1、第 三 章peripheral nervous system drugs外周神经系统药物神经系统的分类神经系统的分类中枢神经中枢神经系统系统 外周神经外周神经系统系统 传入神经传入神经系统系统传出神经传出神经系统系统植物神经植物神经系统系统运动神经运动神经系统系统交感神经交感神经系统系统副交感神经副交感神经系统系统胆碱能胆碱能神经神经肾上腺肾上腺能神经能神经神经递质及相关药物神经递质及相关药物n交感神经节前纤维、副交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维、交感神经节前节后纤维、运动神经纤维都以运动神经纤维都以乙酰乙酰胆碱胆碱为神经递质，属于为神经递质，属于胆碱能神经胆碱能神经。n交感神经节后纤
2、维主要交感神经节后纤维主要以以去甲肾上腺素去甲肾上腺素为神经为神经递质，是递质，是肾上腺素能神肾上腺素能神经经HOHOOHNH2去甲肾上腺素norepinephrineacetylcholineOON+神经递质及相关药物神经递质及相关药物n影响影响传出神经传出神经系统功能的药物分为为四系统功能的药物分为为四大类大类n 拟胆碱药拟胆碱药n 抗胆碱药抗胆碱药n 拟肾上腺素药拟肾上腺素药n 抗肾上腺素药抗肾上腺素药 治疗心血管系统疾病治疗心血管系统疾病 组胺及其受体组胺及其受体n组胺与组胺与组胺受体组胺受体作用而产作用而产生效应。生效应。n组胺受体有三个亚型：组胺受体有三个亚型：H1、H2和和H3受
3、体。受体。组胺HNNNH2组胺的生理作用组胺的生理作用n组胺作用于组胺作用于H1受体受体，引起肠道、子宫、支气管，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，另外还可引起毛细血管等器官的平滑肌收缩，另外还可引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与感，参与变态反应变态反应的发生。的发生。n组胺作用于组胺作用于H2受体受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与增加，与消化性溃疡消化性溃疡的形成有密切关系。的形成有密切关系。nH3受体拮抗剂受体拮抗剂可促进组胺和其它神经递质的释可促进组胺和其它神经递质的释n放放,并能增强神经
4、反应能力并能增强神经反应能力,因此因此H3受体拮抗剂受体拮抗剂被认为有可能用于儿童多动症被认为有可能用于儿童多动症(ADHD)、阿尔、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、睡眠障碍的治疗。茨海默病、帕金森病、癫痫、睡眠障碍的治疗。本章主要介绍组胺受体本章主要介绍组胺受体H1受体拮抗剂受体拮抗剂局部麻醉药与感觉神经的关系局部麻醉药与感觉神经的关系n局部麻醉药能够在用药局部麻醉药能够在用药局部可逆性局部可逆性地阻地阻断感觉神经冲动的发生和传导断感觉神经冲动的发生和传导n在在意识清醒意识清醒的条件下引起感觉消失或麻的条件下引起感觉消失或麻醉醉n是一类重要的外周神经系统用药是一类重要的外周神经系统用药第三章外
5、周神经系统药物第三章外周神经系统药物 peripheral nervous system drugs n第一节拟第一节拟胆碱胆碱药药n第二节抗第二节抗胆碱胆碱药药n第三节第三节肾上腺素肾上腺素受体激动剂受体激动剂n n第四节第四节组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂 n第五节局部麻醉药第五节局部麻醉药 第 一 节拟胆碱药 cholinergic drugs 胆碱的生理作用胆碱的生理作用n神经递质神经递质n 交感神经节前纤维交感神经节前纤维n 副交感神经节前节后纤维副交感神经节前节后纤维n 运动神经纤维运动神经纤维acetylcholineOON+乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱的生物合成途径乙酰胆碱的生物
6、合成途径 n在突触前神经细胞内生物合成在突触前神经细胞内生物合成 choline acetyltransferaseserine decarboxylasecholine N-methyltransferaseHON+HONH2HOCOOHNH2acetylcholineOON+乙酰胆碱乙酰胆碱Ach 的体内作用及循环的体内作用及循环cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphory
7、lcholineCa2+神经突触间隙神经突触间隙 突触前神经细胞突触前神经细胞突触后膜突触后膜乙酰胆碱的作用及失活乙酰胆碱的作用及失活n神经冲动使乙酰胆碱释放并作用于突触后膜上的神经冲动使乙酰胆碱释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体，产生效应。，产生效应。n之后，乙酰胆碱分子被之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶催化水解为催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱和乙酸而失活。n胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用酰胆碱合成所用 AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+ACh
8、ESerOH +OOHAB乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶拟胆碱药拟胆碱药n干扰以上每一个环节都有可能干扰以上每一个环节都有可能增强或减弱乙酰胆碱增强或减弱乙酰胆碱作用的结果作用的结果，如合成过程中酶的抑制剂、促释放剂、，如合成过程中酶的抑制剂、促释放剂、胆碱受体激动剂和拮抗剂、胆碱摄取抑制剂、乙酰胆碱受体激动剂和拮抗剂、胆碱摄取抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂等。胆碱酯酶抑制剂等。n目前临床胆碱能神经系统药物主要包括目前临床胆碱能神经系统药物主要包括拟胆碱药和拟胆碱药和抗胆碱药抗胆碱药，主要作用于，主要作用于胆碱受体和乙酰胆碱酯酶胆碱受体和乙酰胆碱酯酶两两个环节之一。个环节之一。n拟胆碱药拟胆碱药是一类具
9、有是一类具有与乙酰胆碱相似作用与乙酰胆碱相似作用的药物。的药物。按其作用环节和机制的不同，可分为按其作用环节和机制的不同，可分为n一一.胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂n二二.乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱乙酰胆碱Ach 的体内作用及循环的体内作用及循环cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa2+神经突触间隙神经突触间隙 突触前神经细胞突触前神
10、经细胞突触后膜突触后膜乙酰胆碱受体是一种神经递质介导的乙酰胆碱受体是一种神经递质介导的离子通道受体离子通道受体，由，由5个同源亚个同源亚基组成：包括基组成：包括2个个亚基，亚基，1个个亚基，亚基，1个个亚基的和亚基的和1个个亚基亚基乙酰胆碱的结合部位位于乙酰胆碱的结合部位位于亚基上。乙酰胆碱受体可以以三种构象亚基上。乙酰胆碱受体可以以三种构象存在。存在。两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂胆碱受体的分类胆碱受体的分类n位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒
11、蕈碱较为敏感，称胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，称为为毒蕈碱型胆碱受体（毒蕈碱型胆碱受体（M受体）受体）。分为分为M1，M2，M3，M4，M5亚型亚型n位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟碱比较敏感的受体称为碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体（烟碱型胆碱受体（N受体）。受体）。分为分为N1，N2亚型亚型HOON+毒蕈碱muscarine烟碱nicotineNNM和和N受体受体nM和和N受体在分子结构、生理功能、体内分布、受体在分子结构、生理功能、体内分布、信号转导等方面完全不同，但都可直接被信号转导等方面完全不同，但都可直接被ACh所激动。所激动。n
12、ACh作用于作用于M受体和受体和N受体，分别产生受体，分别产生M样作用样作用及及N样作用。样作用。n胆碱受体胆碱受体激动剂激动剂应包括应包括M受体激动剂和受体激动剂和N受体受体激动剂，后者只用作实验室工具药，故激动剂，后者只用作实验室工具药，故临床使临床使用的是用的是M受体激动剂受体激动剂。M受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用nM样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张平滑肌松弛，血管舒张n但但大剂量大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。又可使
13、静脉血管收缩；腺体分泌增加。nM受体激动剂属于受体激动剂属于直接作用直接作用于胆碱受体的拟胆碱于胆碱受体的拟胆碱药。药。nM受体激动剂主要用于手术受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗降低眼内压，治疗青光眼青光眼；治疗；治疗阿尔茨海默症阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于可用于止痛止痛。M受体激动剂受体激动剂nM受体激动剂受体激动剂 n按化学结构主要分为按化学结构主要分为n1.1.胆碱酯类胆碱酯类M M受体激动剂受体激动剂n n2.2.生物碱类生物碱类M M受体激动剂受体激动剂n3.3.选择性
14、选择性M M受体亚型激动剂受体亚型激动剂 ONH2ON+.Cl-NNOH3CCH3O氯贝胆碱氯贝胆碱ONH2ON+.Cl-n()-氯化氯化N,N,N-三甲基三甲基-2-氨基甲酰氧基氨基甲酰氧基-1-丙铵丙铵n()-2-(aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride)与与Ach的结构差异的结构差异acetylcholineOON+氯贝胆碱的手性氯贝胆碱的手性S-异构体的活性大大高于异构体的活性大大高于R-异构体异构体 CH3CH2N+(CH3)3OHONH2HCH2N+(CH3)3OH3CONH2S-(+)-Bethanec
15、holR-(-)-Bethanechol发现发现乙酰胆碱无临床应用价值乙酰胆碱无临床应用价值n由乙酰胆碱结构改造而得，乙酰胆碱本身由乙酰胆碱结构改造而得，乙酰胆碱本身n存在以下局限或缺点而不能成为药物：存在以下局限或缺点而不能成为药物：1.ACh对所有胆碱能受体部位对所有胆碱能受体部位无选择性无选择性，导致产，导致产生副作用。生副作用。2.季铵结构季铵结构，不易透过生物膜，生物利用度极低，不易透过生物膜，生物利用度极低3.化学稳定性较差化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性化学结构改造结果化
16、学结构改造结果n增大稳定性增大稳定性n增大选择性增大选择性n得到得到氯贝胆碱氯贝胆碱 等等胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂ONH2ON+.Cl-OOCH3N+(CH3)3结构改造的部位结构改造的部位n乙酰胆碱分子可分解为乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基酰氧基三个部分三个部分 n围绕以上各部分结构分别进行改造围绕以上各部分结构分别进行改造 和活性研和活性研究究OOCH3N+(CH3)3季铵基结构的改造季铵基结构的改造n带有正电荷的带有正电荷的季铵氮原子季铵氮原子是活性必需的。是活性必需的。n季铵氮上取代基以甲基为最好季铵氮上取代基以甲基为最好 n氮原子位于相对刚性的
17、环系中时（如吡咯烷、氮原子位于相对刚性的环系中时（如吡咯烷、吗啉等）活性较高，且叔胺盐类较其相应的季吗啉等）活性较高，且叔胺盐类较其相应的季铵盐活性更强铵盐活性更强n将氮原子整合于杂环内，其活性较乙酰胆碱大将氮原子整合于杂环内，其活性较乙酰胆碱大为降低为降低OOCH3N+(CH3)3中间链的改造中间链的改造n在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（过五个原子的距离（HCCOCCN），），才能获得最大拟胆碱活性才能获得最大拟胆碱活性-“五原子规则五原子规则”n亚乙基桥上的氢原子为一个甲基取代时，由于空亚乙基桥上的氢原子为一个甲基取代时
18、，由于空间位阻，在间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏体内不易被胆碱酯酶所破坏，作用可，作用可延长延长n若甲基取代在若甲基取代在位，则其位，则其N N样作用大于样作用大于M M样作用。样作用。n若甲基取代在若甲基取代在位，则位，则M M样作用与乙酰胆碱相同，样作用与乙酰胆碱相同，但但N N样作用大大减弱，成为样作用大大减弱，成为选择性选择性M M受体激动剂受体激动剂。OOCH3N+(CH3)3乙酰氧基乙酰氧基 部分改造部分改造n丙酰基和丁酰基取代，活性下降丙酰基和丁酰基取代，活性下降 n乙酰胆碱作用短暂和不稳定是由于其分子中酯乙酰胆碱作用短暂和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解基的快速水解 n氨
19、甲酰基氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解促水解OOCH3N+(CH3)3氯贝胆碱氯贝胆碱nbethanechol chloride是三个结构部分是三个结构部分的最佳组合，能选择性作用于的最佳组合，能选择性作用于M受体受体 ONH2ON+.Cl-OOCH3N+(CH3)3该药物的发现途径应属于哪种？该药物的发现途径应属于哪种？氯贝胆碱的临床应用氯贝胆碱的临床应用nM胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂n对胃肠道和膀胱平滑肌的对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性选择性较高，对较高，对心血管系
20、统的作用几无影响心血管系统的作用几无影响n不易被胆碱酯酶水解，不易被胆碱酯酶水解，作用作用较乙酰胆碱较乙酰胆碱长长n临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常胃肠道或膀胱功能异常。胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；
21、尿潴留腹气胀；尿潴留 OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3 Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3 Cl-OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降合成合成ONH2ON+
22、.Cl-ClClOONH3,EtOHOOClNH2N(CH3)3ClOHCOCl2生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂 毛果芸香碱毛果芸香碱 NNOH3CCH3On(3S-cis)-3-乙基乙基-二氢二氢-4-(1-甲基甲基-1H-5-咪唑咪唑基基)甲基甲基-2(3H)-呋喃酮呋喃酮n（(3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-2(3H)-furanone)n别名匹鲁卡品别名匹鲁卡品 结构特点结构特点n芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物碱碱npilocarpine的化
23、学结构与乙酰胆碱明显不同，的化学结构与乙酰胆碱明显不同，属属叔胺类叔胺类化合物化合物n在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式 ONH2ON+.Cl-NNOH3CCH3OPilocarpine的不稳定性的不稳定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱差向异构化差向异构化临床应用临床应用nM胆碱受体激动作用胆碱受体激动作用n对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低眼内压降低n临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用
24、于治临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼疗原发性青光眼 n眼部生物利用度较低限制了应用眼部生物利用度较低限制了应用 前药修饰及电子等排体替换前药修饰及电子等排体替换n内酯环水解开环，生成的羧基和羟基分别酯化，制内酯环水解开环，生成的羧基和羟基分别酯化，制得得脂溶性增强脂溶性增强的前药（的前药（A），在眼组织酯酶的作用），在眼组织酯酶的作用下，可定量转化回原药下，可定量转化回原药pilocarpine。n氨甲酸酯类似物（氨甲酸酯类似物（B）与）与pilocarpine作用强度相当，作用强度相当，但因在体内水解失活较慢，但因在体内水解失活较慢，故作用时间较长故作用时间较长。ABN
25、NOORORNNNOO选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂nM受体亚型多（受体亚型多（M1M5），分布广，功能多），分布广，功能多nM受体激动剂作用选择性不高，副反应多受体激动剂作用选择性不高，副反应多n开发开发选择性的选择性的M受体激动剂受体激动剂NSOCH3NNSNOCH3CH3西维美林西维美林呫呫诺美林诺美林n西维美林西维美林（M1/M3）口腔干燥症）口腔干燥症 n呫诺美林呫诺美林（M1）阿尔茨海默病阿尔茨海默病 拟胆碱药拟胆碱药n拟胆碱药拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制的不同，用的药物。按其作用环节和机制的不同，可分为可分为
26、n胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂n乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa2+神经突触间隙神经突触间隙 突触前神经细胞突触前神经细胞突触后膜突触后膜乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂n抑制抑制AChE将导致乙酰胆碱在将导致乙酰胆碱在神经突触间隙神经突触间隙积积聚，从而延长并增强乙酰胆
27、碱的作用。聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。n乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药n不与胆碱能受体直接相互作用，属于不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆间接拟胆碱药碱药n可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于治疗治疗重症肌无力和青光眼重症肌无力和青光眼。新近开发上市的药。新近开发上市的药物主要用于物主要用于抗老年性痴呆。抗老年性痴呆。乙酰胆碱的生物合成及降解乙酰胆碱的生物合成及降解 CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerineSer
28、inedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2 HOCOOHNH2AcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3Acetic acidCholine乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶的结构的结构 n蛇毒素蛇毒素Fasciculin与与鼠乙酰胆碱酯鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚酶复合物二聚体的条带结构体的条带结构 乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHN+O
29、HNHNHis-OCGluOSerOCCH3ONHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 酶的复活酶的复活酰化胆碱酯酶的复活酰化胆碱酯酶的复活 B(CH3)3N+OHA(CH3)3N+OCH3HO O SerAChE(CH3)3N+OCH3OAChE SerOH O SerAChEOH3C+AChE SerOH +OOHH3C对酶进行酰化的酰基部分对酶的复活的快慢有决定作用对酶进行酰化的酰基部分对酶的复活的快慢有决定作用氨基甲酸酯或磷
30、酸酯氨基甲酸酯或磷酸酯比羧酸酯更稳定，则比羧酸酯更稳定，则AChE将较长时将较长时间地处于非活化的酰化状态间地处于非活化的酰化状态 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n酰化酶太稳定，酰化酶太稳定，AChE长时间被全部抑长时间被全部抑制，如制，如有机磷毒剂有机磷毒剂，n使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩、惊厥甚至导致死亡等引起支气管收缩、惊厥甚至导致死亡等不良后果。不良后果。可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n临床多用临床多用可逆性可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂，分为：分为：n 生物碱类：毒扁豆碱生物碱
31、类：毒扁豆碱 n 季铵类：季铵类：溴新斯的明溴新斯的明n 叔胺类：叔胺类：盐酸多奈哌齐盐酸多奈哌齐 n 其他类其他类溴新斯的明溴新斯的明n溴化溴化N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵n(3-(dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromideONN+OBr-Neostigmine Bromide的结构特点的结构特点ONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分.X-X=-Br,-CH3SO4Neostigmine Bromide的发现的发现NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physo
32、stigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构引引入入季季铵铵离离子子，增增强强与与酶酶的的结结合合，降降低低中中枢枢作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更稳稳定定毒扁豆碱毒扁豆碱是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科使用多年，治疗青光眼。使用多年，治疗青光眼。作用选择性低，毒性较大，现已少用作用选择性低，毒性较大，现已少用 ONN+OBr-Neostigmine Bromide的代谢的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基羟基苯基三甲铵三甲铵具有与具有与Neostigmine相似但较弱的活性相似但较弱的活性 N+(
33、CH3)3 Br-HOONN+OBr-合成合成.Br-NaONHONH2HONONONONON+(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 OH (CH3)2NOCN+(CH3)3 Br-HOSerO (CH3)2NOAChEN+(CH3)3 Br-O (CH3)2NOAChE-Ser-OH +H2OAChE-Ser-OH+neostigmine bromide在体内与在体内与AChE结合后，形结合后，形成成二甲氨基甲酰化酶二甲氨基甲酰化酶C。由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶的速度由于氮上孤电子
34、对的参与，其水解释出原酶的速度很慢，需要很慢，需要几分钟几分钟，而乙酰化酶的水解只需要，而乙酰化酶的水解只需要几十几十毫秒毫秒因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于的作用，属于AChE可逆抑制剂。可逆抑制剂。同类药物同类药物N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3 Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br-+ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明溴新斯的明溴吡斯的明溴吡斯的明苄吡溴铵苄吡溴铵地美溴铵地美溴铵化学结构上的联系？化学结构上的联系？非经典的抗胆碱酯酶药
35、非经典的抗胆碱酯酶药n溴新斯的明等药物本身也是溴新斯的明等药物本身也是AChE催化反应的底物催化反应的底物经典的抗胆碱酯酶药经典的抗胆碱酯酶药n非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药n比乙酰胆碱对比乙酰胆碱对AChE具有更具有更高的亲和力高的亲和力n药物分子本身不是药物分子本身不是AChE催化反应的底物，只是在催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活性部位一段时间内占据了酶的活性部位n仍属于可逆性仍属于可逆性AChE抑制剂。抑制剂。非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药NNH2N(CH3)2 CH3ONO H3CCH3OCH3OCH3ON他克林他克林多奈哌齐多奈哌齐卡巴拉
36、汀卡巴拉汀 肝毒性较大肝毒性较大阿尔茨海默病阿尔茨海默病n阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD),亦即老年性痴呆亦即老年性痴呆n是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。n淀粉样蛋白淀粉样蛋白(A)肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节发病机制的中心环节 盐酸多奈哌齐盐酸多奈哌齐 n2,3-二氢二氢-5,6-二甲氧基二甲氧基-2-1-(苯甲基苯甲基)
37、-4-哌啶哌啶基基甲基甲基-1H-茚茚-1-酮盐酸盐酮盐酸盐n(2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-1-(phenylmethyl)-4-piperidinylmethyl-1H-inden-1-one hydrochloride)n商品名安理申商品名安理申 HClOOON代谢代谢NOCH3OCH3ONOHOCH3ONOCH3OHONOCH3OCH3OO5-O-去甲基6-O-去甲基有活性葡萄糖醛酸结合物N-脱烃基N-氧化HNOCH3OCH3O临床应用及特点临床应用及特点n1997年上市，继他克林之后第二个上市的用于年上市，继他克林之后第二个上市的用于治疗治疗AD症的症的AC
38、hE抑制剂。抑制剂。n强效可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂强效可逆性非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，对，对轻中度阿尔茨海默病患者的临床症状有较好的轻中度阿尔茨海默病患者的临床症状有较好的改善作用，对血管性痴呆患者也有显著疗效。改善作用，对血管性痴呆患者也有显著疗效。n有改善病人的精神状态和保持脑功能活性的作有改善病人的精神状态和保持脑功能活性的作用。用。n因对中枢因对中枢AChE具有具有高度专一性高度专一性，对外周神经，对外周神经系统产生的副作用较轻，可有恶心、腹泻、呕系统产生的副作用较轻，可有恶心、腹泻、呕吐等。吐等。合成合成NOOO.HClOOCHOCOOHCOOHpy.OOCOOHRaney
39、 NiOOCOOHPPAOOONO(CH3)3S+I-ONOMgBr2NCHO+NaOH1)5%Pd-C2)HClNOOOKnoevenagel反应反应非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药NOH CH3OOCH3H3CCH3HNONH2加兰他敏加兰他敏石杉碱甲石杉碱甲美曲膦酯（敌百虫）美曲膦酯（敌百虫）pOHOOCH3OCH3ClClClOClClpOOCH3OCH3敌敌畏敌敌畏第三章外周神经系统药物第三章外周神经系统药物 peripheral nervous system drugs n第一节拟第一节拟胆碱胆碱药药n第二节抗第二节抗胆碱胆碱药药n第三节第三节肾上腺素肾上腺素
40、受体激动剂受体激动剂n n第四节第四节组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂 n第五节局部麻醉药第五节局部麻醉药 第 二 节抗胆碱药 anticholinergic drugs 抗胆碱药抗胆碱药n阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱胆碱受体拮抗剂受体拮抗剂n通常分为三类通常分为三类n1.M受体受体拮抗剂，临床用于治疗消化性溃疡、散拮抗剂，临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等n2.神经节神经节N1受体受体阻断剂，用作阻断剂，用作降压药降压药n3.神经肌肉接头处神经肌肉接头处N2受体受体阻断剂，阻断剂，肌松药肌松药
41、，用，用于辅助麻醉。于辅助麻醉。M受体拮抗剂受体拮抗剂n可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。管和胃肠道平滑肌等作用。n包括包括n1.天然茄科生物碱类及其半合成类似物，如天然茄科生物碱类及其半合成类似物，如硫酸阿托品硫酸阿托品n2.合成合成M受体拮抗剂，如受体拮抗剂，如溴丙胺太林溴丙胺太林 茄科生物碱类茄科生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3O
42、OHOHO阿托阿托品品东莨菪碱东莨菪碱 山莨菪碱山莨菪碱樟柳碱樟柳碱NOOCH3OHOOH硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulphate.H2SO4 .H2ONOOHOCH32na a-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮杂二环氮杂二环3.2.1-3-辛辛酯硫酸盐酯硫酸盐一水合物一水合物n(a-(hydroxymethyl)benzeneacetic(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo3.2.1oct-3-yl ester sulphate monohydrate)结构特点结构特点n莨菪醇与莨菪酸形成的酯莨菪醇与莨菪酸形成的酯 托品（莨菪醇）托品（
43、莨菪醇）托品酸（莨菪酸）托品酸（莨菪酸）酯酯NOOCH3OHH*托品酸的立体化学托品酸的立体化学NOOCH3OHH*天然：天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生在分离提取过程中极易发生消消旋化旋化，故故Atropine为外消旋体。为外消旋体。左旋体抗左旋体抗M M胆碱作用比消旋体胆碱作用比消旋体强强2 2倍倍 左旋体的中枢兴奋作用比右左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强旋体强8 8-5050倍，毒性更大倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易所以临床用更安全、也更易制备的制备的外消旋体外消旋体。稳定性稳定性NOOCH3OHH*n酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定酯键在弱酸性、近中性条件下
44、较稳定npH3.54.0最稳定最稳定n碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。鉴定鉴定Vitali反应反应HOOHOHOOHONO2O2NNO2HOOHONO2O2NNHOOHOOKONO2O2NNKOOHNO3KOHC2H5OHKOH鉴定鉴定HOOHOOHOO+2CO2 +H2O-H2O2 O2制备制备n提取法提取法或或全合成法全合成法制备制备n我国主要从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨我国主要从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制备冷稀碱处理使之消旋后制备atropine 作用及临床作
45、用及临床n外周及中枢外周及中枢M受体拮抗作用，对受体拮抗作用，对M1和和M2受体受体缺乏选择性。缺乏选择性。n能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心率失能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心率失常，抗休克常，抗休克n临床临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染中毒性休克。汗，心动过缓及多种感染中毒性休克。n眼科眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳用于治疗睫状肌炎症及散瞳n还用于有机磷酸酯类还用于有机磷酸酯类中毒中毒的解救的解救 n做成季铵盐，难以通过血脑屏障，不能进入中做成季铵盐，难以通过血脑屏障，不能进入中枢神经系统，主要用于枢神经系统，主要用于
46、消化道消化道和和呼吸道呼吸道解痉解痉 茄科生物碱类中枢作用：氧桥茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基，羟基 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品东莨菪碱东莨菪碱 山莨菪碱山莨菪碱樟柳碱樟柳碱NOOCH3OHOOH 以上天然药物普遍存在选择性差、毒性大等缺点以上天然药物普遍存在选择性差、毒性大等缺点以天然药物为先导化合物的新药以天然药物为先导化合物的新药开发过程开发过程OOHNCH3O可待因可待因NOOOHNHOAD吗啡吗啡美沙酮美沙酮Atropine的半合成类似物的半合成类似物R=-CH3 溴甲阿托品 Atropine Methobromide，胃胃肠肠道道R=-CH
47、(CH3)2 异丙托溴铵 Ipratropium Bromide，支气管后马托品Homatropine 眼科.Br-N+OOHOH3CRNCH3OOHO核心：增大药物分子的极性，使难以通过血脑屏障。核心：增大药物分子的极性，使难以通过血脑屏障。Scopolamine的半合成类似物的半合成类似物R=-CH3 甲溴东莨菪碱 Scopolamine MethobromideR=-C2H5 氧托溴铵 Oxitropium BromideR=-C4H9 丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide.Br-N+OOHOOH3CRN+OOOCH3H3CSSOH.Br-噻托溴铵Tiotrop
48、ium Bromide支气管支气管胃肠道胃肠道合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂 由阿托品结构改造而来由阿托品结构改造而来NCH3O COCHCH2OHAtropineCR1R3R2X(C)nN+R4R5药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能 合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式acetylcholineOON+合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1、R1和和R2部分部分为较大基团，通过疏水性力或范为较大基团，通过疏水性力或范德华力与德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的结合受体结合，阻碍乙酰胆碱与
49、受体的结合当当R1R1和和R2R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。尤其两个环不一样时活性更好。R1R1和和R2R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如过大，如R1R1和和R2R2为萘基时则无活性。为萘基时则无活性。CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系2、R3可以是可以是H，OH，CH2OH或或CONH2由于由于R3R3为为OHOH或或CHCH2 2OHOH时，可通过形成氢键使与受体时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比结合增强，比
50、R3R3为为H H时抗胆碱活性强，所以大多时抗胆碱活性强，所以大多数数M M受体强效拮抗剂的受体强效拮抗剂的R3R3为为OHOH。CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系3、X是是酯键酯键-COO-，氨基氨基醇酯醇酯类类 X是是-O-，氨基氨基醚醚类类 将将X去掉且去掉且R3为为OH，氨基氨基醇醇类类 将将X去掉且去掉且R3为为H，R1为酚苯基为酚苯基 氨基氨基酚酚类类 X是酰胺或将是酰胺或将X去掉且去掉且R3为甲酰胺为甲酰胺 氨基氨基酰胺酰胺类类 CR1R3R2X(C)nN+R4R5OON+CH3CH3OHBr-ONCH3CH3CH3NOHOHH
