想的治疗G+菌BSI的药物应具备以下特点:具有快速杀菌特性的杀菌剂 对生物被膜有很好的穿透性 方便的给药模式 良好的安全性 对于不同的耐药菌（包括 MSSA,MRSA,hVISA 和 VRE）都有类似的抗菌活性 抗耐药G+菌药物比较（一）产品名称达托霉素10万古霉素11利奈唑胺12类别环酯肽类糖肽类恶唑脘酮类抗菌类型快速杀菌慢性杀菌抑菌作用位点细胞膜细胞壁核糖体 RNA 适应症血流
8、感染、右心内膜炎复杂性皮肤及软组织感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其它细菌所致的感染HAP,CAP,cSSSI,uSSSI,VREF10.注射用达托霉素说明书.11.注射用盐酸万古霉素说明书.12.利奈唑胺注射液说明书.抗耐药G+菌药物比较（二）产品名称达托霉素万古霉素 利奈唑胺临床优势n快速杀菌活性（包括静止期、繁殖期细菌）；穿透生物被膜n对严重感染保持强效，且杀菌强度不依赖机体免疫状n对耐其他抗生素的细菌仍有效：VRE,VRSA,hVISA,VISA.n超过50年的临床经验和用药习惯n拥有广泛的适应症n相对较慢的耐药发展n有口服制剂n100%生物利用度n肺部渗透性好，药物浓度高局限性n被肺泡
9、表面活性物质结合，不能用于治疗气道源性肺炎n临床反应慢，尤其对于菌量高的对葡萄球菌感染；对MSSA效果不如-内酰胺类抗生素;n MIC较高时,AUIC比较难以达到400的标准，增加给药剂量会增加肾毒性n由于个体差异大，需要检测谷浓度 n抑菌剂n不推荐用于血流感染及IE等建议使用杀菌剂的感染n美国/欧盟对于导管相关血流感染的警告安全性n肾脏安全性显著优于万古霉素n有CPK增高的报道，停药可逆n肾毒性n红人综合症n卫生部治疗指南不推荐在肾功能受损病人使用n对于肾功能不全患者无需调整剂量n明显的骨髓抑制作用n用药超过2周的安全性要密切关注血液肿瘤患者血流感染常见G+菌敏感/耐药型达托霉素万古霉素-内
10、酰胺类凝固酶阴性葡萄球菌MS-CoNS+MR-CoNS+-VR-CoNS+-金黄色葡萄球菌MSSA+MRSA+-hVISA+-VRSA+-LRSA+?-肠球菌Non-VRE+VRE+-链球菌PRSP+达托霉素对血液感染常见耐药及不耐药的G+菌都能强效覆盖MIC90达托霉素万古霉素利奈唑胺替考拉宁MSSA0.25140.5MRSA0.5141MSSE0.5112MRSE0.25224粪肠球菌1220.12粪肠球菌（VAN-R）1256264屎肠球菌4120.5屎肠球菌(VAN-R)4256264一项2759株从北美患者分离的革兰阳性临床菌株（包括耐药性菌株），对比不同抗生素对常见革兰阳性病原菌的
11、MIC90的活性，达托霉素活性强于对照组达托霉素对常见G+菌活性强于对照组13.SaderHS,et al.Diagn Microbiol infectDis 2005;53:329-332导管相关血流感染经验治疗:应选择易穿透生物被膜且对静止期细菌抗菌活性强的药物 经验性治疗血流感染应选择杀菌活性强，容易穿透生物被膜且对耐药G+菌抗菌活性强的药物产生生物被膜的细菌，生长速度相对较慢，多处于静止期，作用于细菌细胞壁的药物(如糖肽类)的对产生生物被膜的细菌作用较弱32因此专家认为，对于产生生物被膜的细菌应使用能穿透生物被膜的杀菌剂3332.Mascio CT,et al.Antimicrob A
12、gents Chemother.2007 Dec;51(12):4255-60.33.王睿.中华老年多器官疾病杂志.2004;3(1):61-66.Bactericidal Action of Daptomoycin against Stationary-Phase and Nondividing Staphylococcus aureus Cells15万古霉素万古霉素对照组对照组头孢曲松头孢曲松达托霉素达托霉素34.Edmiston CE Jr,et al.Am J Surg.2006 Sep;192(3)344-54.达托霉素对生物被膜下的金黄色葡萄球菌的清除作用达托霉素对生物被膜中MR
13、SA的杀灭作用显著优于利奈唑胺和万古霉素不同抗生素使用24h后对生物被膜下的MRSA的作用效果15.Raad,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007,51:16561660生物被膜中MRSA的平均菌落计数Dapto,达托霉素;Lzd,利奈唑胺;Vanco,万古霉素;Tige,替加环素;Mino,米诺环素;Rifam,利福平抗生素作用24h后对生物被膜下MRSA的抗菌活性抗生素(每天暴露4h,共5天)对生物被膜下MRSA的杀菌时间-曲线评估了新型抗生素达托霉素、利奈唑胺、替加环素与万古霉素、利福平等对生物被膜中MRSA的抗菌活性。抗菌药物
14、暴露天数生物被膜中平均MRSA菌落数(CFU/mL)对照组达托霉素对静止生长期MRSA保持快速杀菌活性16.LaPlante KL,et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48(12):4665-72.模拟心内膜的疣状赘生物(72h)体外药效学模型，评估萘夫西林、利奈唑胺、万古霉素和达托霉素单用或与庆大霉素联合使用对高接种量(9.5 log10 CFU/g)和中等接种量(5.5 log10 CFU/g)MSSA和MRSA的体外抗菌活性。模拟萘夫西林、利奈唑胺和庆大霉素的人用治疗剂量。达托霉素在血液肿瘤患者中导管相关血流感染的疗效达托霉素起效快速,48h内清
15、除细菌和改善症状均优于万古霉素17.Chaftari AM,et al.Int J Antimicrob Agents.2010 Aug;36(2):182-6.78340102030405060708090达托霉素万古霉素48小时细菌清除率(%)治疗48h内的细菌清除率P0.0012006-2008年对一项前瞻性研究，达托霉素6mg/kg治疗38例癌症病人（70%为恶性血液病患者）的革兰阳性菌导管相关性血流感染与传统的万古霉素治疗40例比较起有效性与安全性。765301020304050607080达托霉素万古霉素48小时症状缓解率(%)治疗48h内的症状缓解率P0.046832010203
16、040506070达托霉素万古霉素总体反应率(%)总体反应率P0.003微生物学缓解定义为：初始恰当抗菌药物治疗48h内血培养病原菌清除。临床反应定义为：初始恰当抗菌药物治疗48h内，患者临床体征和症状缓解。总体反应定义为：初始恰当抗菌药物治疗72h内临床和微生物学缓解，且无复发、感染相关并发症或感染相关死亡证据。所纳入的癌症患者中，70%为恶性血液病患者达托霉素的中位起效时间约为34天 达托霉素治疗后达到无热状态中位时间为4.3天(范围113天)18 基于体征、症状或培养结果,118例患者具有时间-治疗反应数据，达托霉素治疗反应的中位时间为3天(范围25天)1918.Bubalo JS,et
17、 al.Ther Adv Infect Dis.2013 Dec;1(6):183-90.19.Rolston KV,et al.Support Care Cancer.2014;22(1):7-14.A pilot study of the efficacy and safety of empiric daptomycin therapy in oncology patients with fever and severe neutropeniaResults:A total of 18 of 19subjects with positive blood cultures had micro
18、biological eradication,with the median time to reach an afebrile state of 4.3 daysDaptomycin use in neutropenic patients with documented gram-positive infectionsResults:There were 118 patients with time-to-response data based on signs,symptoms,or culture results.The median time to response was a med
19、ian time of 3 days.体内研究:达托霉素对于粒缺宿主中的MRSA具有快速、强效的杀菌活性14.Mortin LI,et al.Antimicrob Agents Chemother.2007;51:1787-1794.评估达托霉素对MSSA和MRSA所致健康和粒缺小鼠腹膜炎的杀菌作用的动力学，并对其与其它常用抗生素的抗菌活性进行比较。对于粒缺患者的常见G+菌感染类型,达托霉素具有较高的治疗成功率8684929270500102030405060708090100非导管相关导管相关皮肤及尿路/骨/关节感染心内膜炎 治疗成功率(%)19.Rolston KV,et al.Suppo
20、rt Care Cancer.2014;22(1):7-14.一项回顾性、多中心和观察注册研究，纳入了20062009年所有粒缺(中心粒细胞计数500/m3)且伴有至少1次培养结果明确为G+菌感染的患者186例。研究者对患者预后(治愈、改善、失败、无法评价)进行评估。所有患者均被纳入安全性分析。旨在描述达托霉素治疗明确为G+菌感染的粒缺患者的预后。研究结论认为：对于使用万古霉素治疗的MRSA菌血症患者，应早期评估疗效（1 mg/L，则转换为达托霉素治疗，初始剂量6mg/kg/day临床路径的实施：达托霉素使用仅限感染科医生或接受过感染性疾病训练的药剂师；抗生素监督小组的药剂师密切监测药物使用情
21、况；万古霉素药敏检测采用微生物鉴定药敏测试系统替代E-test法确诊 MRSA 菌血症初始万古霉素经验治疗仍然使用万古霉素(谷浓度15 20 mg/L)万古霉素MIC 1 mg/L更换为达托霉素 6 mg/kg/d(根据肾脏功能调整量)按照临床路径治疗(N=100)确诊 MRSA 菌血症初始万古霉素经验治疗万古霉素MIC 1 mg/L未按照临床路径治疗(N=70)研究阶段一：2005年7月-2007年7月研究阶段二：2008年1月-2010年1月一项对底特律医疗中心170例MRSA菌血症治疗患者进行的两阶段类实验研究。旨在评估达托霉素治疗MIC1 mg/L的MRSA菌血症患者的临床路径42.K
22、ullar R,et al.Pharmacotherapy 2013;33(1):3-10.转换达托霉素治疗患者获益明显131654691443505101520抗生素治疗时间住院时间菌血症持续时间发热白细胞增多转换达托霉素组继续万古霉素组天数(2-11)(2-13.3)(2-11)(2-11)(2-11)(2-11)(2-11)(2-11)(2-11)(2-11)P=0.14P=0.02P=0.004P=0.04P=0.001临床结果评估一项对底特律医疗中心170例MRSA菌血症治疗患者进行的两阶段类实验研究。旨在评估达托霉素治疗MIC1 mg/L的MRSA菌血症患者的临床路径42.Kull
23、ar R,et al.Pharmacotherapy 2013;33(1):3-10.转换达托霉素组临床有效率显著增高41.4%72.9%0%20%40%60%80%继续万古霉素组转换为达托霉素组P1 mg/L的MRSA菌血症患者的临床路径42.Kullar R,et al.Pharmacotherapy 2013;33(1):3-10.中国数据：达托霉素治疗粒缺伴发热患者疗效明确且快速 达托霉素治疗粒缺伴发热患者48h即有60%患者体温降至正常，平均退热时间为1.9天，停用达托霉素1个月后无G+菌复发及感染相关性死亡 达托霉素治疗后2天和7天血培养G+菌转阴率分别为80%及100%62.53
24、7.5020406080降至正常37.548h体温降低率（%）801000204060801002d7d血培养G+菌转阴率（%）22.王晗，等.中华血液学杂志.2013 Dec;34(12)1065-7.达托霉素在不同程度中性粒细胞减少患者中抗革兰阳性菌感染临床成功率均较高欧洲数据：达托霉素治疗粒缺伴发热患者成功率80%76.780.578.677.112.66.512.211.410.812.29.211.40102030405060708090100无法评估失败治愈总计(n=431)100(n=223)101-499(n=77)患者比例（%）Cells/mm3500-1000(n=131)
25、23.Keil F,et al.Adv Ther.2015 Aug;32(8)715-26.*该研究排除肺炎患者 达托霉素对粒缺患者不同部位感染的治疗成功率均较高欧洲数据：达托霉素治疗不同感染类型的粒缺伴发热患者成功率80%77.173.980.673.195.089.593.390.972.40%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%总计（n=446）菌血症(n=188)cSSSI(n=62)uSSSI(n=26)FBPI(n=20)粒缺伴发热(n=19)心内膜炎(n=15)骨髓炎(n=11)其他(n=105)无法评估失败治愈患者比例FBPI：植入物和/或假体感染*该
26、研究排除肺炎患者23.Keil F,et al.Adv Ther.2015 Aug;32(8)715-26.MRSA重症感染的治疗策略24.Gould IM,et al.Int J Antimicrob Agents.2011 Mar 37(3)202-9.MRSA感染一线治疗二线治疗菌血症/心内膜炎经验性治疗万古霉素：初始治疗的标准选择，尤其当：感染并不致命aMIC 1 mg/L或未知对于严重感染，应加用半合成青霉素以覆盖MSSA满足下列情况时，应改为达托霉素b：治疗反应缓慢复杂性菌血症，复发或突破性MRSA菌血症MIC 1 mg/L如果患者既往曾使用糖肽类抗生素，应核实达托霉素MIC满足下
27、列情况时，初始一线治疗应使用达托霉素：感染为致命性肾功能障碍糖肽类抗生素MIC 1.0 mg/L既往经过恰当的糖肽类抗生素治疗VAP/HAP利奈唑胺优于万古霉素，尤其当：近期使用万古霉素万古霉素MIC 1 mg/L或MIC很可能较高肾脏功能衰竭万古霉素a.导管相关感染，患者病情稳定，无并发症的证据；b.达托霉素剂量应为10 mg/kg【指南推荐】癌症患者感染阳性菌药物 31一天一次一天一次 使用方便使用方便总结 指南推荐，对于血流动力学不稳定、怀疑导管相关血流感染、任一部位的皮肤或软组织感染者，经验性用药中需加用抗G+菌活性的药物 达托霉素对于粒缺宿主迅速强效杀菌，并可有效对抗生物被膜，临床起
28、效快，临床成功率高，更好地满足了血液科G+菌感染的治疗需求 国内外研究均表明，达托霉素用于治疗粒缺伴发热患者感染均具有较高成功率，权威指南最高等级推荐感 谢 您 的 聆 听肺泡表面活性物质(PS)中约含有大概10%的磷脂酰甘油成分，PS与革兰氏阳性菌细胞膜具有相似性磷脂酰甘油（PG）是达托霉素作用于革兰阳性菌细胞膜的关键成分磷脂酰甘油(PG)The Journal of Infectious Diseases 2005;191:214952肺泡表面活性物质含有的PG是达托霉素作用于G+菌细胞膜的关键成分MRSA感染改变肺部病理组织 肺炎链球菌支气管肺炎的感染主要局限于气道内，炎症及组织破坏有限
29、 与此不同，血源性肺部感染从毛细血管官腔向肺实质扩散，并发广泛性肺间质炎性浸润及明显的组织破坏 研究结果提示，此病理改变提高了达托霉素的组织穿透力，如皮肤及软组织感染时，也有大量的炎性成分Silverman JA,Mortin LI,Vanpraagh AD,et al.J Infect Dis 2005;191(12):2149-2152.Alder J,Arbeit R,Eisenstein B,et al.Pulmonary epithelial lining fluid(ELF)as a privileged site:Daptomycin in pulmonary infection
30、s.ICID 2004.Poster.达托霉素治疗血源性肺部感染：MRSA细菌负荷量呈剂量依赖性减少0.01.02.03.04.05.06.07.0Saline(2 ml/gk,SC,6xQD)Vancomycin(100 mg/kg,Daptomycin(50 mg/kg,Log(cfu/ml)Rat Treatment Groups5.03 0.983.70 1.182.94 0.57大鼠中，达托霉素使MRSA细菌负荷量降低2 log10，而万古霉素降低1.33 log10 治疗组治疗组Log10 肺肺 CFU/mL(平均值平均值 标准差标准差)小鼠小鼠大鼠大鼠生理盐水10 mL/kg6.
31、45 0.62-生理盐水 2 mL/kg-5.03 0.98万古霉素 50 mg/kg 5.20 0.81-万古霉素100 mg/kg-3.70 1.18达托霉素10 mg/kg 5.66 1.70-达托霉素25 mg/kg5.17 1.27-达托霉素50 mg/kg 5.04 1.062.94 0.57达托霉素相比于对照剂抗大鼠和小鼠MRSA血源性肺部感染的细菌负荷量5Gomez EO,et al.Microb Drug Resist.2010 Sep;16(3):241-4.在并发有脓毒血症时，达托霉素可减少肺组织中的菌落，降低死亡率达托霉素在侵袭性/非侵袭性肺炎链球菌感染中的作用Henken S,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2010;54(2):707-717.
