1、第五章第五章 优势结构、药效团及骨架迁越优势结构、药效团及骨架迁越一一 、引言引言近近30 年来，以年来，以生物靶标为核心生物靶标为核心的新药研发模式的新药研发模式主导地位，主导地位，并因此促进了许多新的技术和方法的出现和应用，例如并因此促进了许多新的技术和方法的出现和应用，例如组组合化学合化学、高通量筛选高通量筛选、基于受体结构的理性设计等都取得、基于受体结构的理性设计等都取得一定的效果。一定的效果。先导物和药物的发现先导物和药物的发现化合物合成和生物评价的速度化合物合成和生物评价的速度新的技术和方法并没有提高新药研发的效率（尽管药物研新的技术和方法并没有提高新药研发的效率（尽管药物研发经费
2、每年以发经费每年以13%的速度增长，而新化学实体的数目未见的速度增长，而新化学实体的数目未见增加，投入和产出增加，投入和产出.）造成新药研发效率低下的原因：造成新药研发效率低下的原因：生物学生物学用简化的靶蛋白代表复杂疾病体系（以用简化的靶蛋白代表复杂疾病体系（以“一药作用于一靶标，治疗一疾病一药作用于一靶标，治疗一疾病”原则把新药研究的先导物优化目标原则把新药研究的先导物优化目标“浓缩浓缩”成对靶蛋白的作用）有其局成对靶蛋白的作用）有其局限性限性 靶蛋白不能表征疾病的顽强性，以致大多数体外活性很好的化合物对动靶蛋白不能表征疾病的顽强性，以致大多数体外活性很好的化合物对动物模型或患者没有效果，
3、使近半数的临床研究药物因疗效差而失败物模型或患者没有效果，使近半数的临床研究药物因疗效差而失败化学化学先导物的选定或优化过程，也因过分强调化合物的活性（体外活性）而忽先导物的选定或优化过程，也因过分强调化合物的活性（体外活性）而忽略药物的多重属性要求，如物化、药代和安全性等，导致在开发后期被略药物的多重属性要求，如物化、药代和安全性等，导致在开发后期被迫中止迫中止研发技术尚不成熟（不是瓶颈）研发技术尚不成熟（不是瓶颈）目标化合物难以获得目标化合物难以获得目标化合物不明确目标化合物不明确关键症结：在得到的众多化合物，具有较好活性及关键症结：在得到的众多化合物，具有较好活性及适药性适药性的先导物很
4、少的先导物很少在目标化合物的选择上存在偏差和误区在目标化合物的选择上存在偏差和误区明确目标化合物亟需解决的问题明确目标化合物亟需解决的问题发展了许多方法：发展了许多方法：将高通量筛选方法与数据整合技术相结合将高通量筛选方法与数据整合技术相结合 基于细胞系统生物学的实验基于细胞系统生物学的实验 基于片断的药物分子设计基于片断的药物分子设计 骨架迁越骨架迁越从不同的侧面发现和优化先导物，使研发的先导物从不同的侧面发现和优化先导物，使研发的先导物品质高，候选化合物更接近药物，提高了成药的效品质高，候选化合物更接近药物，提高了成药的效率率药物分子在物理化学性质和拓扑结构特征上存在共药物分子在物理化学性
5、质和拓扑结构特征上存在共性性药物分子在理化及结构空间中簇集于特定的药物分子在理化及结构空间中簇集于特定的区域区域寻找和确定这些区域，对理性地选择目标化合物寻找和确定这些区域，对理性地选择目标化合物，迅速、有效地获得先导物大有裨益迅速、有效地获得先导物大有裨益“类药性类药性”以及以及“类先导物性类先导物性”的概念的概念揭示了药物和先导物在理化性质上的特定要求，减揭示了药物和先导物在理化性质上的特定要求，减少研发的盲目性和人力物力的浪费少研发的盲目性和人力物力的浪费另一种簇集区域：某些特定的结构片段频繁地出现另一种簇集区域：某些特定的结构片段频繁地出现于不同药理作用的分子中于不同药理作用的分子中“
6、优势结构优势结构”（Previleged structure）出现出现于多种受体的配体结构中的结构片断于多种受体的配体结构中的结构片断1988年年 Evans作为多类治疗药物的化学结构支撑，使得药物化学作为多类治疗药物的化学结构支撑，使得药物化学家可以在特定的化学空间内同时针对家可以在特定的化学空间内同时针对多个治疗领域多个治疗领域寻找先导物和候选药物，从而加速新药研发进程寻找先导物和候选药物，从而加速新药研发进程二、优势结构、药效团的概念和特征二、优势结构、药效团的概念和特征优势结构优势结构：可以衍生出对多种受体具有高亲和作用：可以衍生出对多种受体具有高亲和作用的配体的分子骨架。或的配体的分
7、子骨架。或:具有不同药理活性的药物分具有不同药理活性的药物分子之间所共有的分子结构片段子之间所共有的分子结构片段在药物化学和分子设计中受到重视，为解析药物与在药物化学和分子设计中受到重视，为解析药物与受体作用的结构特征和进行分子设计开辟新的途径受体作用的结构特征和进行分子设计开辟新的途径在不同作用机理的药物中，抽提出的共同结构骨架在不同作用机理的药物中，抽提出的共同结构骨架可以承载多种药理活性的药物亚结构可以承载多种药理活性的药物亚结构不决定药物的特定活性，而是作为一种辅助性的骨不决定药物的特定活性，而是作为一种辅助性的骨架支撑架支撑当优势结构连接各种结构特征，使之符合特定药效当优势结构连接各
8、种结构特征，使之符合特定药效团的空间排布和相对位置的要求，才会产生药效团的空间排布和相对位置的要求，才会产生药效药效团是药物呈现特定活性的微观结构药效团是药物呈现特定活性的微观结构一组化合物与同一靶标结合时，呈现特定生物活性所必需的物一组化合物与同一靶标结合时，呈现特定生物活性所必需的物理化学特征、在空间的分布理化学特征、在空间的分布-药物化学和药理学的重要概念药物化学和药理学的重要概念从相同作用机理的个体化合物中抽提出的决定药理活性的共同从相同作用机理的个体化合物中抽提出的决定药理活性的共同结构特征。这些结构特征的空间排布和相对位置是组成药效团结构特征。这些结构特征的空间排布和相对位置是组成
9、药效团的要素的要素对药物分子与受体结合的微观结构的映射与描述，揭示药物对药物分子与受体结合的微观结构的映射与描述，揭示药物-受受体结合的物化特征，因而作用于不同靶标的药效团特征不同体结合的物化特征，因而作用于不同靶标的药效团特征不同而药效团所连接或附着的支撑骨架则允许有很大的变动而药效团所连接或附着的支撑骨架则允许有很大的变动药效团的生成药效团的生成可从靶标分子的三维结构出发，即从分析蛋白的结合腔可从靶标分子的三维结构出发，即从分析蛋白的结合腔或裂隙的结构以及同配体结合的原子和基团的特征演绎或裂隙的结构以及同配体结合的原子和基团的特征演绎而成而成可在受体结构未知情况下，通过研究药物的构效关系，
10、可在受体结构未知情况下，通过研究药物的构效关系，分析活性有无的结构界面分析活性有无的结构界面(定性定性)，或活性强弱的结构差，或活性强弱的结构差异异(定量定量)产生，从而抽象出散在的、非连续性的物理化产生，从而抽象出散在的、非连续性的物理化学特征学特征药效团是对构效关系的深化认识药效团是对构效关系的深化认识特征特征具有物理或化学功能的单元（用原子、基具有物理或化学功能的单元（用原子、基团或化学片断来表示）团或化学片断来表示）组成组成正电中心、负电中心、氢键给予体、氢键正电中心、负电中心、氢键给予体、氢键接受体、疏水中心和芳环质心接受体、疏水中心和芳环质心这这6 种特征可以不同的组合和距离，形成
11、特定的药种特征可以不同的组合和距离，形成特定的药效团效团不同的角度理解药物分子结构不同的角度理解药物分子结构药效团：药物的特异性，药效团：药物的特异性，化学特征化学特征离散和非连离散和非连续性的续性的优势结构：药物的共性，优势结构：药物的共性，连续的结构片断连续的结构片断在优势结构的不同位置连在优势结构的不同位置连接不同的药效团，可以得接不同的药效团，可以得到药理活性不同的分子到药理活性不同的分子三、优势结构与药物特异性的统一性三、优势结构与药物特异性的统一性是作用于不同受体的不同化合物之间所共有的结构是作用于不同受体的不同化合物之间所共有的结构片段片段反映了不同受体的结合位点具有共性特征反映
12、了不同受体的结合位点具有共性特征不同受体的共性结构特征可能是通过自然选择产生不同受体的共性结构特征可能是通过自然选择产生的受体保守区，或者是常见的蛋白二级结构，如的受体保守区，或者是常见的蛋白二级结构，如-折叠、折叠、-转折转折G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）具有共同特征：）具有共同特征：-螺旋螺旋7次跨膜次跨膜蛋白，在膜内形成套环，氨基端在膜外，羧基端在膜内蛋白，在膜内形成套环，氨基端在膜外，羧基端在膜内A族族GPCR的受体结构中存在一个由芳香性疏水氨基酸构成的受体结构中存在一个由芳香性疏水氨基酸构成的共有保守区，其配体的优势结构有的共有保守区，其配体的优势结构有2-苯基吲哚苯基吲哚
13、、螺螺-哌啶哌啶-吲哚吲哚、联苯四唑基联苯四唑基等等化合物化合物a和化合物和化合物b分别是分别是5-HT6受体和受体和MC4受体的配体受体的配体共同的优势结构：共同的优势结构：2-苯基吲哚苯基吲哚NHNCH3CH3Br aNHBrH3CNH b GSH受体和受体和MC4受体的配体受体的配体ONHNNH2NSO2CH3OO aNHNNSO2CH3OOClHN b a bNNHNNNNClOHNNHNNNONHNH2O 血管紧张素血管紧张素受体和受体和GSH受体的配体受体的配体-折叠或折叠或-转角转角等蛋白二级结构是蛋白质或多肽分等蛋白二级结构是蛋白质或多肽分子识别中的重要拓扑学特征子识别中的重要
14、拓扑学特征某些优势结构在拓扑形状上模拟了这些二级结构元某些优势结构在拓扑形状上模拟了这些二级结构元素，从而可以被不同受体识别，并发生相互作用素，从而可以被不同受体识别，并发生相互作用苯二氮卓苯二氮卓-折叠的拟似结构折叠的拟似结构HNPhNH2HNOPhHNOROHPhOOO R=t-Bu R=3(S)-THFHIV-1蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂-转角拟似结构转角拟似结构非肽型非肽型3，5-连连接接的的吡吡咯咯啉啉-4-酮酮与受体保守区的互补性、与蛋白质二级结构的相似与受体保守区的互补性、与蛋白质二级结构的相似性性药物结构的共性药物结构的共性分子特定的结构特征决定了与多种结构作用的能力分子特定的结
15、构特征决定了与多种结构作用的能力结构特征：结构特征：疏水性的刚性的多环体系疏水性的刚性的多环体系作为化学支撑，可通过骨架上的化学微调，得到与作为化学支撑，可通过骨架上的化学微调，得到与特定受体特异性结合的药物分子特定受体特异性结合的药物分子承载着反映药物特异性的药效团，通过其特殊的结承载着反映药物特异性的药效团，通过其特殊的结构特征影响药效团的分布和取向构特征影响药效团的分布和取向优势结构本身也可能影响药物分子的特异性：受体优势结构本身也可能影响药物分子的特异性：受体保守结合腔仅能容纳优势结构的一部分，而优势结保守结合腔仅能容纳优势结构的一部分，而优势结构与非保守区的相互作用，则反映了受体作用
16、的特构与非保守区的相互作用，则反映了受体作用的特异性异性四、内源性的优势结构四、内源性的优势结构内源性物质具有内源性物质具有共同的结构骨架共同的结构骨架，当连接不同的化，当连接不同的化学片段，所得到的化合物可与不同的受体发生特异学片段，所得到的化合物可与不同的受体发生特异性的相互作用，履行不同的生理功能性的相互作用，履行不同的生理功能生物体的优势结构，长期进化过程中，按经济原则生物体的优势结构，长期进化过程中，按经济原则优化并固定下来的优化并固定下来的多肽和单糖骨架多肽和单糖骨架（环）多肽：与多类无关联的受体以高亲和力结合（环）多肽：与多类无关联的受体以高亲和力结合多肽药物的缺陷多肽药物的缺陷
17、拟肽、伪肽拟肽、伪肽多肽模拟物多肽模拟物D-葡萄糖葡萄糖/其他单糖骨架其他单糖骨架以磷酸戊糖酯为主链，连接不同的碱基所构成的核苷以磷酸戊糖酯为主链，连接不同的碱基所构成的核苷酸聚合物酸聚合物作为基因治疗的反义寡核苷酸类药物就是基于核酸的作为基因治疗的反义寡核苷酸类药物就是基于核酸的优势结构，依据与疾病相关的特异基因序列得到的优势结构，依据与疾病相关的特异基因序列得到的与多种和核酸相关的酶或受体有较强亲和力与多种和核酸相关的酶或受体有较强亲和力多氢环戊菲多氢环戊菲核酸骨架核酸骨架甾体骨架甾体骨架HOHOOOHOOOHOHOOHOHOOOOOOOHOHOHH17-羟基孕烯醇酮黄体酮去氢表雄酮二氢睾
18、酮睾酮雌二醇雌酮雄甾烯二酮体体内内重重要要激激素素之之间间的的生生物物转转化化胆固醇孕烯醇酮1.醛固酮醛固酮CHOOHOOHO醛固酮OOHCOOK坎利酸钾OOOSCOCH3OOO螺内酯坎利酮2.孕激素孕激素OO黄体酮OOHC CH炔诺酮OOHC CH炔诺孕酮OOHCCNH3CH3C米非司酮3.雄激素雄激素OOH睾酮OOHHCH3OH羟甲烯龙4.雌激素雌激素HOO雌酮芳构酶作用芳构酶作用HOOH雌二醇OOOOOHOOOHOHNADPHO2-H2O雄烯二酮NADPHO219-羟基雄烯二酮19,19-二羟基雄烯二酮OOHOHOOHCOOHH2ONADPHO219-氧代雄烯二酮雌酮芳构酶抑制剂芳构酶抑
19、制剂OO依西美坦OOOH福美坦OO阿他美坦OO普洛美坦5.皮质激素皮质激素OOHOHOO肾上腺皮质激素OOHOHOO泼尼松OOHOHHOOCH3甲泼尼松五、典型优势结构五、典型优势结构1.苯并氮卓和苯二氮卓苯并氮卓和苯二氮卓 含二苯甲基片断含二苯甲基片断 七元杂环含有酰化的氨基酸片断七元杂环含有酰化的氨基酸片断 在骨架的多个位点连接不同的侧链和功能基在骨架的多个位点连接不同的侧链和功能基NN12345NN1235P-螺旋M-螺旋NNClOCH3地西泮NNOCH3HNNHODevazepideGABAA受体激动剂受体激动剂 缩胆囊素（缩胆囊素（CCK）受体拮抗剂）受体拮抗剂 血管加压素血管加压素
20、V1和和V2激动剂激动剂 血管加压素血管加压素V2拮抗剂拮抗剂NNHNONHOConibaptanNNOCH3HNNOTarazepide抑制血压升高，提抑制血压升高，提高血浆中的钠水高血浆中的钠水平平利尿药利尿药 内皮素转化酶抑制剂内皮素转化酶抑制剂中性内切酶抑制剂中性内切酶抑制剂冠心病冠心病NCOOHOHNCOOHOKC-12615NNOCH3HNOClClL-735821钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂 III型心律失常型心律失常NNCNSHNNSOOBMS-214662NHOHOSK&F-77434NNCH3FNHSO替氟朵法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂细细胞凋亡诱导剂胞凋亡诱导剂D1受
21、体激动剂受体激动剂帕杰金帕杰金阿片受体激动剂阿片受体激动剂2.苯基二氢吡啶苯基二氢吡啶二氢吡啶类药物：二氢吡啶环呈船式构象，二氢吡啶类药物：二氢吡啶环呈船式构象，4位苯位苯基处于直立键，垂直于二氢吡啶环基处于直立键，垂直于二氢吡啶环NH3CCH3R3R5RHRH3CR3HNHH3CR5NH3CCH3COOCH3NO2CF3HBay K8644S-体体钠通道激活剂钠通道激活剂R-体体钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂NH3CCH3COOCH3H3COOCClHCl非洛地平NH3CCH3COOCH2H3COOCNO2HCOCH3阿雷地平NH3CCH3COOCH3HNO2ONPhPhO尼古地平钙通道拮抗剂钙通
22、道拮抗剂钙通道阻滞钙通道阻滞多药耐药逆转剂多药耐药逆转剂钙调素受体拮抗剂钙调素受体拮抗剂3.联苯基联苯基已上市药物中，已上市药物中，4.6%天然产物天然产物五味子木脂素五味子木脂素大小大小萘环、二苯甲基萘环、二苯甲基芳香环的分子识别芳香环的分子识别疏水、与极性基团作用疏水、与极性基团作用优越性：适宜的柔性和刚性；体积和形状更适合于优越性：适宜的柔性和刚性；体积和形状更适合于蛋白质的结合腔穴蛋白质的结合腔穴 内皮素受体内皮素受体A拮抗剂拮抗剂 内皮素受体内皮素受体A和和B拮抗剂拮抗剂SNHNOCH3CH3OOBMS-193884ONNH2O2S NHONCH3CH3BMS-187308 降血压和
23、治疗心力衰竭降血压和治疗心力衰竭 降压药降压药NNONNHNNOOOOOCandesartan hexailNNCOOHCH3NNCH3特米沙坦血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂ONCH3OOHOClOClCOOHHNONPPAR和和PPAR激动剂激动剂酪氨酸磷酸酶酪氨酸磷酸酶1B酶抑制剂酶抑制剂II型糖尿病型糖尿病4.二苯甲基二苯甲基两个苯环可自由旋转两个苯环可自由旋转发生疏水堆积发生疏水堆积ONOCOOH卡瑞斯汀NNOCOOHCl左西替利嗪ClSNH2OO莫达芬尼NCH3Tecipitiline肾上腺素肾上腺素1受体激动剂受体激动剂 肾上腺素
24、肾上腺素2受体拮抗剂受体拮抗剂 阿茨海默病和抑郁症阿茨海默病和抑郁症 抑郁症抑郁症5-HT重摄取抑制剂重摄取抑制剂NHClCl舍曲林OFNCH3CH3CNEscitalopram胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂OHONOFBr-氟托溴铵ONCH3苯扎托品支气管解痉药支气管解痉药 抗帕杰金抗帕杰金缩胆囊素缩胆囊素A受体拮抗剂受体拮抗剂NNOHNOSNCOOHNHTP-680钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂P-糖蛋白抑制剂糖蛋白抑制剂NNOCH3OCH3OCH3FF洛美利嗪缩胆囊素缩胆囊素A受体拮抗剂受体拮抗剂缩胆囊素缩胆囊素A受体拮抗剂受体拮抗剂治疗胰腺疾患治疗胰腺疾患脑血管扩张药，治疗偏头脑血管扩张药，治
25、疗偏头疼和青光眼疼和青光眼ONNOHOAmbrisentanOOClClCOOHClLR-90PPAR和和PPAR激动剂激动剂 内皮素受体内皮素受体A拮抗剂拮抗剂 抗高血压抗高血压极性小分子极性小分子体外呈活性，体内无效体外呈活性，体内无效NHCOOH哌啶-3-羧酸NCOOHSKF 89976AGABA重摄取抑制剂重摄取抑制剂NHNNH2Histaprodifen赋予分子新的药理作用赋予分子新的药理作用组胺组胺H1 受体激动剂，降压药受体激动剂，降压药优势结构，药效团优势结构，药效团5.苯并螺环苯并螺环黑皮素黑皮素MC4受体：属于受体：属于G-蛋白偶联受体，激动后可蛋白偶联受体，激动后可调控体
26、重和食物摄取调控体重和食物摄取二肽化合物二肽化合物D-Tic-D-(p-Cl)-Phe-XMC4受体激动受体激动剂剂NNSH3COOHNClNHOOA人生长激素分泌促进剂人生长激素分泌促进剂N SOOHNONHO优势结构在药物发现中的应用优势结构在药物发现中的应用药物发现药物发现优势结构大多具有多个反应位点，基优势结构大多具有多个反应位点，基于优势结构构建于优势结构构建多样性导向的组合化学库多样性导向的组合化学库是加速新是加速新药研发进程的有效途径之一药研发进程的有效途径之一优势结构的合成模块商品化优势结构的合成模块商品化优势结构与组合化学相结合优势结构与组合化学相结合优势结构对新药研制过程的
27、促进优势结构对新药研制过程的促进优势结构还可与蛋白质组学结合，发现和确证受体优势结构还可与蛋白质组学结合，发现和确证受体家族中的新靶标。家族中的新靶标。六、药物分子是由骨架与药效团组合六、药物分子是由骨架与药效团组合而成而成药效团是对已有活性分子结构本质的解析，是对现药效团是对已有活性分子结构本质的解析，是对现实药物的深化认识与抽象实药物的深化认识与抽象药效团只有药效团只有“附着附着”在化学骨架上，才能体现其药在化学骨架上，才能体现其药理活性：分子骨架理活性：分子骨架药效团的药效团的“赋形剂赋形剂”，使决，使决定活性的功能基团体现于实际的分子结构中定活性的功能基团体现于实际的分子结构中骨架具有
28、连续的结构特征，这与离散断续的药效团相反骨架具有连续的结构特征，这与离散断续的药效团相反没有适宜的骨架支撑，药效团得不到准确的体现，不能没有适宜的骨架支撑，药效团得不到准确的体现，不能呈现药理活性呈现药理活性没有药效团的化学骨架，不产生药理作用，不能称其为没有药效团的化学骨架，不产生药理作用，不能称其为药物药物互为依存、相互补充的结构单元，是药物结构的两个侧互为依存、相互补充的结构单元，是药物结构的两个侧面面药物可认为是由适宜的骨架连接并支撑着必需的药效团药物可认为是由适宜的骨架连接并支撑着必需的药效团所组成，所组成，新药的创制，即是在发现活性分子基础上变换新药的创制，即是在发现活性分子基础上
29、变换骨架的结构骨架的结构可认为是保持药效团前提下，变换结构骨架，或者可认为是保持药效团前提下，变换结构骨架，或者不改变骨架，只变换骨架上的某些原子或基团不改变骨架，只变换骨架上的某些原子或基团保持药效团不变，保障和维持了特定的药理活性保持药效团不变，保障和维持了特定的药理活性变换分子骨架，赋予了分子新的性质变换分子骨架，赋予了分子新的性质改善药代性质或物化性质，有利于发挥药效改善药代性质或物化性质，有利于发挥药效新的骨架体现了结构的新颖性，具有知识产权的自新的骨架体现了结构的新颖性，具有知识产权的自主性主性骨架变换的依据是受体的柔性和可塑性，形成了骨架变换的依据是受体的柔性和可塑性，形成了“杂
30、乱性杂乱性”的空间的空间受体结合部位的可变与多样受体结合部位的可变与多样性性倘若这种杂乱性越大，可容纳的配体分子的结构多倘若这种杂乱性越大，可容纳的配体分子的结构多样性就越多，意味着结构修饰与变换的余地大，成样性就越多，意味着结构修饰与变换的余地大，成药的机会多药的机会多快速追踪性药物的结构变换可有不同层次快速追踪性药物的结构变换可有不同层次按照已有活性化合物的结构，设计合成新的具有知识产按照已有活性化合物的结构，设计合成新的具有知识产权的类似的化合物，可以有不同的修饰和变换方法。权的类似的化合物，可以有不同的修饰和变换方法。修饰的方略修饰的方略母核上原子或边链的变化，也可以改变母核上原子或边
31、链的变化，也可以改变母核骨架母核骨架按照成熟程度可分为按照成熟程度可分为3 3个层次个层次:以电子等排原理变换骨架结构以电子等排原理变换骨架结构以优势结构为导向变换骨架结构以优势结构为导向变换骨架结构以结构以结构-活性演化的方式变换骨架结构活性演化的方式变换骨架结构1、以生物电子等排原理变换骨架结构、以生物电子等排原理变换骨架结构括环括环-链链/链链-环的变换、骨架的完全变换等环的变换、骨架的完全变换等芳环或脂环之间的变换是片断的置换，环之间芳环或脂环之间的变换是片断的置换，环之间电荷与电荷与疏水作用的相似性疏水作用的相似性,常见于跟踪性研发常见于跟踪性研发抗抑郁药氟西汀抗抑郁药氟西汀(1)、
32、依他普仑、依他普仑(2)、度洛西汀、度洛西汀(3)为为5-HT 重摄取抑制剂重摄取抑制剂(度洛西汀度洛西汀又是去甲肾上腺素重摄取的双重抑制剂又是去甲肾上腺素重摄取的双重抑制剂)，它们的药效团为，它们的药效团为碱性氮原子碱性氮原子和和两个芳两个芳香环香环，芳环的置换既包含了药效团的等排变换，也体现了分子骨架的变化，芳环的置换既包含了药效团的等排变换，也体现了分子骨架的变化(苯环、苯环、苯并二氢呋喃环和萘环苯并二氢呋喃环和萘环)神经氨酸酶抑制剂是变换骨架的典型代表，骨架神经氨酸酶抑制剂是变换骨架的典型代表，骨架只起到药效团的定位和支撑作用只起到药效团的定位和支撑作用奥司米韦奥司米韦 扎那米韦扎那米
33、韦 派拉米韦派拉米韦药效团羧基、碱性氮原子药效团羧基、碱性氮原子(胍基或氨基胍基或氨基)以及甲基的相对位以及甲基的相对位置是相同的置是相同的“他汀他汀”类降胆固醇药物，都含有二羟基戊酸类降胆固醇药物，都含有二羟基戊酸(或形或形成内酯成内酯)的片断，经两个碳原子与一疏水片断结合的片断，经两个碳原子与一疏水片断结合这两个片断既是药效团又形成了分子整体这两个片断既是药效团又形成了分子整体 洛伐他汀洛伐他汀 氟法他汀氟法他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀2、以优势结构为导向变换骨架结构、以优势结构为导向变换骨架结构根据统计，临床上半数以上药物的骨架结构集中于根据统计，临床上半数以上药物的骨架结构集中于32 种
34、结构片断，说明这些结构骨架占有优势种结构片断，说明这些结构骨架占有优势苯并苯并(二二)氮卓、联苯、苯基吡啶、苯基氮卓、联苯、苯基吡啶、苯基-1,4-二氢吡二氢吡啶、啶、N-苯基哌嗪、二苯甲烷及其并环等结构苯基哌嗪、二苯甲烷及其并环等结构激酶抑制剂的优势结构在研发抗肿瘤药物方面占有激酶抑制剂的优势结构在研发抗肿瘤药物方面占有突出的地位突出的地位许多制药公司致力于以激酶为靶标的抗肿瘤药物的许多制药公司致力于以激酶为靶标的抗肿瘤药物的研发，并在较短时间有很大进展，发现了不同骨架研发，并在较短时间有很大进展，发现了不同骨架的激酶抑制剂的激酶抑制剂Ghose 等对激酶抑制剂的结构进行了分析，提出最等对激
35、酶抑制剂的结构进行了分析，提出最大共同的亚结构大共同的亚结构(MCS)概念概念3、以结构、以结构-活性演化的方式变换骨架结构活性演化的方式变换骨架结构骨架迁越骨架迁越(scaffold hopping)概念最早是以计算技术概念最早是以计算技术引入到新药研究的引入到新药研究的目的：在已知的数据库中，寻找与苗头化合物完全目的：在已知的数据库中，寻找与苗头化合物完全不同的拓扑骨架，但仍然保持原有的生物活性不同的拓扑骨架，但仍然保持原有的生物活性由于在新药研究中的重要价值，骨架迁越在现代药由于在新药研究中的重要价值，骨架迁越在现代药物化学领域占有突出的地位物化学领域占有突出的地位由苗头物到先导物的演化
36、过程，以及先导物优化成由苗头物到先导物的演化过程，以及先导物优化成候选药物，大都涉及了骨架的变换，骨架迁越改变候选药物，大都涉及了骨架的变换，骨架迁越改变已有活性分子的母体结构已有活性分子的母体结构目的：目的：1)增加药物的溶解度增加药物的溶解度:将亲脂性的骨架用极性骨架替将亲脂性的骨架用极性骨架替换换2)改变药物的分配性改变药物的分配性:调整骨架亲水调整骨架亲水-亲脂的相对程度亲脂的相对程度3)提高药物的稳定性提高药物的稳定性:将容易发生代谢作用的骨架用将容易发生代谢作用的骨架用代谢稳定性的毒性低的骨架替换代谢稳定性的毒性低的骨架替换4)改善药代动力学性质改善药代动力学性质:药物的毒性或不良
37、反应主要是由于骨药物的毒性或不良反应主要是由于骨架结构所致：以吡啶和咪唑为骨架的药物常与细胞色素架结构所致：以吡啶和咪唑为骨架的药物常与细胞色素P450结合，呈现不良反应；氨基噻唑的骨架具有代谢不稳定性结合，呈现不良反应；氨基噻唑的骨架具有代谢不稳定性5)降低分子的柔性降低分子的柔性:一些活性分子的柔性键过多，如肽类药物，一些活性分子的柔性键过多，如肽类药物，构象的多样性导致与受体的亲和力降低，用刚性骨架替换，构象的多样性导致与受体的亲和力降低，用刚性骨架替换，可改善结合力，并且也改善药代动力学行为可改善结合力，并且也改善药代动力学行为6)提高对受体的亲和力提高对受体的亲和力:有的骨架不只是对
38、药效团起支撑作用，有的骨架不只是对药效团起支撑作用，而且也参与同受体的结合，改变骨架可以提高对受体的亲和而且也参与同受体的结合，改变骨架可以提高对受体的亲和力力7)从知识产权的角度考虑从知识产权的角度考虑，中心骨架的改变，产生了新的结构，中心骨架的改变，产生了新的结构，能够获得专利保护能够获得专利保护5-HT重摄取选择性抑制剂重摄取选择性抑制剂 氟西汀氟西汀 舍曲林舍曲林 帕罗西汀帕罗西汀抗抑郁药抗抑郁药5-HT 重摄取选择性抑制剂有多种结构骨架重摄取选择性抑制剂有多种结构骨架其抑制其抑制5-HT 转运蛋白的结构基础有共同性，即在转运蛋白的结构基础有共同性，即在两个芳环的适宜距离处有个二级胺两
39、个芳环的适宜距离处有个二级胺药效团特征药效团特征至于芳环是单独存在还是呈并合形式，环上有怎样至于芳环是单独存在还是呈并合形式，环上有怎样的取代基，仲胺是在链上或是参与杂环内，则有很大的取代基，仲胺是在链上或是参与杂环内，则有很大的变通性的变通性多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂阿朴吗啡为阿朴吗啡为D2 激动剂，用于治疗帕金森病和男女性功能障激动剂，用于治疗帕金森病和男女性功能障碍碍非诺多泮是非诺多泮是D1激动剂，临床治疗高血压激动剂，临床治疗高血压罗替戈汀罗替戈汀(17)为为D2 和和D3激动剂，治疗帕金森病和多动腿综激动剂，治疗帕金森病和多动腿综合征合征喹吡罗喹吡罗(18)为为D2 激动剂，治
40、疗高血压病，骨架为吡唑并八激动剂，治疗高血压病，骨架为吡唑并八氢喹啉氢喹啉维甲维甲RAR和和RXR激动剂激动剂全反式维甲酸是维持上皮细胞增殖和分化的重要诱导剂全反式维甲酸是维持上皮细胞增殖和分化的重要诱导剂SAR表明该表明该 分子的一端为疏水性片断，另一端为极性分子的一端为疏水性片断，另一端为极性的羧基，中间由一定长度的共轭链连接，药效团与骨架的羧基，中间由一定长度的共轭链连接，药效团与骨架完全融合完全融合能够满足药效团要求的其他骨架，也可成为能够满足药效团要求的其他骨架，也可成为RAR受体受体激动剂，并非一定拘泥于环己烯不饱和酸激动剂，并非一定拘泥于环己烯不饱和酸他米巴罗汀他米巴罗汀(41)
41、是是RAR受体的完全激动剂，但结构骨架与受体的完全激动剂，但结构骨架与维甲酸不同，它是由四甲基四氢萘胺与对苯二甲酸缩合的酰维甲酸不同，它是由四甲基四氢萘胺与对苯二甲酸缩合的酰胺，两个苯环经酰胺键的胺，两个苯环经酰胺键的p-共轭使分子成为共轭体系，不共轭使分子成为共轭体系，不仅符合药效团的要求，而且分子长度相近仅符合药效团的要求，而且分子长度相近双叔丁基苯类化合物双叔丁基苯类化合物(42)是另一类骨架的是另一类骨架的RAR 受体激动剂受体激动剂,式中式中X 代表代表-CONH-、-NHCO-、-COO-和和-COCH=CH-，两，两个苯环由酰胺键、酯键或丙烯酮键连接形成共轭体系，虽然个苯环由酰胺
42、键、酯键或丙烯酮键连接形成共轭体系，虽然结构与上述的不同，但具有相同的药效团分布，也是结构与上述的不同，但具有相同的药效团分布，也是RAR受体激动剂受体激动剂由苗头化合物演化成先导物，进而优化成候选药物，由苗头化合物演化成先导物，进而优化成候选药物，在由活性化合物变革成安全、有效、稳定、可控的在由活性化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物过程中，是在保持药效团的前提下，变换分子药物过程中，是在保持药效团的前提下，变换分子骨架、修饰基团和边链的分子操作，这是药物化学骨架、修饰基团和边链的分子操作，这是药物化学的精髓，凝集和整合了诸多学科和领域的原理、知的精髓，凝集和整合了诸多学科和领域的原理、
43、知识与技术识与技术为了提高新药创制的成功率，需要在正确的理念和为了提高新药创制的成功率，需要在正确的理念和策略指导下，恰当地运用这些化学和生物学的原理策略指导下，恰当地运用这些化学和生物学的原理和方法和方法ONicolaou 2,2-二甲基苯并吡喃二甲基苯并吡喃 构建天然产构建天然产物样化合物库物样化合物库聚苯乙烯聚苯乙烯-硒溴化物树脂硒溴化物树脂载体，环加成反载体，环加成反应，应，6个目标库（含查耳酮的苯并吡喃化合物个目标库（含查耳酮的苯并吡喃化合物库、吡喃并香豆素库、吡喃并香豆素、色酮糖苷、色酮糖苷）开辟了基于优势结构的组合合成与多靶点活开辟了基于优势结构的组合合成与多靶点活性筛选相结合的
44、新领域性筛选相结合的新领域商品化模块联苯联苯 二苯甲基二苯甲基 氮杂联苯、氮杂联苯、二氮杂联苯二氮杂联苯二氢吡啶二氢吡啶 苯胺基吡啶苯胺基吡啶嘧啶、三嗪嘧啶、三嗪苯基哌嗪苯基哌嗪400 320480960240960合成出结构多样性化合物，以高通量筛选技术针对合成出结构多样性化合物，以高通量筛选技术针对多个靶点进行活性评价，使药物化学家可同时寻找多个靶点进行活性评价，使药物化学家可同时寻找和研发多类药物，使新药研制过程更经济和有效。和研发多类药物，使新药研制过程更经济和有效。利用计算技术，对已知数据库进行统计分析，是确利用计算技术，对已知数据库进行统计分析，是确定新的优势结构的重要手段之一定新的优势结构的重要手段之一NHNHNHR2OR1ROR3OC4C1NNHSR2OR1OOH2N骨架
